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1 664 中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志 04 年 8 月 第 4 卷 第 8 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, August 04, Vol. 4, No. 8 专 题 讲 座 结 核 性 脑 膜 炎 临 床 研 究 进 展 马 占 云 陈 鹏 范 学 文 摘 要 结 核 性 脑 膜 炎 是 由 结 核 分 枝 杆 菌 ( 结 核 杆 菌 ) 引 起 的 中 枢 神 经 系 统 感 染 性 疾 病, 以 脑 膜 脑 实 质 受 累 为 主, 同 时 可 累 及 脊 髓 脊 膜 ; 病 残 率 和 病 死 率 极 高 近 年 来, 由 于 耐 药 结 核 病 患 者 增 多 人 口 流 动 和 获 得 性 免 疫 缺 陷 综 合 征 流 行 等 因 素 使 结 核 病 发 病 率 明 显 升 高, 结 核 性 脑 膜 炎 亦 随 之 增 加 目 前, 结 核 病 仍 是 世 界 性 严 重 威 胁 人 类 健 康 的 感 染 性 疾 病, 尤 其 在 不 发 达 国 家 和 发 展 中 国 家 尤 为 突 出 我 国 是 世 界 上 最 大 的 发 展 中 国 家, 人 口 众 多, 结 核 病 预 防 和 治 疗 形 势 严 峻, 本 文 拟 就 结 核 性 脑 膜 炎 的 临 床 表 现 诊 断 与 鉴 别 诊 断 和 治 疗 原 则 方 面 的 研 究 进 展 进 行 系 统 回 顾 关 键 词 结 核, 脑 膜 ; 抗 结 核 药 ; 综 述 Clinical research progress of tuberculous meningitis MA Zhan yun, CHEN Peng, FAN Xue wen 3 Department of Neurology, Wuzhong People's Hospital, Wuzhong 7500, Ningxia, China Department of Neurology, Qingdao Central Hospital, Qingdao 6604, Shandong, China 3 Department of Neurology, Cardio cerebral Vascular Disease Hospital, General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan 75000, Ningxia, China Corresponding author: FAN Xue wen ( nxfxw@63.com) Abstract Tuberculous meningitis is an infectious disease of central nervous system caused by Mycobacterium tuberculosis. It mainly invades into brain meninges and parenchyma, and may spread to the spinal cord and spinal meninges. The disability rate and mortality rate of this disease are very high. In recent years, incidence of tuberculosis increased significantly due to the increase of drug resistant tuberculosis cases, population mobility, acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) epidemic and other factors. Tuberculosis is still a worldwide serious threat to human life and health, especially in the underdeveloped and developing countries. China is the world's largest developing country with large population, so tuberculosis prevention and control is still a quite severe problem. In this paper, the clinical manifestations, diagnosis and differential diagnosis, treatment progress of tuberculous meningitis were reviewed systematically. Key words Tuberculosis, meningeal; Antitubercular agents; Review 结 核 分 枝 杆 菌 ( 结 核 杆 菌 ) 自 88 年 被 德 国 细 菌 学 家 Robert Koch( 罗 伯 特 科 赫, 年 ) 证 明 是 结 核 病 的 病 原 菌 以 来, 随 着 卡 介 苗 和 抗 结 核 药 物 的 出 现, 使 曾 经 肆 虐 的 结 核 病 在 0 世 纪 取 得 了 巨 大 的 预 防 与 治 疗 成 就 然 而, 近 年 来 由 于 结 核 杆 菌 耐 药 菌 株 的 出 现 流 动 人 口 的 增 加 免 疫 抑 制 剂 的 广 泛 应 用 和 获 得 性 免 疫 缺 陷 综 合 征 (AIDS, 亦 称 艾 doi:0.3969/j.issn 作 者 单 位 :7500 宁 夏 回 族 自 治 区 吴 忠 市 人 民 医 院 神 经 内 科 ( 马 占 云 );6604 山 东 省 青 岛 市 中 心 医 院 神 经 内 科 ( 陈 鹏 ); 银 川, 宁 夏 医 科 大 学 总 医 院 心 脑 血 管 病 医 院 神 经 内 科 ( 范 学 文 ) 通 讯 作 者 : 范 学 文 ( nxfxw@63.com) 滋 病 ) 的 传 播 流 行, 结 核 病 之 发 病 率 有 所 回 升, 中 枢 神 经 系 统 结 核 杆 菌 感 染 发 病 率 亦 随 之 上 升, 在 儿 童 和 免 疫 功 能 低 下, 尤 其 是 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 (HIV) [] 感 染 患 者 中 的 发 病 率 呈 逐 年 升 高 之 趋 势 目 前, 我 国 结 核 病 发 病 率 仅 低 于 印 度, 位 居 世 界 第 二, 年 发 病 人 数 约 30 万 例, 每 年 因 结 核 病 死 亡 的 人 数 达 3 万 例, 超 过 其 他 传 染 性 疾 病 死 亡 人 数 的 总 和, 是 世 界 个 结 核 病 高 负 担 国 家 之 一 其 中,5% ~ 5% [] 的 肺 结 核 患 者 继 发 结 核 性 脑 膜 炎, 使 结 核 性 脑 膜 炎 在 世 界 范 围 内 重 新 呈 上 升 趋 势 一 临 床 表 现 结 核 性 脑 膜 炎 发 病 隐 匿, 多 为 慢 性 病 程, 亦 可 以 急 性 或 亚 急 性 发 病, 部 分 患 者 无 明 确 的 结 核 病 接

2 中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志 04 年 8 月 第 4 卷 第 8 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, August 04, Vol. 4, No 触 史, 临 床 症 状 轻 重 不 一, 可 分 为 结 核 病 中 毒 症 状 和 神 经 系 统 症 状. 中 毒 症 状 表 现 为 不 规 则 低 热 盗 汗, 伴 纳 差 全 身 乏 力 精 神 萎 靡 合 并 其 他 部 位 结 核 病 时 可 出 现 相 应 症 状, 如 肺 结 核 表 现 为 咳 嗽 咳 痰, 亦 可 伴 电 解 质 紊 乱, 尤 以 低 钠 血 症 多 见. 神 经 系 统 症 状 () 脑 膜 刺 激 征 : 多 以 头 痛 为 首 发 症 状, 这 是 由 于 持 续 剧 烈 的 脑 膜 炎 症 或 颅 内 高 压 刺 激 软 脑 膜 神 经 末 梢 和 三 叉 神 经 终 末 感 受 器 ; 同 时 可 伴 恶 心 呕 吐 大 多 数 患 者 脑 膜 刺 激 征 阳 性, 表 现 为 颈 项 强 直 Kernig 征 和 Brudzinski 征 阳 性, 系 颈 腰 骶 部 脊 神 经 根 受 累 致 颈 肌 伸 肌 收 缩 诱 发 () 颅 内 高 压 症 状 与 体 征 : 对 于 就 诊 时 呈 剧 烈 头 痛 和 喷 射 状 呕 吐 视 乳 头 水 肿 外 展 神 经 麻 痹 意 识 障 碍 的 患 者, 应 考 虑 颅 内 高 压 严 重 者 可 形 成 脑 疝, 表 现 为 双 侧 瞳 孔 大 小 不 等 呼 吸 节 律 变 化 血 压 升 高 或 意 识 障 碍 等 (3) 脑 实 质 损 害 症 状 : 脑 实 质 内 结 核 灶 形 成 或 继 发 于 脑 血 管 病 时, 可 引 起 脑 组 织 缺 血 水 肿 软 化, 甚 至 脑 出 血, 从 而 出 现 单 瘫 偏 瘫 交 叉 瘫 或 类 似 肿 瘤 的 慢 性 瘫 痪 等 症 状, 亦 可 出 现 部 分 性 和 全 面 性 发 作 手 足 徐 动 震 颤 舞 蹈 样 动 作 等 老 年 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 也 可 以 偏 瘫 或 单 瘫 就 诊, 易 误 诊 为 脑 出 血 (4) 脑 神 经 损 害 症 状 : 颅 底 炎 性 渗 出 物 刺 激 粘 连 压 迫 或 颅 内 压 升 高, 可 损 害 脑 神 经, 动 眼 神 经 外 展 神 经 面 神 经 和 视 神 经 易 受 累, 以 复 视 面 神 经 麻 痹 视 力 下 降 为 主 要 表 现 眼 底 检 查 可 见 视 乳 头 水 肿 脉 络 膜 结 节 ; 结 核 性 脑 膜 炎 伴 血 行 播 散 型 肺 结 核 患 者 脉 络 膜 结 节 常 见, 此 为 其 特 征 性 表 现 (5) 脊 髓 损 害 症 状 : 累 及 脊 膜 脊 神 经 根 和 脊 髓 时, 可 出 现 神 经 根 性 疼 痛, 受 损 平 面 以 下 感 觉 和 运 动 障 碍, 马 尾 神 经 损 害 患 者 可 出 现 尿 潴 留 尿 失 禁 和 大 便 秘 结 失 禁 等 英 国 医 学 研 究 学 会 (MRC) 以 Glasgow 昏 迷 量 表 (GCS) 和 是 否 存 在 局 灶 性 神 经 系 统 体 征 为 标 准, 将 [3] 结 核 性 脑 膜 炎 分 为 3 期 :Ⅰ 期, 意 识 清 晰, 无 神 经 系 统 定 位 体 征 ;Ⅱ 期,GCS 评 分 0 ~ 4 分 伴 或 不 伴 神 经 系 统 定 位 体 征, 或 GCS 评 分 为 5 分 伴 神 经 系 统 定 位 体 征 ;Ⅲ 期,GCS 评 分 < 0 分, 伴 或 不 伴 神 经 系 统 定 位 体 征 该 项 标 准 经 多 项 临 床 试 验 证 实 具 有 良 好 的 诊 断 信 度 和 预 后 判 断 价 值 二 辅 助 检 查. 影 像 学 检 查 () 胸 部 X 线 或 CT 检 查 : 约 50% 以 上 的 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 显 示 有 活 动 性 或 陈 旧 性 肺 结 核 征 象, 以 肺 门 淋 巴 结 肿 大 粟 粒 样 变 胸 腔 积 液 和 空 洞 为 典 型 征 象 其 中 粟 粒 样 变 有 助 于 诊 断, 但 阴 性 结 果 不 能 排 除 诊 断 () 头 部 CT 检 查 : 平 扫 可 见 基 底 池 侧 裂 池 脑 沟 结 构 不 清, 密 度 增 高, 脑 膜 可 增 厚 ; 增 强 扫 描 基 底 池 呈 不 规 则 强 化, 呈 现 均 匀 铸 型 强 化 具 有 特 异 性 增 厚 的 脑 膜 呈 明 显 线 样 强 化 ; 脑 室 系 统 扩 大 脑 室 壁 局 限 性 增 厚 且 明 显 强 化 ; 基 底 池 脑 膜 脑 实 质 可 见 结 核 瘤, 平 扫 呈 等 或 低 密 度, 增 强 扫 描 呈 典 型 厚 壁 环 状 或 结 节 状 强 化, 中 心 不 强 化, 有 时 可 见 中 心 结 节 样 钙 化 基 底 池 结 核 瘤 常 与 脑 膜 增 厚 并 存, 可 与 缺 血 性 卒 中 低 密 度 影 增 强 后 不 强 化 的 征 象 相 鉴 别, 对 结 核 性 脑 膜 炎 具 有 较 高 的 诊 断 价 值 (3) 头 部 MRI 检 查 : 较 CT 更 为 敏 感, 可 清 晰 显 示 各 种 解 剖 结 构, 尤 其 是 视 交 叉 脑 干 小 脑 TWI 显 示 基 底 池 侧 裂 池 脑 沟 信 号 升 高,TWI 呈 更 高 信 号 ; 增 强 扫 描 基 底 池 强 化, 脑 膜 线 形 增 厚, 有 些 病 灶 呈 结 节 样 或 串 珠 样, 大 脑 中 动 脉 皮 质 供 血 区 和 基 底 节 区 可 见 梗 死 灶. 实 验 室 检 查 () 脑 脊 液 检 查 : 脑 脊 液 常 规 生 化 和 细 胞 学 检 查 是 结 核 性 脑 膜 炎 的 常 规 实 验 室 检 查 方 法 之 一 典 型 者 表 现 为 无 色 或 微 黄 色, 呈 毛 玻 璃 样, 静 置 4 小 时 可 见 薄 膜 形 成, 呈 三 高 二 低, 即 压 力 (80 ~ 00 mm HO, mm HO = kpa) 白 细 胞 计 数 [(0 ~ 000) 0 6 /L] 尤 以 淋 巴 细 胞 比 例 蛋 白 定 量 ( ~ g/l) 升 高 ( 发 生 椎 管 堵 塞 患 者 蛋 白 定 量 更 高 且 呈 现 黄 色 变 ), 而 葡 萄 糖 (<.50 mmol/l) 和 氯 化 物 (< 0 mmol/l) 降 低 [4] 因 此, 脑 脊 液 葡 萄 糖 / 血 糖 比 值 < 0.50 具 有 重 要 诊 断 意 义 [3] () 病 原 学 检 查 : 细 胞 涂 片 和 细 菌 培 养 脑 脊 液 细 胞 涂 片 和 细 菌 培 养 发 现 结 核 杆 菌 生 长 是 诊 断 金 标 准 [5], 但 阳 性 检 出 率 极 低,Ziehl Neelsen 抗 酸 染 色 阳 性 检 出 率 仅 3.50% 结 核 杆 菌 培 养 阳 性 率 约 3% [6], 脑 脊 液 高 速 离 心 后 沉 渣 涂 片 或 静 置 4 小 时 后 采 集 纤 维 蛋 白 膜 涂 片 可 提 高 阳 性 检 出 率 传 统 的 结 核 杆 菌 培 养 对 培 养 基 要 求 极 高, 培 养 周 期 为 4 ~ 6 周, 早 期 明 确 诊 断 十 分 困 难, 不 能 及 时 指 导 临 [7] 床 制 定 治 疗 方 案 Chen 等 对 传 统 抗 酸 染 色 进 行 改 进, 极 大 地 提 高 了 脑 脊 液 结 核 杆 菌 阳 性 检 出 率, 他 们 对 经 脑 脊 液 细 胞 涂 片 或 结 核 杆 菌 培 养 明 确 诊 断 为 结 核 性 脑 膜 炎 的 9 例 (48 例 次 ) 脑 脊 液 标 本 进 行 复 核, 传 统 抗 酸 染 色 阳 性 8 例 次 (6.67%) 改 良 抗 酸 染 色 均 呈 阳 性, 结 核 杆 菌 培 养 阳 性 35 例 次 占 7.9%; 并 首 次 在 脑 脊 液 单 核 细 胞 中 性 粒 细 胞 和

3 666 中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志 04 年 8 月 第 4 卷 第 8 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, August 04, Vol. 4, No. 8 淋 巴 细 胞 内 检 出 结 核 杆 菌 聚 合 酶 链 反 应 (PCR) 近 年 来, 采 用 PCR 技 术 即 体 外 基 因 扩 增 法 检 测 脑 脊 液 结 核 杆 菌 标 志 性 基 因 成 为 一 种 快 速 简 [8] 单 敏 感 特 异 的 方 法, 在 临 床 广 泛 应 用 Rafi 等 报 告, 采 用 PCR 技 术 扩 增 脑 脊 液 结 核 杆 菌 IS60 基 因, 灵 敏 度 达 98% 特 异 度 高 达 00%, 扩 增 MBP64 基 因 之 灵 敏 度 和 特 异 度 均 为 9% 此 外, 巢 式 PCR (nest PCR) 荧 光 定 量 PCR(FQ PCR) 也 相 继 应 用 于 临 床 然 而 目 前 该 项 技 术 尚 不 十 分 完 善, 检 测 方 法 也 未 完 全 规 范, 不 同 实 验 室 的 结 果 差 异 较 大, 且 对 实 验 条 件 要 求 极 高, 假 阳 性 率 和 假 阴 性 率 较 高 因 此,PCR 技 术 对 结 核 性 脑 膜 炎 的 诊 断 价 值 需 慎 重 对 待 3Xpert MTB/RIF 系 统 该 系 统 为 全 自 动 核 酸 扩 增 技 术, 以 半 巢 式 荧 光 定 量 PCR 为 基 础, 以 结 核 杆 菌 对 利 福 平 耐 药 相 关 基 因 ropb 为 靶 基 因, 根 据 其 片 段 长 度 为 8 bp 的 核 心 区 域 设 计 5 条 相 互 重 叠 的 分 子 探 针, 以 及 条 内 参 照 探 针, 采 用 六 重 定 量 PCR 技 术 对 结 核 杆 菌 进 行 检 测 该 方 法 操 作 简 便, 小 时 内 即 可 读 取 结 果, 且 可 检 测 痰 液 尿 液 粪 便 等 标 本 中 的 结 核 杆 菌 DNA 和 利 福 平 耐 药 相 关 基 因 位 点, 阳 性 结 果 不 仅 可 以 显 示 结 核 杆 菌 生 长, 而 且 能 够 提 示 对 利 福 平 耐 药, 对 肺 结 核 和 肺 外 结 核 的 诊 断 与 治 疗 具 有 重 要 价 值 [9], 目 前 已 获 得 世 界 卫 生 组 织 的 推 广 (3) 细 胞 因 子 测 定 : 腺 苷 脱 氨 酶 (ADA) ADA 活 性 测 定 具 有 较 高 的 临 床 应 用 价 值 Meta 分 析 显 示,ADA 活 性 测 定 诊 断 结 核 性 脑 膜 炎 的 敏 感 性 和 特 异 性 均 较 高, 有 助 于 结 核 性 脑 膜 炎 的 诊 断, 但 与 化 脓 性 脑 膜 炎 相 鉴 别 时, 其 诊 断 效 力 下 降, 需 参 考 其 他 指 标 [0] 肿 瘤 坏 死 因 子 α(tnf α) 系 由 单 核 巨 噬 细 胞 分 泌 的 细 胞 因 子, 在 介 导 中 枢 神 经 系 统 感 染 的 炎 症 反 应 过 程 中 起 重 要 作 用 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 脑 脊 液 TNF α 水 平 升 高, 可 以 作 为 辅 助 诊 断 依 据 之 一 3 干 扰 素 γ(ifn γ) 是 T 细 胞 和 大 颗 粒 淋 巴 细 胞 在 一 定 刺 激 原 作 用 下 产 生 的 细 胞 因 子 [] Juan 等 采 用 放 射 免 疫 法 (RIA) 检 测 脑 脊 液 IFN γ 水 平, 结 果 显 示,IFN γ > 6.40 U/ml 诊 断 结 核 性 脑 膜 [] 炎 的 灵 敏 度 为 70% 特 异 度 达 94% 而 朱 敏 等 的 研 究 认 为, 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 脑 脊 液 IFN γ 水 平 与 非 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 无 显 著 差 异 因 此,IFN γ 对 结 核 性 脑 膜 炎 的 诊 断 价 值 尚 待 进 一 步 探 讨 此 外, 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 脑 脊 液 白 细 胞 介 素 (IL) β 和 乳 酸 脱 氢 酶 (LDH) 水 平 亦 可 升 高, 对 临 床 诊 断 有 一 定 帮 助 (4) 特 异 性 T 细 胞 测 定 : 结 核 病 之 免 疫 应 答 反 应 是 由 T 细 胞 介 导 的 细 胞 免 疫, 因 此 特 异 性 T 细 胞 测 定 对 结 核 性 脑 膜 炎 的 诊 断 具 有 重 大 意 义 结 核 杆 菌 感 染 患 者 外 周 血 或 体 液 特 异 性 CD4 + CD8 + γδt 细 胞 均 明 显 增 殖 [3] 近 年 来, 干 扰 素 γ 释 放 试 验 (IGRA) 在 临 床 推 广, 并 作 为 一 种 新 型 结 核 杆 菌 免 疫 学 检 测 方 法 广 泛 应 用 于 临 床 该 试 验 方 法 包 括 酶 联 免 疫 斑 点 试 验 (ELISPOT) 和 全 血 干 扰 素 γ [4] 试 剂 试 验 (QFT) Thomas 等 采 用 ELISPOT 法 检 测 例 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 的 灵 敏 度 为 90% 特 异 度 [5] 达 00% 国 内 学 者 张 秀 英 等 采 用 ELISPOT 法 检 测 30 例 结 核 性 脑 膜 炎 的 灵 敏 度 和 特 异 度 均 > [6] 90% Luca 等 对 50 例 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 进 行 血 清 和 脑 脊 液 QFT 检 测, 结 果 显 示, 血 清 学 灵 敏 度 为 78.57%, 脑 脊 液 特 异 度 较 血 清 学 高 (96.0% 对 88.40%), 阳 性 预 测 值 > 90% 由 于 缺 乏 大 样 本 临 床 研 究,ELISPOT 法 和 QFT 法 诊 断 结 核 性 脑 膜 炎 的 价 值 尚 待 进 一 步 证 实 (5) 结 核 杆 菌 抗 原 / 抗 体 检 测 : 该 项 检 测 方 法 具 有 简 便 快 速 廉 价, 且 无 需 特 殊 仪 器 之 优 点, 特 别 是 随 着 基 因 重 组 和 蛋 白 纯 化 技 术 的 不 断 进 步, 业 已 获 得 多 种 结 核 杆 菌 分 泌 蛋 白 抗 原 和 菌 体 抗 原, 其 中 多 种 结 核 杆 菌 特 异 性 抗 原 已 制 成 试 剂 盒 应 用 于 实 验 室 和 临 床, 其 诊 断 敏 感 性 和 特 异 性 不 断 提 高 其 中, 以 早 期 分 泌 抗 原 靶 6(ESAT 6) 培 养 分 泌 蛋 白 0(CFP 0) Ag85 复 合 物 蛋 白 蛋 白 脂 阿 拉 伯 甘 露 聚 糖 (LAM) 应 用 较 [7 9] [0] 广 泛 王 仲 元 等 通 过 重 组 结 核 杆 菌 蛋 白 建 立 斑 点 酶 免 疫 渗 滤 法 快 速 检 测 脑 脊 液 蛋 白 抗 体, 阳 性 检 出 率 为 6.0%, 具 有 较 高 的 敏 [] 感 性 丁 晓 旭 和 薛 承 岩 采 用 斑 点 金 免 疫 渗 滤 试 验 (DIFA) 检 测 脑 脊 液 脂 阿 拉 伯 甘 露 聚 糖 IgG, 灵 敏 度 为 50.90% 特 异 度 达 00%, 并 推 荐 其 作 为 诊 断 结 核 性 脑 膜 炎 的 一 项 病 因 学 实 验 室 指 标 由 于 结 核 杆 菌 为 细 胞 内 寄 生 菌, 进 入 人 体 即 被 单 核 巨 噬 细 胞 吞 噬, 因 此 近 年 来 脑 脊 液 单 核 巨 噬 细 胞 内 结 核 杆 菌 [] 抗 原 检 测 颇 受 关 注 何 俊 瑛 等 以 免 疫 荧 光 染 色 (IFA) 检 测 30 例 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 脑 脊 液 单 核 巨 噬 细 胞 内 结 核 杆 菌 抗 原, 灵 敏 度 为 83.30% 特 异 度 达 00%; 动 态 监 测 显 示, 发 病 第 7 天 即 可 检 出 细 胞 内 抗 原, 且 多 次 检 测 持 续 阳 性, 但 随 着 病 程 的 延 长, 其 敏 感 性 逐 渐 下 降 此 外, 免 疫 细 胞 化 学 染 色 检 测 脑 脊 液 单 核 细 胞 内 Ag85 复 合 物 对 诊 断 结 核 性 脑 膜 炎 简 便 易 行, 且 敏 感 性 和 特 异 性 均 较 高 [3] 因 此, 脑 脊 液 结 核 杆 菌 抗 原 / 抗 体 检 测 对 诊 断 结 核 性 脑 膜 炎

4 中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志 04 年 8 月 第 4 卷 第 8 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, August 04, Vol. 4, No 具 有 实 用 价 值 三 诊 断 与 鉴 别 诊 断. 诊 断 标 准 结 核 性 脑 膜 炎 早 期 诊 断 是 获 得 良 好 预 后 之 关 键, 需 结 合 病 史 临 床 症 状 与 体 征 影 像 学 表 现 和 脑 脊 液 结 果 然 而, 由 于 结 核 性 脑 膜 炎 临 床 症 状 和 脑 脊 液 改 变 不 典 型, 给 诊 断 带 来 极 大 困 难, 且 病 情 进 展 迅 速, 病 残 率 和 病 死 率 极 高, 需 多 次 多 方 式 进 行 相 关 检 查 以 免 误 诊 或 漏 诊 Marais [4] 等 对 近 年 报 道 的 临 床 诊 断 意 见 进 行 分 类, 总 结 出 结 核 性 脑 膜 炎 量 化 诊 断 标 准 ( 表 ), 可 作 为 临 床 诊 断 的 重 要 参 考 依 据 () 确 诊 的 结 核 性 脑 膜 炎 : 符 合 临 床 标 准, 同 时 具 备 以 下 一 项 或 多 项 条 件, 即 脑 脊 液 检 出 抗 酸 杆 菌 ; 脑 脊 液 结 核 杆 菌 培 养 阳 性 ; 脑 脊 液 结 核 杆 菌 核 酸 扩 增 试 验 (NAAT) 阳 性 脑 组 织 或 脊 髓 组 织 发 现 抗 酸 杆 菌 生 长 或 呈 结 核 病 病 理 改 变, 同 时 存 在 临 床 征 象 和 相 应 的 脑 脊 液 改 变, 或 尸 检 呈 现 脑 膜 炎 症 反 应 () 很 可 能 的 结 核 性 脑 膜 炎 : 符 合 临 床 标 准, 同 时 具 备 以 下 各 项 条 件, 即 临 床 评 分 0 分 ( 无 神 经 影 像 学 表 现 ), 或 临 床 评 分 分 ( 伴 神 经 影 像 学 表 现 ); 脑 脊 液 或 神 经 影 像 学 评 分 分 ; 排 除 其 他 类 型 脑 膜 炎 (3) 可 能 的 结 核 性 脑 膜 炎 : 符 合 临 床 标 准, 同 时 具 备 以 下 各 项 条 件, 即 临 床 评 分 6 ~ 9 分 ( 无 神 经 影 像 学 表 现 ), 或 临 床 评 分 9 ~ 分 ( 伴 神 经 影 像 学 表 现 ); 未 行 腰 椎 穿 刺 脑 脊 液 检 查 或 神 经 影 像 学 检 查 者 不 得 确 定 诊 断. 鉴 别 诊 断 () 化 脓 性 脑 膜 炎 : 由 化 脓 性 细 菌 引 起, 呈 急 性 发 病, 伴 高 热 寒 战 ; 有 结 核 病 密 切 接 触 史 结 核 菌 素 纯 蛋 白 衍 生 物 (PPD) 试 验 和 胸 部 X 线 发 现 结 核 病 征 象 可 资 鉴 别 脑 脊 液 白 细 胞 计 数 明 显 增 加 ( 0 9 /L), 以 中 性 粒 细 胞 比 例 增 加 为 主, 葡 萄 糖 降 低 较 结 核 性 脑 膜 炎 明 显 ; 脑 脊 液 细 胞 涂 片 或 细 菌 培 养 可 见 致 病 菌 生 长 外 周 血 白 细 胞 计 数 明 显 增 加, 神 经 系 统 外 可 见 化 脓 性 感 染 灶 经 不 规 则 抗 生 素 治 疗 后 易 造 成 临 床 表 现 不 典 型, 需 注 意 鉴 别 诊 断 () 病 毒 性 脑 膜 炎 : 以 柯 萨 奇 病 毒 流 行 性 腮 腺 炎 病 毒 单 纯 疱 疹 病 毒 腺 病 毒 常 见, 发 病 前 多 有 腹 泻 或 上 呼 吸 道 感 染 病 史 ; 急 骤 发 病 且 高 热 时 伴 肌 肉 疼 痛 ; 呈 自 限 性 病 程, 一 般 ~ 3 周 头 部 CT 或 MRI 检 查 多 无 异 常 ; 脑 脊 液 白 细 胞 计 数 增 加 (< 0 9 /L), 以 淋 巴 细 胞 比 例 增 加 为 主, 葡 萄 糖 和 氯 化 物 于 正 常 值 范 围 或 略 降 低 (3) 新 型 隐 球 菌 性 脑 膜 炎 和 ( 或 ) 脑 炎 : 呈 慢 性 病 程, 其 临 床 表 现 和 脑 脊 液 改 变 酷 似 结 核 性 脑 膜 炎, 但 可 自 行 缓 解 ; 有 鸽 粪 密 切 接 触 史 长 期 应 用 广 谱 抗 生 素 或 免 疫 抑 制 剂 者 应 提 高 警 惕 脑 脊 液 墨 汁 染 色 迈 格 姬 (MGG) 染 色 或 阿 利 新 蓝 染 色 呈 阳 性 此 外, 结 核 性 脑 膜 炎 还 需 与 脑 脓 肿 脑 寄 生 虫 病 脑 膜 癌 病 淋 巴 瘤 等 中 枢 神 经 系 统 感 染 性 疾 病 相 鉴 别 四 治 疗 原 则 由 于 结 核 性 脑 膜 炎 早 期 诊 断 困 难 且 病 残 率 和 病 死 率 极 高, 所 有 专 家 共 识 和 临 床 指 南 均 一 致 建 议 : 高 度 怀 疑 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 应 尽 早 开 始 抗 结 核 药 物 治 疗, 以 提 高 治 愈 率 降 低 病 死 率 减 少 后 遗 症 结 核 性 脑 膜 炎 同 样 适 用 早 期 足 量 联 合 规 则 全 程 治 疗 原 则, 选 择 具 有 杀 菌 灭 菌 作 用 且 血 脑 屏 障 通 透 性 良 好 的 药 物. 抗 结 核 药 物 () 一 线 药 物 : 异 烟 肼 (INH, 简 称 H) 对 细 胞 内 外 代 谢 活 跃 连 续 繁 殖 或 近 乎 静 止 的 结 核 杆 菌 均 具 有 杀 菌 作 用, 尤 其 发 病 早 期 杀 菌 作 用 最 强, 易 透 过 血 脑 屏 障 ; 主 要 不 良 反 应 有 肝 功 能 损 害 和 周 围 神 经 病 变 利 福 平 (RFP, 简 称 R) 为 广 谱 抗 生 素, 对 细 胞 内 外 代 谢 旺 盛 和 偶 尔 繁 殖 的 结 核 杆 菌 均 有 杀 菌 作 用, 但 不 易 透 过 血 脑 屏 障 ; 主 要 不 良 反 应 为 肝 肾 功 能 损 害 胃 肠 道 反 应 流 感 样 综 合 征, 以 及 白 细 胞 计 数 和 血 小 板 计 数 减 少 吡 嗪 酰 胺 (PZA, 简 称 Z) 是 目 前 针 对 酸 性 环 境 中 缓 慢 生 长 的 吞 噬 细 胞 内 结 核 杆 菌 的 最 佳 杀 菌 药 物, 血 脑 屏 障 通 透 性 极 高, 因 此 在 结 核 性 脑 膜 炎 的 治 疗 中 具 有 极 为 重 要 的 地 位 ; 肝 功 能 损 害 和 血 清 尿 酸 水 平 升 高 致 关 节 痛 是 主 要 不 良 反 应 乙 胺 丁 醇 (ETH, 简 称 E) 为 抑 菌 药, 血 脑 屏 障 通 透 性 欠 佳, 但 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 的 通 透 性 有 所 提 高 ; 不 良 反 应 以 视 神 经 损 害 常 见 () 其 他 药 物 : 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 [ 链 霉 素 (SM, 简 称 S) 阿 米 卡 星 (AMK, 简 称 A) 卡 那 霉 素 (KM, 简 称 K)] 通 过 阻 止 结 核 杆 菌 蛋 白 质 合 成 而 发 挥 抑 菌 作 用, 具 有 较 强 治 疗 作 用 ; 不 良 反 应 为 肾 毒 性 和 神 经 毒 性 作 用 喹 诺 酮 类 抗 生 素 [ 左 氧 氟 沙 星 (LFX, 简 称 V) 莫 西 沙 星 (MOX)] 具 有 抑 制 结 核 杆 菌 活 性 作 用, 且 与 现 有 的 抗 结 核 药 物 之 间 无 交 叉 耐 药 性, 可 在 耐 多 药 患 者 中 长 期 应 用 (3) 合 理 联 合 用 药 : 英 国 抗 感 染 学 会 (British Infection Society) 公 布 的 结 核 性 脑 膜 炎 治 疗 指 南 将 异 烟 肼 利 福 平 和 吡 嗪 酰 胺 列 入 核 心 抗 结 核 药 物, 第 4 种 药 物 可 以 选 择 乙 胺 丁 醇 链 霉 素 或 氟 喹 诺 酮 类 中 的 任 意 一 种, 提 出 异 烟 肼 + 利 福 平 + 吡 嗪 酰 胺 + 乙 胺 丁 醇 / 异 烟 肼 + 利 福 平 [5] (HRZE/0HR) 治 疗 方 案, 必 要 时 可 延 长 疗 程

5 668 中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志 04 年 8 月 第 4 卷 第 8 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, August 04, Vol. 4, No. 8 表 结 核 性 脑 膜 炎 之 临 床 评 分 系 统 Table. Clinical scoring system for tuberculous meningitis Diagnostic criteria Clinical criteria Symptom duration of more than 5 d Systemic symptoms suggestive of tuberculosis (one and more of the following): weight loss (or poor weight gain in children), night sweats, or persistent cough for more than weeks History of recent (within past year) close contact with an individual with pulmonary tuberculosis or a positive TST or IGRA (only in children < 0 years old) Focal neurological deficit (excluding cranial nerve palsy) Cranial nerve palsy Altered consciousness CSF criteria Clear appearance Cells: (0-500) 0 6 /L Lymphocytic predominance (> 50%) Protein concentration greater than g/l CSF to plasma glucose ratio of less than 50% or an absolute CSF glucose concentration less than.0 mmol/l Imaging criteria Hydrocephalus Basal meningeal enhancement Tuberculoma Infarct Pre contrast basal hyperdensity Evidence of tuberculosis elsewhere Chest radiography suggestive of active tuberculosis: signs of tuberculosis = ; miliary tuberculosis = 4 Diagnostic score (the highest score is 0) Maximum category score = 6 4 Maximum category score = 4 Maximum category score = 6 Maximum category score = 4 or 4 CT/MRI/ultrasound evidence for tuberculosis outside the central nervous system AFB identified or Mycobacterium tuberculosis cultured from another source, ie, sputum, lymph node, gastric washing, urine and blood Positive commercial Mycobacterium tuberculosis NAAT from extra neural specimen Exclusion of alternative diagnoses An alternative diagnosis must be confirmed microbiologically (by stain, culture, or NAAT when appropriate), serologically (eg. syphilis), or histopathologically (eg. lymphoma). The list of alternative diagnoses that should be considered, dependent upon age, immune status, and geographical region, include: pyogenic bacterial meningitis, cryptococcal meningitis, syphilitic meningitis, viral meningoencephalitis, cerebral malaria, parasitic or eosinophilic meningitis (Angiostrongylus cantonesis, Gnathostoma spinigerum, toxocariasis, cysticercosis), cerebral toxoplasmosis and bacterial brain abscess (space occupying lesion on cerebral imaging) and malignancy (eg. lymphoma). TST,tuberculin skin test, 结 核 菌 素 皮 试 试 验 ;IGRA,interferon γ release assay, 干 扰 素 γ 释 放 试 验 ;CSF,cerebrospinal fluid, 脑 脊 液 ; AFB,acid fast bacilli, 抗 酸 杆 菌 ;NAAT,nucleic acid amplification test, 核 酸 扩 增 试 验 4 4 (4) 警 惕 抗 结 核 药 物 耐 药 : 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 出 现 [6] 下 列 情 况 之 一 应 警 惕 耐 药 的 可 能, 即 脑 脊 液 细 菌 培 养 可 见 结 核 杆 菌 生 长 且 证 实 为 耐 药 菌 株 者 ; 不 规 则 治 疗 超 过 3 个 月 或 中 途 自 行 停 药 者 ; 规 范 化 抗 结 构 药 物 治 疗 效 果 不 佳 者 ; 传 染 源 是 久 治 不 愈 的 结 核 病 或 不 规 则 治 疗 者 ; 复 发 性 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 ; 肺 结 核 或 肺 外 结 核 治 疗 过 程 中 合 并 结 核 性 脑 膜 炎 者 ; 合 并 肺 结 核 且 痰 培 养 证 实 为 耐 药 菌 株 者 耐 药 性 结 核 性 脑 膜 炎 应 及 时 更 换 抗 结 核 药 物. 糖 皮 质 激 素 糖 皮 质 激 素 在 结 核 性 脑 膜 炎 的 治 疗 中 起 辅 助 作 用, 具 体 药 理 学 机 制 可 能 与 其 改 善 脑 水 肿 降 低 毛 细 血 管 通 透 性 而 减 少 纤 维 蛋 白 渗 出 防 止 或 减 少 蛛 网 膜 粘 连 和 交 通 性 脑 积 水 有 关, 同 时 具 有 抑 制 脑 脊 液 分 泌 作 用 008 年,Prasad 和 Singh [7] 进 行 的 一 项 临 床 试 验 显 示, 糖 皮 质 激 素 能 够 降 低 结 核 性 脑 膜 炎 患 者 的 死 亡 风 险, 以 及 减 少 神 经 系 统 后 遗 症 一 般 首 剂 治 疗 后 3 ~ 5 周 开 始 减 量, 总 疗 程 为 8 ~ 周, 服 药 过 程 中 应 密 切 监 测 其 药 物 不 良 反 应 和 并 发 症 3. 脑 脊 液 置 换 疗 法 和 鞘 内 给 药 脑 脊 液 置 换 疗 法 之 目 的 是 将 炎 性 脑 脊 液 稀 释 引 流, 降 低 脑 脊 液 纤 维 蛋 白 减 轻 颅 底 蛛 网 膜 粘 连 降 低 结 核 杆 菌 及

6 中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志 04 年 8 月 第 4 卷 第 8 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, August 04, Vol. 4, No 其 毒 素 含 量, 从 而 降 低 颅 内 压 改 善 脑 脊 液 循 环, 同 时 提 高 脑 脊 液 药 物 浓 度 鞘 内 注 射 药 物 以 异 烟 肼 和 地 塞 米 松 联 合 应 用 为 宜 脑 脊 液 置 换 疗 法 需 注 意 严 格 无 菌 操 作, 防 止 医 原 性 感 染, 但 颅 内 压 极 高 或 脑 疝 形 成 患 者 为 禁 忌 证 4. 颅 内 高 压 和 脑 积 水 的 处 理 () 药 物 脱 水 降 低 颅 内 压 : 主 要 药 物 包 括 甘 露 醇 甘 油 果 糖 各 种 利 尿 剂 等 可 以 改 善 脑 水 肿 并 降 低 脑 脊 液 容 量, 从 而 降 低 颅 内 压, 应 用 过 程 中 需 注 意 电 解 质 紊 乱 和 肾 功 能 损 害 乙 酰 唑 胺 可 使 脑 脊 液 生 成 减 少, 继 而 达 到 降 低 颅 内 压 之 目 的 () 脑 室 外 引 流 术 : 急 性 脑 积 水 患 者 其 他 降 低 颅 内 压 措 施 无 效 或 可 疑 脑 疝 形 成 时, 可 施 行 脑 室 外 引 流 术, 对 慢 性 梗 阻 性 脑 积 水 药 物 治 疗 效 果 欠 佳 者, 亦 可 考 虑 脑 室 腹 腔 分 流 术 结 核 性 脑 膜 炎 的 预 后 取 决 于 早 期 诊 断 及 时 合 理 的 规 范 化 治 疗, 同 时 与 患 者 年 龄 病 情 严 重 程 度 等 因 素 有 关 ; 发 病 时 昏 迷 脑 脊 液 蛋 白 定 量 > 3 g/l 是 预 后 不 良 的 重 要 指 征, 临 床 症 状 与 体 征 完 全 消 失 脑 脊 液 白 细 胞 计 数 蛋 白 定 量 葡 萄 糖 和 氯 化 物 水 平 恢 复 正 常, 提 示 预 后 良 好 参 考 文 献 [] WHO global tuberculosis control report 00: summary. Cent Eur J Public Health, 00, 8:37. 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7 670 中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志 04 年 8 月 第 4 卷 第 8 期 Chin J Contemp Neurol Neurosurg, August 04, Vol. 4, No. 8 diagnosis of tuberculous meningitis. Zhongguo Xian Dai Shen Jing Ji Bing Za Zhi, 0, : [ 何 俊 瑛, 李 美 杰, 张 楠, 张 环 环, 谷 聚 贤, 邹 月 丽. 结 核 性 脑 膜 炎 的 实 验 室 诊 断. 中 国 现 代 神 经 疾 病 杂 志, 0, : ] [0] Wang ZY, Chen HB, He XY, Zhang XG, Yan SM, Dong YJ, Jiang XY, He K, Zhang JP. The diagnostic value of spot enzyme immunity infiltration antibody testing for evaluation of tuberculous meningitis. Beijing Yi Xue, 005, 7:0.[ 王 仲 元, 陈 红 兵, 何 秀 云, 张 小 刚, 阎 世 明, 董 亚 俊, 姜 晓 宇, 何 珂, 张 吉 平. 斑 点 酶 免 疫 渗 滤 法 抗 体 检 测 对 结 核 性 脑 膜 炎 诊 断 价 值 的 评 估. 北 京 医 学, 005, 7:0.] [] Ding XX, Xue CY. The value of detecting LAM IgG in cerebrospinal fluid and blood specimens in the diagnosis of tuberculous meningitis. Lin Chuang Hui Cui, 007, : [ 丁 晓 旭, 薛 承 岩. 脑 脊 液 和 血 液 标 本 检 测 阿 拉 伯 糖 甘 露 糖 脂 [] G 抗 体 诊 断 结 核 性 脑 膜 炎 的 价 值. 临 床 荟 萃, 007, :84 85.] He JY, Huang QS, Bu H. The value of detecting the antigens of M. tubereulosis in the monocytes of CSF in early diagnosis of tuberculous meningitis. Nao Yu Shen Jing Ji Bing Za Zhi, 005, 3:04 06.[ 何 俊 瑛, 黄 庆 生, 卜 晖. 脑 脊 液 单 核 细 胞 内 结 核 抗 原 检 测 对 结 脑 早 期 诊 断 的 意 义. 脑 与 神 经 疾 病 杂 志, 005, 3:04 06.] [3] Guo M, Yang X, Fan XW. Clinical significance of Ag85 antigen in mononuclear for early diagnosis of tubercular meningitis. Lin Chuang He Li Yong Yao, 0, 4(3B):.[ 郭 旻, 杨 笑, 范 学 文. 单 核 细 胞 内 Ag85 抗 原 对 结 核 性 脑 膜 炎 早 期 诊 断 的 意 义. 临 床 合 理 用 药, 0, 4(3B):.] [4] Marais S, Thwaites G, Schoeman JF, Török ME, Misra UK, Prasad K, Donald PR, Wilkinson RJ, Marais BJ. Tuberculous meningitis: a uniform case definition for use in clinical research. Lancet Infect Dis, 00, 0: [5] Thwaites G, Fisher M, Hemingway C, Scott G, Solomon T, Innes J; British Infection Society. Guidelines for the diagnosis and treatment of tuberculosis of the central nervous system in adults and children. J Infect, 009, 59: [6] Ma Y, Zhu LZ, Pan YX. Tuberculosis. Beijing: People's Medical Publishing House, 006: 54 6.[ 马 玙, 朱 莉 贞, 潘 毓 萱. 结 核 病. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社, 006: 54 6.] [7] Prasad K, Singh MB. Corticosteroids for managing tuberculous meningitis. Cochrane Database Syst Rev, 008, ():CD0044. ( 收 稿 日 期 : ) 小 词 典 中 英 文 对 照 名 词 词 汇 ( 二 ) Glasgow 昏 迷 量 表 Glasgow Coma Scale(GCS) 获 得 性 免 疫 缺 陷 综 合 征 acquired immunodeficiency syndrome(aids) 即 刻 早 期 基 因 N 甲 基 D 天 冬 氨 酸 immediate early genes(iegs) N methyl D aspartate(nmda) N 甲 基 D 天 冬 氨 酸 受 体 N methyl D aspartate receptor(nmdar) 间 充 质 干 细 胞 mesenchymal stem cells(mscs) 简 易 智 能 状 态 检 查 量 表 Mini Mental State Examination(MMSE) 胶 质 瘤 干 细 胞 胶 质 纤 维 酸 性 蛋 白 结 核 分 枝 杆 菌 glioma stem cells(gsts) glial fibrillary acidic protein(gfap) Mycobacterium tuberculosis(mtb) 结 核 分 枝 杆 菌 复 合 群 Mycobacterium tuberculosis complex(mtbc) 结 核 菌 素 纯 蛋 白 衍 生 物 purified protein derivative of tuberculin(ppd) 结 核 菌 素 皮 试 试 验 结 核 性 脑 膜 炎 tuberculin skin test(tst) tuberculous meningitis(tbm) 经 皮 冠 状 动 脉 腔 内 成 形 术 percutaneous transluminal coronary angioplasty(ptca) 静 脉 注 射 免 疫 球 蛋 白 聚 合 酶 链 反 应 RNA 聚 合 酶 β 亚 单 位 抗 核 抗 体 intravenous immunoglobulin(ivig) polymerase chain reaction(pcr) RNA polymerase β subunit(rpob) anti nuclear antibody(ana) 抗 酸 杆 菌 抗 原 呈 递 细 胞 acid fast bacilli(afb) antigen presenting cell(apc) 抗 中 性 粒 细 胞 胞 质 抗 体 anti neutrophil cytoplasmic antibody(anca) 柯 萨 奇 病 毒 可 提 取 性 核 抗 原 辣 根 过 氧 化 物 酶 Coxsackie virus(cv) extractable nuclear antigen(ena) horseradish peroxidase(hrp) X 连 锁 肾 上 腺 脑 白 质 营 养 不 良 X linked adrenoleukodystrophy(x ALD) 两 性 霉 素 B amphotericin B(AmB) 99 Tc m 六 甲 基 丙 烯 胺 99 Tc m hexamethylpropylene amine oxime( 99 Tc m HMPAO) 颅 内 压 卵 泡 刺 激 素 迈 格 姬 intracranial pressure(icp) follicle stimulating hormone(fsh) May Grünwald Giemsa(MGG) 慢 性 阻 塞 性 肺 病 chronic obstructive pulmonary disease(copd) 酶 联 免 疫 斑 点 试 验 enzyme linked immunospot assay(elispot) 酶 联 免 疫 吸 附 试 验 enzyme linked immunosorbent assay(elisa) 美 国 国 立 卫 生 研 究 院 卒 中 量 表 National Institute of Health Stroke Scale(NIHSS) 蒙 特 利 尔 认 知 评 价 量 表 Montreal Cognitive Assessment(MoCA) 免 疫 荧 光 染 色 immunofluorescence staining(ifa)