認識 罕見疾病 二 分型 致病基因 基因位置 遺傳模式 表現型 NEM2 NEB 2q22 體染色體隱性遺傳 典型先天性型 NEM3 ACTA1 1q42 體染色體顯性或隱 隱性遺傳的表現為嚴 性遺傳 重的先天性型 顯性 遺傳的表現為兒童期 發病型 NEM4 TPM2 9p13 體染色體顯性遺傳 典

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1 05 Nemaline線狀肌肉病變 Nemaline Rod Myopathy 一 病因學 Nemaline線狀肌肉病變 Nemaline Rod Myopathy 是一種少見的非進行性 先天性肌肉病變 目前已知的相關致病基因有TPM3 Tropomyosin-3 NEB Nebulin ACTA1 Alpha-actin-1 TPM2 Beta-tropomyosin TNNT1 Troponin T1 和CFL2 Cofilin-2 其中以NEB突變最為常見 這些基因皆與 肌節細肌絲 Sarcomeric thin filaments 的組成有關 二 發生率 此症在芬蘭與美國猶太族群之發生率約為1/50,000 而此症在一特殊族群亞 美須 Amish 人的發生率更高 約為1/500 國內尚無此症的發生率統計 三 遺傳模式 遺傳模式方面 會依致病基因的不同而有異 茲將相關的致病基因與其遺傳 模式整理如下 分型 致病基因 基因位置 遺傳模式 表現型 NEM1 TPM3 1q22 體染色體顯性或隱 症狀表現從嚴重的先 性遺傳 天性型到兒童期發病 型都可能會出現 第九章 罕見2 內頁合併.indb 61 肌肉病變 /12/22 8:06:23 PM

2 認識 罕見疾病 二 分型 致病基因 基因位置 遺傳模式 表現型 NEM2 NEB 2q22 體染色體隱性遺傳 典型先天性型 NEM3 ACTA1 1q42 體染色體顯性或隱 隱性遺傳的表現為嚴 性遺傳 重的先天性型 顯性 遺傳的表現為兒童期 發病型 NEM4 TPM2 9p13 體染色體顯性遺傳 典型先天性型 NEM5 TNNT1 19q13 體染色體隱性遺傳 亞美須型 ( Amish NM ) NEM6 未知 15q15- 未知 q25 NEM7 CFL2 14q12 體染色體隱性遺傳 典型先天性型 四 臨床表徵 此症的常見的臨床表現有肌肉張力低下 肌肉無力 肌腱反射較弱或消失 等 肌肉無力的狀況最常在臉部 頸屈肌 Neck flexors 與肢體近端發生 以 分類上來說 依患者的發病年齡 有無侵犯運動神經或呼吸系統等可將此症分 為六型 分別是嚴重的先天性型 Severe congenital form 又稱新生兒型 約佔 16% 亞美須型 Amish NM 中間先天性型 Intermediate congenital form 約佔20% 典型先天性型 Typical congenital form 症狀較輕微 約佔46% 62 罕見2 內頁合併.indb 62 第九章 肌肉病變 2010/12/22 8:06:23 PM

3 Nemaline線狀肌肉病變 Nemaline Rod Myopathy 第八章 form 約佔4% 這幾型在症狀上多有雷同之處 最大的差異是存活率 新生兒 常為患嬰出生一年間主要的致命原因 大多數典型先天性型的患童可擁有行走的 第十一章 能力 第十章 呼吸系統疾病與先天性多發性關節攣縮症 Arthrogryposis multiplex congenital 第九章 兒童期發病型 Childhood-onset form 約佔13% 和成人發病型 Adult-onset 五 診斷 trichrome染色的棒狀結構 Rod-shaped structure 又稱為Nemaline bodies 其 此症的相關的基因檢查亦有助於診斷 但其中只有ACTA1基因的檢出率約大於 第十四章 90% 其他基因的檢出率則不明 第十三章 他檢查還有神經傳導檢查 肌電圖 電腦斷層與核磁共振掃描等 除此之外 與 第十二章 診斷方面仍以臨床表現為主 或是可在患者的肌肉切片中觀察到被Gomori 六 治療 變形 以提高其生活品質 第十五章 建議患者 應長期追蹤肺功能的變化 並接受復健治療以避免骨骼及關節之 第十六章 參考資料 第十七章 GeneReviews OMIM NEM3 第十八章 第九章 罕見2 內頁合併.indb 63 肌肉病變 /12/22 8:06:23 PM

4 06 Schwartz Jampel 氏 症 候 群 Schwartz Jampel Syndrome (SJS) 一 病 因 學 : Schwartz Jampel 氏 症 候 群 (Schwartz Jampel Syndrome; 簡 稱 SJS) 是 由 Mr. Oscar Schwartz 和 Mr. Robert S. Jampel 的 名 字 而 命 名, 在 1962 年 的 案 例 報 告 中 首 次 描 述 此 疾 病, 報 告 中 的 兩 個 兄 妹 有 共 同 臨 床 特 徵, 如 眼 瞼 狹 小 臉 部 皺 摺 多 雞 胸 關 節 活 動 度 小 眼 瞼 周 圍 毛 髮 多 及 血 清 中 有 少 量 的 丁 醛 醇 酶 (Aldolase) 等 患 者 在 出 生 後 不 久, 即 有 肌 肉 僵 硬 的 症 狀, 尤 其 在 大 腿 處 最 為 嚴 重 ; 而 與 其 他 肌 肉 強 直 疾 病 相 異 點, 即 為 僵 硬 特 徵 二 發 生 率 : 由 於 此 症 非 常 罕 見, 目 前 尚 未 有 確 切 的 發 生 率 統 計 三 遺 傳 模 式 : 此 症 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳, 意 指 當 父 母 雙 方 各 帶 有 一 條 缺 陷 基 因 的 染 色 體 時, 其 每 一 個 小 孩 不 分 性 別 將 有 25% 的 機 率 罹 病 研 究 資 料 上 沒 有 明 顯 的 種 族 及 性 別 分 佈, 男 女 性 患 者 皆 有 四 臨 床 表 徵 : 此 症 常 見 的 臨 床 表 徵 有 : 64 第 九 章 肌 肉 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:23 PM

5 Schwartz Jampel氏症候群 Schwartz Jampel Syndrome (SJS) 第八章 第九章 影響的層面 臨床表徵 會造成近視 及視野周圍的角度缺陷 身材外型 體型較矮小 軀幹短 雞胸 骨骼及關節異常 關節發育不良及攣縮 髖外翻 脊柱後凸畸形 駝背 活 動度容易受限 尤其是膝蓋 骨質疏鬆 顱骨發育不全等 異常 智力 大多數患者智力正常 少數智力發展會受影響 第十二章 角膜狹小畸形 第十一章 扁平臉 眼皮多層且皺 短且窄的眼瞼裂隙 和窄小的下 頜 短頸且有肥厚皺摺堆積 表情僵硬 又稱面具臉 微 笑困難 伴有面部肌肉痙攣症狀 明顯噘起的嘴唇 第十章 面部 第十三章 由於Schwartz Jampel氏症候群還分為好幾種類型 茲將其臨床表徵整理如下 表 臨床表徵 HSPG2基因 位於第1號染 色體的1p34p36.1位置 第十六章 第十七章 此型為較常見 幼兒期 生長率多在正常 的類型 於兒 範圍以下 肌肉發展明顯 童早期因逐漸 遲緩 例如爬行 坐 走 成長之後 才 等等皆有明顯落後 被發現骨骼有 青 春 - 成 人 期 青 春 期 之 發育異常 後 生長進度雖會逐漸追 上同儕 但 整體身高 仍有百分比落後的情形 約有20%的患者智能會受 到影響 基因位置 第十五章 Schwartz-Jampel Type IA 發病年齡 第十四章 型別 第十八章 第九章 罕見2 內頁合併.indb 65 肌肉病變 /12/22 8:06:24 PM

6 型 別 發 病 年 齡 臨 床 表 徵 基 因 位 置 Schwartz-Jampel 出 生 時 症 狀 與 IA 相 似, 但 因 為 較 為 同 上 Type IB 嚴 重, 所 以 比 較 早 被 診 斷 出 Schwartz-Jampel 出 生 時 在 出 生 時, 即 有 手 指 足 趾 曾 有 報 告 指 Type II 不 易 併 攏 四 肢 及 軀 幹 較 短 出 其 缺 陷 基 的 身 材 特 點, 此 型 較 嚴 重, 因 LIFR 位 於 可 能 會 影 響 呼 吸 肌 肉, 而 有 第 5 號 染 色 體 呼 吸 道 感 染 及 換 氣 困 難 等 合 5p13.1 的 位 併 症 發 生 置 五 診 斷 : ( 一 ) 臨 床 表 現 ( 二 ) 肌 電 圖 和 神 經 傳 導 檢 查 ( 三 ) 肌 肉 切 片 檢 查 六 治 療 : 目 前 以 症 狀 治 療 為 主, 平 日 多 加 按 摩 及 舒 緩 肌 肉 ( 一 ) 藥 物 的 治 療 : 主 要 針 對 肌 強 直 性 症 狀, 可 以 與 醫 師 討 論 用 藥 治 療 情 形 而 肉 毒 桿 菌 素 的 注 射, 多 為 緩 解 眼 瞼 及 肌 肉 僵 硬 等 問 題 ( 二 ) 門 診 追 蹤 : 包 括 神 經 科 骨 科 復 健 科 醫 師 會 診 治 療 66 第 九 章 肌 肉 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:24 PM

7 Schwartz Jampel氏症候群 Schwartz Jampel Syndrome (SJS) 第八章 善 促進患者生活品質 壽命較短 但因病程進展緩慢 大多不影響平均的壽命 建議患者應與醫 第十一章 師合作 定期的追蹤治療 讓疾病帶來的不適與不便減至最低程度 以正 第十章 四 肌肉僵硬的症狀 隨時間慢慢地退化 雖有報告指出 第二型患者的預期 第九章 三 復健及肢架的輔助治療 例如足部固定架 可使患者的垂足問題獲得改 向積極的態度面對生活 第十二章 七 預後 若患者在幼兒期前發病 大多無法存活至成年 第十三章 參考資料 第十四章 Mary Kugler, R.N. Schwartz-Jampel Syndrome. rarediseasess/a/ htm?terms=down+syndrome 第十五章 emedicine OMIM 第十六章 第十七章 第十八章 第九章 罕見2 內頁合併.indb 67 肌肉病變 /12/22 8:06:24 PM

8 07 肌 肉 強 直 症 Myotonic Dystrophy 一 病 因 學 : 肌 肉 強 直 症 是 一 種 因 肌 強 直 失 養 蛋 白 質 磷 酸 根 轉 移 酵 素 (Myotonic Dystrophy Protein Kinase) 或 細 胞 核 酸 結 合 蛋 白 (Zinc Finger Protein 9) 基 因 突 變 導 致 肌 肉 和 其 他 身 體 系 統 異 常 的 遺 傳 性 疾 病, 是 成 年 人 肌 肉 強 直 症 最 普 通 的 形 式, 此 症 可 分 為 第 一 型 肌 肉 強 直 症 (DM1) 及 第 二 型 肌 肉 強 直 症 (DM2), 而 第 二 型 的 症 狀 較 第 一 型 輕 微 疾 病 的 特 性 為 漸 進 式 肌 肉 廢 用 及 無 力, 特 別 在 小 腿 手 頸 和 臉 部, 其 他 症 狀 包 括 白 內 障 心 臟 異 常 禿 頭 或 頭 髮 稀 疏 等, 這 個 疾 病 可 能 發 生 在 任 何 年 齡, 常 見 的 發 病 年 齡 在 20~30 歲 間, 但 失 養 性 肌 肉 強 直 症 出 生 時 即 可 能 被 注 意 到, 此 症 的 臨 床 表 現 很 廣 泛, 即 便 是 同 一 家 族 中 的 患 者 其 臨 床 症 狀 亦 可 能 不 一 樣 二 發 生 率 : 全 球 的 發 生 率 統 計 約 為 1/20,000, 日 本 某 些 地 區 約 為 1/100,000, 冰 島 則 為 1/10,000 研 究 顯 示 有 98% 為 第 一 型 肌 肉 強 直 症, 剩 下 2% 為 第 二 型 肌 肉 強 直 症, 而 第 一 型 肌 肉 強 直 症 在 台 灣 地 區 發 生 率 則 約 為 0.46/100,000 三 遺 傳 模 式 : 第 一 型 肌 肉 強 直 症 的 致 病 基 因 為 位 於 19q 的 DMPK 基 因, 其 轉 譯 的 蛋 68 第 九 章 肌 肉 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:24 PM

9 肌肉強直症 Myotonic Dystrophy 第八章 苷CTG重複序列過度擴張所致 而第二型肌肉強直症致病原因為位於3q21的ZNF9 因而發生變異 兩種類型皆為體染色體顯性遺傳疾病 若父母其中一方為患者 第十一章 下一代不分性別有50 的機率罹患此病 四 臨床表徵 在控制門把後手不易放開 另外患者也會有包括臉部 頸部 四肢 尤其是較末 體上其他的器官 主要包括下列幾項 有些患者有智能不足 行為異常的現象 表情較冷 漠 看起來缺乏感情 頭部 禿頭 頭髮稀疏 眼睛 白內障 心臟 心律不整 二尖瓣脫垂 呼吸系統 換氣功能不足 嗜睡 內分泌系統 糖尿病 甲狀腺機能不足 性腺機能不足 免疫系統 免疫力較差 免疫球蛋白減少 消化系統 胃腸蠕動較慢 腹脹 便祕 膽結石 第十五章 中樞神經系統 第十四章 臨床表徵 第十三章 端的 肌肉都會有廢力及無力的現象 此病除了肌肉的症狀之外 還會影響到身 第十二章 患者會有肌肉不易放鬆的現象 經常在手部做一些動作後 例如一個人可能 影響的器官或系統 第十章 基因發生四核苷酸CCTG重複序列過度擴張所致 其轉譯的蛋白細胞核酸結合蛋白 第九章 白產物為肌強直失養蛋白質磷酸根轉移酵素 致病原因是此基因的3端發生三核酸 第十六章 第十七章 第十八章 第九章 罕見2 內頁合併.indb 69 肌肉病變 /12/22 8:06:24 PM

10 認識 罕見疾病 二 此外 第一型肌肉強直症之症狀與CTG重複多寡及發病年齡有關 如下表 註 正常的CTG 重複大小為 5~37 表現型 CTG 重複大小 發病年齡 死亡平均年齡 無 38~49 正常 正常 輕微型 白內障 輕微肌肉強直 50~150 20~70歲 60歲或正常 一般型 乏力 肌肉強直 白內障 禿頭 心臟心律不整 其它 約100至 1000~ ~30歲 48~55歲 先天型 嬰兒低張力 呼吸困難 智力障礙 約1000 至 >2000 出生 後~10歲 45歲 準突變 臨床表徵 (Premutation) 五 診斷 醫師從患者外觀及臨床症狀即可診斷 但是一些實驗室的檢驗仍是必須的 例如肌電圖 血清中肌酸激酶 Creatine Kinase CK 濃度 基因分析 肌肉病理 切片 眼睛檢查等 另外 關於產前診斷的部份 具有家族史或配偶一方罹病者 可於孕期 罕見2 內頁合併.indb 70 第九章 肌肉病變 2010/12/22 8:06:24 PM

11 肌肉強直症 Myotonic Dystrophy 第八章 第九章 週從絨毛膜抽取胎兒細胞檢體或孕期16-18週從羊膜穿刺術抽取胎兒細胞分析 若 在第2和第3孕期超音波檢查顯示胎兒運動減少和羊水過多時 可能是先天性肌肉 第十章 強直症的一個指標 六 治療 同診治 對於肌強直方面 一般用Phenytoin或Carbamazepine治療 肢體無力方面 查 有傳導障礙或心律不整時要以藥物治療 眼睛方面 每年看一次眼科醫生 何手術時都要特別照會麻醉科醫師 另糖尿病 甲狀腺機能低下和睡眠呼吸暫 應該定期測量 最後因為此病屬於顯性遺傳且外顯率極高 遺傳諮詢更是重要 第十四章 停 均需遵從醫師的治療 所有個案的基礎的血糖濃度 以及促甲狀腺素 TSH 第十三章 必要時做白內障摘除手術 因患者在麻醉時易產生一些併發症 所以不管進行任 第十二章 可用一些支架 輪椅或其它輔助設備來幫忙 心臟方面 每年要做一次心電圖檢 第十一章 此疾病以症狀治療為主 患者因其症狀不同可能須由許多不同專科的醫師共 第十五章 參考資料 Myotonic dystrophies. Huang CC, Kuo HC. Chang Gung Med J Aug 28 (8) 第十六章 : Review. Genetics Home Reference 第十七章 GeneReviews MDI &part=myotonic-d 第十八章 第九章 罕見2 內頁合併.indb 71 肌肉病變 /12/22 8:06:24 PM

12 08 三 好 氏 肌 肉 病 變 Miyoshi Myopathy 一 病 因 學 : 三 好 氏 肌 肉 病 變 (Miyoshi Myopathy) 是 因 肌 細 胞 膜 上 的 重 要 構 造 蛋 白 Dysferlin 的 缺 損 而 導 致 遠 端 肌 肉 的 無 力, 致 病 的 基 因 為 DYSF, 此 基 因 之 突 變 也 會 造 成 肢 - 帶 型 肌 肉 失 養 症 (Limb-Girdle Muscular Dystrophy;LGMD) 二 發 生 率 : 根 據 日 本 的 統 計, 此 疾 病 的 發 生 率 約 為 1/440,000 三 遺 傳 模 式 : 此 症 之 遺 傳 模 式 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳, 致 病 的 DYSF 基 因 位 於 第 2 號 染 色 體 的 2q 位 置, 患 者 的 父 母 各 帶 有 一 個 缺 陷 的 基 因 而 為 帶 因 者, 帶 因 者 通 常 都 不 會 發 病, 患 者 的 手 足 有 25% 的 機 率 亦 會 罹 患 此 症 四 臨 床 表 徵 : 臨 床 表 現 上, 患 者 的 發 病 年 齡 在 15~20 幾 歲 左 右, 平 均 發 病 年 齡 為 19 歲, 初 期 症 狀 為 腿 部 遠 端 肌 肉 群 的 無 力, 尤 其 是 小 腿 的 腓 腸 肌 及 比 目 魚 肌 患 者 通 常 難 以 用 腳 尖 站 立, 但 可 用 腳 後 跟 站 立, 漸 漸 的 大 腿 及 臀 部 的 肌 肉 亦 會 受 到 影 響, 導 致 患 者 爬 梯 走 路 及 站 立 愈 來 愈 困 難, 而 前 臂 的 肌 肉 亦 會 漸 萎 縮 且 握 力 減 低, 但 手 部 的 小 肌 肉 仍 有 其 功 能, 手 指 動 作 功 能 不 受 影 響, 最 後 肩 膀 的 肌 肉 亦 還 會 漸 無 72 第 九 章 肌 肉 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:24 PM

13 三好氏肌肉病變 Miyoshi Myopathy 第八章 輔助其行動 除此之外 患者心臟 肺部 腸道 膀胱 性功能 脊椎及周邊神 第十章 經功能幾乎不受影響 亦沒有關節攣縮 臉肌無力或是智力受損的情形 第九章 力 根據統計 患者大約於發病16年後需使用拐杖 並於發病約23年後使用輪椅 五 診斷 正常或是輕微升高 但在症狀出現後數值會高於正常值的10倍以上 肌肉切片下 性肌炎 Polymyositis 分子診斷方面 可檢測是否有DYSF基因之缺損 若已找 第十三章 到基因突變點位 可藉此做為產前診斷的依據 第十二章 可以看到輕微至中等程度的淋巴球細胞發炎聚集現象 所以有時會被誤診為多發 第十一章 在診斷方面 患者血液的肌酸激酶 Creatine Kinase CK 指數在病發前可能 六 治療 肥胖 患者若有腳變形及脊椎側彎的情形可經由外科手術矯正 而輕度的運動有 第十五章 助於減緩肌肉的萎縮 第十四章 此疾病目前無有效的治療方式 也不需特殊的飲食控制 但需控制體重避免 第十六章 參考資料 OMIM 第十七章 第十八章 第九章 罕見2 內頁合併.indb 73 肌肉病變 /12/22 8:06:24 PM

14 09 肌 小 管 病 變 Myotubular Myopathy 一 病 因 學 : 肌 小 管 病 變 (Myotubular Myopathy) 是 先 天 性 肌 肉 失 養 症 的 一 種, 此 疾 病 主 要 是 肌 原 纖 維 組 成 肌 小 管 時 發 生 障 礙, 導 致 肌 小 管 形 成 不 良, 因 而 使 肌 肉 組 織 發 展 中 斷 並 停 留 在 胎 兒 時 期 的 肌 肉 組 織, 也 因 此 病 患 肌 肉 切 片 可 發 現 肌 肉 細 胞 中, 細 胞 核 並 未 如 同 成 熟 的 肌 肉 組 織 散 佈 在 肌 肉 纖 維 周 圍, 而 是 位 於 肌 肉 細 胞 的 中 央, 所 以 肌 小 管 病 變 又 稱 為 Centronuclear Myopathy 肌 小 管 病 變 因 臨 床 症 狀 及 發 病 時 期 不 同, 分 為 三 種 類 型 :(1)X 染 色 體 隱 性 遺 傳 型 ( 簡 稱 為 XLMTM), 發 病 年 齡 約 在 新 生 兒 時 期 或 嬰 兒 時 期, 主 要 症 狀 為 呼 吸 衰 竭 及 肌 肉 無 力 ;(2) 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 型, 發 病 年 齡 約 在 孩 童 時 期 ;(3) 體 染 色 體 顯 性 遺 傳 型, 發 病 年 齡 約 在 孩 童 時 期 的 晚 期 第 二 型 及 第 三 型 通 常 較 為 少 見, 發 病 較 晚, 症 狀 也 較 輕 微, 呈 現 緩 慢 的 肌 肉 退 化 二 遺 傳 模 式 : 此 疾 病 根 據 不 同 類 型 而 有 不 同 遺 傳 模 式,X 染 色 體 性 聯 隱 性 遺 傳 型 意 即 致 病 基 因 位 於 X 染 色 體 上, 目 前 已 知 為 位 於 Xq28 的 MTM1 基 因 發 生 變 異 所 致, 此 類 型 多 透 過 女 性 帶 因 者 遺 傳 給 後 代 男 性 患 者, 女 性 帶 因 者 並 無 任 何 症 狀 其 他 兩 型 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳, 目 前 此 兩 型 的 致 病 基 因 尚 未 被 發 現, 體 染 色 體 顯 性 遺 傳 型 大 多 具 有 家 族 史 74 第 九 章 肌 肉 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:24 PM

15 肌小管病變 Myotubular Myopathy 第八章 第九章 三 臨床表徵 一 X染色體性聯隱性遺傳型 第十章 此型又依症狀嚴重程度不同而細分為三型 分別是嚴重型 中間型及輕微 型 最嚴重型大約1歲左右便會離開人世 但若使用呼吸治療 可改善病症並延長 狀包括水腦 血液方面的問題 例如球型紅血球症所引起的貧血等 生殖器問 石 膽結石等 患者臉部外觀可發現狹長的臉頰伴隨肌肉無力 眼瞼下垂及上顎 較輕 大致來說 X染色體遺傳型的肌小管病變並不屬於退化型肌肉病變 有些患 第十四章 童有機會緩慢地增強肌肉功能 第十三章 高拱的特徵 另外 患者一般發育正常 身高大於平均身高九十百分位 但體重 第十二章 題 如隱睪 脊椎側彎及牙齒錯位咬合 部分患者有肝臟功能的問題以及腎結 第十一章 壽命 患童除呼吸衰竭外 智能正常 但肌肉發展遲緩及吞嚥困難 其他併發症 二 體染色體隱性遺傳型 此型的發病年齡較晚 症狀也較輕微 屬於漸進式退化疾病 部分患者仍必 舌頭及喉嚨等 而體染色體顯性遺傳型則面部肌肉較不受影響 但可發現髖關節 第十五章 須仰賴呼吸照護 體染色體隱性遺傳型可發現面部肌肉無力 包括眼瞼 下巴 第十六章 及肩膀逐漸無力 並呈現步態不穩 晚期可能需要倚賴輪椅代步 利用肌肉切片的病理分析 可診斷患者是否罹患此疾病 患者的肌肉切片中 可發現細胞核聚集於肌肉纖維中 而非散佈於肌肉纖維四周 另外 利用免疫染 第十七章 四 診斷 第十八章 第九章 罕見2 內頁合併.indb 75 肌肉病變 /12/22 8:06:24 PM

16 色 分 析 法 可 發 現 肌 肉 纖 維 中, 有 如 同 胎 兒 肌 肉 的 特 異 蛋 白 質 ( 如 Desmin 及 Fetal myosin 等 ) 肌 肉 切 片 雖 可 診 斷 出 此 疾 病, 但 無 法 達 到 分 型 的 目 的, 若 要 進 行 分 型, 必 須 仰 賴 基 因 診 斷 遺 憾 的 是, 目 前 只 有 X 染 色 體 性 聯 隱 性 遺 傳 型 確 認 為 是 位 於 Xq28 的 MTM1 基 因 發 生 變 異 所 致, 其 他 兩 型 之 致 病 基 因 未 明 五 治 療 : ( 一 ) 呼 吸 照 護 : 此 疾 病 的 治 療 最 重 要 的 是 呼 吸 照 護, 患 者 必 須 長 期 仰 賴 呼 吸 器, 氣 管 切 開 術 亦 可 使 患 者 維 持 生 命, 但 在 進 行 手 術 前, 建 議 家 長 們 必 須 偕 同 家 人 審 慎 考 慮, 為 患 者 選 擇 最 適 當 的 決 定 在 氣 切 之 後, 必 須 注 意 患 童 的 語 言 訓 練, 可 使 用 溝 通 板 多 加 練 習, 以 增 加 患 童 與 外 界 接 觸 的 能 力 ( 二 ) 復 健 及 手 術 治 療 : 由 於 患 者 的 呼 吸 問 題, 可 配 合 胸 腔 科 及 復 健 科 醫 師 進 行 呼 吸 訓 練 另 外, 患 童 必 須 多 加 注 意 脊 椎 側 彎 的 問 題, 以 免 影 響 呼 吸 功 能, 因 此 配 合 治 療 師 的 指 導 十 分 重 要, 若 嚴 重 時 仍 需 考 慮 以 手 術 治 療 ( 三 ) 平 日 預 防 : 避 免 到 公 共 場 所, 避 免 因 感 染 而 影 響 病 情, 患 童 若 到 了 就 學 年 齡, 可 考 慮 選 擇 在 家 教 育 另 外, 定 期 的 接 受 各 項 檢 查, 包 括 腹 部 超 音 波 檢 查 血 液 檢 查 眼 科 及 牙 科 的 追 蹤, 以 確 實 治 療 各 種 併 發 症 狀 76 第 九 章 肌 肉 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:24 PM

17 肌小管病變 Myotubular Myopathy 第八章 第九章 六 預後 一般來說 若未經呼吸治療 X染色體性聯隱性遺傳型的肌小管病變預後不 第十章 佳 有些報導指出 此類型患童1歲以前的死亡率高 但在細心的照顧下 患童存 活機會仍很高 家長們務必與專科醫師配合 尋求最佳的照護模式 第十一章 參考資料 第十二章 OMIM X-Linked Myotubular Myopathy 第十三章 Wallgren-Pettersson C, Clarke A, Samson F, Fardeau M, Dubowitz V, Moser H,Grimm T, Barohn RJ, Barth PG. The myotubular myopathies: differential diagnosis of the X linked recessive, autosomal dominant, and autosomal 第十四章 recessive forms and present state of DNA studies: J Med Genet.1995 Sep:32 9 :673-9 第十五章 第十六章 第十七章 第十八章 第九章 罕見2 內頁合併.indb 77 肌肉病變 /12/22 8:06:24 PM

18 10 面 肩 胛 肱 肌 失 養 症 Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy 一 病 因 學 : 在 1884 年 時 由 Landouzy 和 Dejerine 醫 師 首 先 發 現 了 面 肩 胛 肱 肌 失 養 症 (Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy,FSHD) 的 症 狀, 與 其 他 肌 肉 萎 縮 症 的 不 同 從 疾 病 命 名, 即 可 得 知 主 要 影 響 肌 肉 群 為 顏 面 肌 肉 肩 胛 部 上 臂 肌 及 肱 骨 等 部 位 之 肌 肉, 而 相 對 於 其 他 肌 肉 失 養 症, 此 症 的 病 程 進 展 較 緩 慢 其 發 生 缺 陷 的 基 因 位 於 第 4 號 染 色 體 長 臂 (4q) 中 一 段 稱 為 D4Z4 重 複 區 域 的 縮 短 ( 正 常 基 因 數 列 :42 kb, 異 常 基 因 數 列 :<34 kb 重 覆 序 列 ), 重 覆 序 列 的 縮 短 間 接 導 致 其 他 基 因 的 功 能 受 影 響, 最 近 研 究 報 告 顯 示 FSHD region gene 1(FRG 1) 是 最 可 能 被 影 響 的 基 因, 其 作 用 可 能 與 肌 肉 調 節 的 功 能 有 關 二 發 生 率 : 目 前 報 告 資 料 為 1/ 20,000 ~ 1/400,000, 差 異 性 相 當 大 三 遺 傳 模 式 : 此 症 為 體 染 色 體 顯 性 遺 傳, 但 有 少 數 來 自 新 的 突 變 若 父 母 其 中 一 人 帶 有 此 種 疾 病, 則 下 一 代 不 分 性 別, 皆 有 50% 的 機 會 罹 患 此 病 通 常 女 性 患 者 病 程 較 為 緩 慢 78 第 九 章 肌 肉 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:25 PM

19 面肩胛肱肌失養症 Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy 第八章 第九章 四 臨床表徵 發病年齡大約為10~20歲之間 但更晚發病的也有 主要的特徵為顏面肌肉變 重時 患者講話會變得不清楚 吊單槓 爬高竿及伏地挺身的運動 主要是因為患童的雙上臂 肩部肌肉萎縮無 第十二章 力之故 女性患者則無法持續梳自己的頭髮 第十一章 有些患童 軀幹會產生變形而導致脊柱前彎 有時在學校被老師發現 無法 第十章 得無力 表情減少 且無法吹口哨 笑起來嘴唇呈一直線且微微嘟嘴 情況較嚴 五 診斷 Abduction 動作時 常無法舉高超過頭部 且因肌肉無力而無法有效固定肩胛 頸部及上胸部的大型肌肉 來輔助無力的肌肉 上臂較細 前臂相對較粗的現象 第十五章 如同卡通人物大力水手卜派 故稱 卜派手 第十四章 骨 肩胛骨會凸起 有如天使翼般 Scapular winging 患者會用斜方肌 位於 第十三章 主要侵犯肩膀肌肉 在肌力下降到某一程度時 進行肩關節往外展 實驗室檢查 須的 如 一 血中肌肉酵素 肌酸激酶 Creatine Kinase CK 稍微上升或偏高 第十六章 通常從患者外觀及臨床症狀就可診斷出明顯異常 但實驗室的檢驗 仍屬必 第十七章 二 肌電圖 一般肌病變的現象 三 肌肉病理切片 肌肉有明顯的漸進式細胞萎縮變化 第十八章 第九章 罕見2 內頁合併.indb 79 肌肉病變 /12/22 8:06:25 PM

20 ( 四 ) 基 因 分 析 : 可 藉 著 檢 測 D4Z4 基 因 有 無 重 複 序 列 縮 短 的 現 象, 若 重 複 序 列 <34kb 為 異 常 的 狀 況 基 因 分 析 亦 可 用 於 產 前 診 斷, 有 家 族 病 史 者, 可 於 懷 孕 16~18 週 利 用 羊 膜 穿 刺 檢 查, 來 確 定 胎 兒 是 否 帶 有 異 常 基 因 六 治 療 : 帶 有 此 疾 病 基 因 異 常 之 患 者, 其 疾 病 進 行 之 速 度 及 嚴 重 性 不 一 ; 有 1/3 的 患 者, 終 其 一 生 不 會 有 很 明 顯 之 症 狀, 仍 可 維 持 正 常 生 活 目 前 以 症 狀 治 療 為 主 而 其 他 在 生 活 上 需 注 意 的 則 有 以 下 幾 項, 如 : ( 一 ) 規 則 性 之 輕 微 運 動, 如 游 泳 等 將 有 所 幫 助, 也 需 注 意 保 持 體 重 ( 二 ) 外 科 手 術 固 定 肩 胛 骨, 以 改 善 病 患 上 抬 上 臂 部 份 功 能 ( 三 ) 類 固 醇 藥 物 治 療, 並 無 確 定 的 療 效 ( 四 ) 復 健 及 肢 架 的 輔 助 治 療, 可 改 善 病 患 的 生 活 品 質 參 考 資 料 Expression profiling of FSHD muscle supports a defect in specific stages of myogenic differentiation. Winokur ST, Chen YW, Masny PS, Martin JH, Ehmsen JT, Tapscott SJ, van der Maarel SM, Hayashi Y, Flanigan KM. Hum Mol Genet Nov 15;12(22): Epub 2003 Sep 30. GeneReviews: 80 第 九 章 肌 肉 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:25 PM

21 第 十 章 10 骨 頭 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:25 PM

22 01 成 骨 不 全 症 Osteogenesis Imperfecta (OI) 一 病 因 學 : 成 骨 不 全 症 (Osteogenesis Imperfecta; 簡 稱 OI), 是 一 種 罕 見 的 遺 傳 疾 病, 其 特 徵 為 患 者 的 骨 骼 強 度 耐 受 力 變 差 骨 質 脆 弱 而 常 發 生 骨 折 大 約 有 90% 的 患 者, 其 致 病 原 因 為 形 成 第 一 型 膠 原 纖 維 (collagen type I) 相 關 的 基 因 COL1A1 和 COL1A2 產 生 突 變 而 引 起 第 一 型 膠 原 纖 維 為 形 成 骨 骼 的 重 要 蛋 白, 由 三 條 多 胜 肽 (polypeptides) 鏈 所 組 成, 其 中 包 含 兩 條 α1( 其 基 因 為 COL1A1) 和 一 條 α2( 其 基 因 為 COL1A2) 多 胜 肽 鏈, 這 三 條 多 胜 肽 鏈 上 富 含 有 甘 胺 酸, 甘 胺 酸 可 提 供 結 構 穩 定 所 需 的 氫 鍵, 而 使 之 形 成 緊 密 的 三 股 螺 旋 結 構 若 COL1A1 和 COL1A2 產 生 基 因 突 變, 可 能 會 提 早 形 成 終 止 密 碼 (premature stop codon) 而 影 響 膠 原 纖 維 的 產 量 ( 例 如 第 一 型 OI 患 者 ); 或 因 突 變 造 成 原 為 甘 胺 酸 位 置 之 鹼 基 產 生 置 換 (glycine substitutions), 由 於 甘 胺 酸 為 膠 原 纖 維 之 結 構 穩 定 所 必 須, 所 以 任 何 一 個 甘 胺 酸 被 置 換 後, 皆 會 使 膠 原 纖 維 的 結 構 產 生 異 常, 其 影 響 的 程 度 依 突 變 位 置 而 有 所 不 同 ( 如 : 第 二 三 四 型 的 OI) 傳 統 上, 成 骨 不 全 症 可 分 為 四 型, 但 是 近 年 的 研 究 顯 示, 依 患 者 的 臨 床 症 狀 和 基 因 上 的 發 現, 目 前 可 將 成 骨 不 全 症 分 為 八 型 在 第 五 型 和 第 六 型 患 者 之 COL1A1 和 COL1A2 基 因 上 找 不 到 突 變 第 一 型 膠 原 纖 維 也 沒 有 異 常, 致 病 的 基 因 82 第 十 章 骨 頭 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:25 PM

23 成 骨 不 全 症 Osteogenesis Imperfecta (OI) 目 前 仍 未 知 ; 而 第 七 型 患 者 導 因 於 CRTAP(cartilage-associated protein) 基 因 的 突 變,CRTAP 與 膠 原 纖 維 的 後 修 飾 (post-translation) 有 關 ; 第 八 型 則 與 LEPRE 基 因 的 突 變 有 關 二 發 生 率 : 男 性 與 女 性 罹 患 此 症 的 機 率 大 約 相 同, 統 計 上 約 為 1/20,000~1/30,000 三 遺 傳 模 式 : 不 同 類 型 的 成 骨 不 全 症 有 不 同 的 遺 傳 模 式, 第 一 三 四 五 型 為 體 染 色 體 顯 性 遺 傳 ; 第 二 型 大 多 為 體 染 色 體 顯 性 遺 傳, 但 也 有 一 些 隱 性 遺 傳 的 案 例 ; 第 六 七 八 型 為 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 若 為 體 染 色 體 顯 性 遺 傳 的 類 型, 患 者 下 一 代 的 罹 病 率 為 50%, 正 常 的 機 率 為 50%; 若 為 隱 性 遺 傳 類 型, 帶 因 夫 妻 的 下 一 代 罹 病 率 為 25%, 另 外 50% 為 不 具 症 狀 的 帶 因 者,25% 的 機 率 為 正 常 人 若 已 找 到 患 者 的 突 變 基 因, 可 依 此 做 為 產 前 診 斷 的 依 據 四 臨 床 表 徵 : 患 者 的 智 力 通 常 為 正 常, 只 有 第 一 型 OI 的 基 因 型 (genotype) 與 表 現 型 (phenotype) 具 有 相 關 性, 其 他 類 型 則 較 無 關 聯 因 此, 在 同 一 家 族 中 的 患 者, 可 能 出 現 較 一 致 的 外 觀 與 臨 床 表 現, 也 可 能 出 現 不 同 的 臨 床 症 狀 以 下 為 各 型 OI 之 分 類 整 理 : 第 八 章 第 九 章 第 十 章 第 十 一 章 第 十 二 章 第 十 三 章 第 十 四 章 第 十 五 章 第 十 六 章 第 十 七 章 第 十 八 章 第 十 章 骨 頭 病 變 83 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:25 PM

24 分 型 嚴 重 程 度 臨 床 表 徵 相 關 的 異 常 基 因 遺 傳 模 式 第 一 型 輕 度 身 高 : 正 常 或 較 為 矮 小 藍 鞏 膜 有 牙 本 質 形 成 不 全 屬 1a 型 沒 有 牙 本 質 形 成 不 全 屬 1b 型 幼 兒 學 步 期 : 可 能 造 成 長 骨 的 骨 折 快 速 生 長 期 : 有 脊 椎 壓 迫 性 骨 折 的 危 險 性 聽 力 障 礙 COL1A1 基 因 提 早 形 成 終 止 密 碼 (premature stop codon) 體 染 色 體 顯 性 遺 傳 第 二 型 胎 兒 期 在 胎 兒 時 期 與 出 生 時, 會 發 生 COL1A1 和 體 染 色 體 即 致 死 長 骨 與 肋 骨 多 處 骨 折 COL1A2 基 因 顯 性 遺 傳 骨 頭 短 且 寬, 且 骨 質 密 度 低 上 原 為 甘 胺 造 成, 少 深 藍 或 灰 鞏 膜, 但 也 可 能 為 正 酸 位 置 之 鹼 部 份 為 體 常 基 產 生 置 換 染 色 體 隱 肋 骨 斷 裂 造 成 的 肺 功 能 不 良 常 (glycine 性 遺 傳 為 致 死 的 原 因 substitutions) 第 三 型 重 度 的 身 材 矮 小 ( cm) COL1A1 和 體 染 色 體 肢 體 變 三 角 臉 COL1A2 基 顯 性 遺 傳 形 重 度 的 脊 椎 側 彎 因 上 原 為 甘 灰 或 藍 鞏 膜 胺 酸 位 置 之 嚴 重 的 牙 本 質 形 成 不 全 鹼 基 產 置 (dentinogenesis imperfecta;di) 換 (glycine 長 骨 易 產 生 變 形, 且 出 生 時 易 substitutions) 骨 折 四 肢 與 脊 柱 產 生 變 形 而 影 響 呼 吸 功 能, 常 因 此 危 及 生 命 84 第 十 章 骨 頭 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:25 PM

25 成骨不全症 Osteogenesis Imperfecta (OI) 第八章 嚴重 程度 臨床表徵 相關的異常 基因 遺傳 模式 疾病的表現程度介於第一型與 第三型之間 輕度到中度的脊柱側彎 輕度到中度的肢體變形 藍 灰或白鞏膜皆可能發生 有牙本質形成不全屬IVa型 沒 有牙本質形成不全屬IVb型 平均身高矮小 有些患者會有聽力障礙 COL1A1和 COL1A2基因 上原為甘胺 酸位置之鹼 基產生置換 (glycine substitutions) 體染色體 顯性遺傳 第五型 中度的 肢體變 形 目前約有4%-5%的患者為此型 中重度的骨質脆弱 輕度到中度的身材矮小 形成肥厚性的骨痂 X光片可觀察到骨間膜的礦化 橈骨前端易位 骨板呈現篩網狀 是第一型和 第四型患者所沒有的 沒有藍鞏膜與牙本質形成不全 的情形 未知 體染色體 顯性遺傳 第六型 中度至 重度的 肢體變 形 中度的身材矮小 脊柱側彎 骨骼組織中有類骨質的沉積 骨板呈現類似魚麟狀的外觀 沒有藍鞏膜與牙本質形成不全 的情形 未知 體染色體 隱性遺傳 第十二章 第十三章 第十四章 第十五章 第十六章 第十七章 第十八章 第十章 罕見2 內頁合併.indb 85 第十一章 中度的 肢體變 形 第十章 第四型 第九章 分型 骨頭病變 /12/22 8:06:25 PM

26 認識 罕見疾病 二 分型 第七型 嚴重 程度 臨床表徵 相關的異常 基因 遺傳 模式 中度的 輕微的身材矮小 CRTAP基因 體染色體 肢體變 髖關節內翻 突變 隱性遺傳 形 近端肢體短小 沒有藍鞏膜與牙本質形成不全 的情形 第八型 重度的 身材非常矮小 LEPRE基因 體染色體 肢體變 嚴重的骨骼變形 突變 隱性遺傳 形 因骨質脆弱而產生嚴重的骨折 桶狀的胸廓 五 診斷 成骨不全症的診斷目前仍以臨床表現為主 隨著分子醫學的進步 將來基因檢 查也可能成為例行的檢查項目之一 其他相關的診斷方式如下 一 生化檢查 可藉由皮膚切片中的纖維母細胞 檢查第一型原膠原纖維 procollagen 的量或結構是否有異常 二 基因檢查 檢測有無COL1A1 COL1A2和CRTAP基因的突變 約有90%的患者 可檢測出COL1A1和COL1A2基因的突變 86 罕見2 內頁合併.indb 86 第十章 骨頭病變 2010/12/22 8:06:25 PM

27 成 骨 不 全 症 Osteogenesis Imperfecta (OI) 六 治 療 : 臨 床 上 因 常 骨 折 而 產 生 疼 痛 變 形, 主 要 的 治 療 方 式 為 防 止 骨 折, 可 以 氣 墊 褲 或 使 用 骨 髓 內 固 定 釘 加 強 骨 骼 應 變 力 ; 當 然, 家 屬 或 照 顧 者 小 心 的 照 顧 是 很 重 要 的 目 前 藥 物 的 治 療 大 多 為 支 持 性 治 療, 包 括 氟 化 物 抑 鈣 素 活 性 維 生 素 D3 加 上 鈣 片 等 等 以 增 強 骨 質 雙 磷 酸 鹽 化 合 物 (Bisphosphonate), 用 於 中 度 到 重 度 成 骨 不 全 症 患 者 之 治 療 已 有 超 過 10 年 的 時 間, 這 一 類 的 藥 物 可 抑 制 噬 骨 細 胞 的 作 用, 但 由 於 變 異 的 基 因 仍 在, 所 以 骨 質 本 身 並 未 改 變, 僅 能 給 予 骨 骼 機 械 強 度 (mechanical strength) 的 提 升 相 關 的 雙 磷 酸 鹽 化 合 物 藥 物 分 為 口 服 與 靜 脈 注 射 兩 種, 其 中 雷 狄 亞 (Pamidronate 商 品 名 Aredia) 為 週 期 性 靜 脈 注 射 的 藥 物, 而 福 善 美 (Aledronate 商 品 名 Fosamax) 為 口 服 藥 目 前 有 另 一 藥 物 Zolendronate(Alcasta 骨 力 強 ) 已 上 市, 此 藥 物 類 似 Pamidronate 也 是 以 靜 脈 注 射 的 方 式 給 藥, 但 施 打 時 間 間 隔 更 長 一 年 施 打 一 次, 可 降 低 病 人 來 醫 院 的 次 數, 增 加 生 活 品 質 其 他 研 究 發 展 中 的 治 療 方 式 還 有 骨 髓 幹 細 胞 移 植 與 基 因 治 療, 但 前 者 之 臨 床 效 益 尚 未 能 評 估, 而 後 者 還 在 初 步 的 研 究 階 段 七 預 後 : 此 症 患 者 除 了 生 理 上 病 變 外, 長 期 受 限 於 骨 骼 畸 形 及 行 動 不 便, 導 致 影 響 學 習 第 八 章 第 九 章 第 十 章 第 十 一 章 第 十 二 章 第 十 三 章 第 十 四 章 第 十 五 章 第 十 六 章 第 十 七 章 第 十 八 章 第 十 章 骨 頭 病 變 87 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:26 PM

28 與 社 會 參 與 之 意 願, 未 來 社 會 應 協 助 玻 璃 娃 娃 克 服 這 些 心 理 障 礙 參 考 資 料 Bisphosphonate therapy for osteogenesis imperfecta(review). JohnWiley & Sons, Ltd. The Cochrane Library,2009, Issue 1 Osteogenesis imperfecta. Glorieux FH. Best Pract Res Clin Rheumatol Mar;22(1): Review. Osteogenesis imperfecta : update on presentation and management. Cheung MS, Glorieux FH. Rev Endocr Metab Disord Jun;9(2): Epub 2008 Apr 11. Review. 88 第 十 章 骨 頭 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:26 PM

29 02 軟 骨 發 育 不 全 症 ( 小 小 人 兒 ) Achondroplasia 一 病 因 學 : 軟 骨 發 育 不 全 症 是 因 為 位 於 第 4 號 染 色 體 上 的 纖 維 芽 細 胞 生 長 因 子 第 3 號 接 受 體 (Fibroblast Growth Factor Receptor-3;FGFR-3) 基 因 發 生 功 能 突 變 (Gain-offunction mutation), 而 導 致 骨 骼 生 長 發 育 不 良, 呈 現 身 材 矮 小 ( 男 性 平 均 身 高 : 131 公 分 ; 女 性 平 均 身 高 :124 公 分 ) 頭 顱 較 大 且 額 部 突 出 鼻 樑 較 塌 陷 脊 椎 彎 曲 腹 部 前 凸 手 指 腳 趾 粗 短, 手 部 展 開 極 似 三 叉 戟 狀, 下 肢 較 短 且 常 呈 O 型 腿 等 現 象, 大 多 數 患 者 的 智 能 完 全 正 常 二 發 生 率 : 為 1/25,000~1/40,000, 無 性 別 與 種 族 上 之 區 分 三 遺 傳 模 式 : 此 症 為 體 染 色 體 顯 性 遺 傳, 大 多 數 是 因 為 FGFR-3 基 因 突 變 所 致, 由 單 基 因 從 一 代 傳 給 下 一 代 若 父 母 一 方 有 軟 骨 發 育 不 全 症, 下 一 代 不 分 性 別 有 50% 的 機 率 罹 患 此 症 四 臨 床 表 徵 : 患 者 通 常 身 材 矮 小 且 不 成 比 例, 其 四 肢 近 端 較 短, 頭 也 相 對 較 大 其 他 特 徵 包 括 : 突 額 鼻 樑 塌 陷 手 指 粗 短 及 腹 部 前 凸 等 其 併 發 症 包 括 : 水 腦 中 耳 炎 第 十 章 骨 頭 病 變 89 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:26 PM

30 認識 罕見疾病 二 及駝背等 部分成人則呈現體重過重的現象 整理如下表 影響的部位 四肢及軀幹 臨床表徵 比例不正常 頭大 軀幹正常 手腿短 上臂 大腿特別明顯 手肘明顯無法伸直 手指粗短 臉部 突額 鼻樑塌陷 下巴突出 牙齒 牙床咬合不良 上牙齦擁擠 脊柱 腰椎前凸 O型腿 關節 關節鬆弛 足部 扁平足 五 診斷 一般的診斷方式除了臨床診斷外 還可藉由檢測第4號染色體上有無FGFR-3 基因的突變 若家族中已找到突變的基因 也可藉此為產前診斷的依據 而台灣 地區常見的突變點位為G1138A 90 罕見2 內頁合併.indb 90 第十章 骨頭病變 2010/12/22 8:06:26 PM

31 軟骨發育不全症 小小人兒 Achondroplasia 第八章 第九章 六 治療 目前尚未有治癒此症的方法 僅能針對病程發展所帶來的不適進行治療或預 定期追蹤腦壓及頭圍大小之變化 以免因水腦症而造成腦部的損傷 性頗大 過程漫長且艱辛 故應先經小兒骨科專科醫師專業評估後再決定是否實 理支持 將有助於患者度過身體的痛苦與心理壓力 第十二章 施 術前應做好心理建設 也需瞭解術後可能帶來的併發症 家人朋友給予的心 第十一章 腿骨延長術 雖然可用來增加患者的身高 但也僅能提昇10~15公分且傷害 第十章 防 至於該使用何種治療需要依症狀的不同 和醫師討論後施行 因此 患者應 第十三章 七 預後 第十四章 雖然患者常因外觀 身高的因素 在生活上處處受限 但智力並未受到影 響 所以在學習 就業上仍可以有正常的發展 Genotyping of the G1138A mutation of the FGFR3 gene in patients with 第十五章 參考資料 第十六章 achondroplasia using high-resolution melting analysis. Hung CC, Lee CN, Chang CH, Jong YJ, Chen CP, Hsieh WS, Su YN, Lin WL. Clin Biochem 第十七章 Feb 41 3 : Epub 2007 Sep 6. 第十八章 第十章 罕見2 內頁合併.indb 91 骨頭病變 /12/22 8:06:26 PM

32 03 骨質石化症 大理石寶寶 Osteopetrosis 一 病因學 骨質石化症 Osteopetrosis 是一種先天骨質再吸收障礙疾病 致病原因與 TCIRG1 CLCN7 OSTM1 CA II PLEKHM1等基因發生缺陷有關 使噬骨細胞的 功能受到影響 引發骨質重生及破壞的機制不平衡 造成骨髓閉塞 骨頭易脆 神經因骨頭空隙變窄而受壓迫及造血功能異常等情形 二 發生率 此症之發生率無性別上的差異 據目前的估計 體染色體隱性遺傳的類型之 發生率約為1/250,000 體染色體顯性遺傳的類型之發生率約為1/20,000 三 遺傳模式 此症因不同的分型而有不同的遺傳模式 將列於臨床表徵的整理中 以下為 較主要的致病基因與其基因位置 致病基因 基因位置 所轉譯的蛋白 TCIRG1 11q13.4-q13.5 T cell immune regulator 1 OSTM1 6q21 Osteopetrosis associated transmembrane protein 1 92 罕見2 內頁合併.indb 92 第十章 骨頭病變 2010/12/22 8:06:26 PM

33 骨質石化症 大理石寶寶 Osteopetrosis 第八章 基因位置 第九章 致病基因 所轉譯的蛋白 Carbonic anhydrase II CLCN7 16p13 Chloride channel-7 PLEKHM1 17q21.3 Pleckstrin homology domain- containing protein, family M, member 1 第十一章 8q22 第十章 CA II 四 臨床表徵 第十二章 通常於出生第一年即出現症狀 以出生前3個月居多 患童雙親最常提及的問 題包括生長遲滯 反覆性感染 貧血 抽搐或骨折 重複感染亦是個問題 肝與脾因接替骨髓製造血液的功能而變得腫大 神經方面 也因此患童視力受損情形會隨病情進展日趨嚴重 營養均衡 電解質之變化 而由於骨髓功能的影響 骨質密度的增加導致骨骼易 脆 容易骨折 血鈣偏低 血磷上升 治療上有其困難性 所以病患須注意自身 第十五章 在孩童時期則會有營養與水分攝取的問題 嚴重的需採鼻胃管灌食 及注意 第十四章 則因骨頭空隙變窄而受壓迫及侵犯 尤以視神經最為顯著 聽神經則較不常見 第十三章 患者由於骨頭重塑功能受損 使得骨髓閉塞導致貧血及造血功能異常 此時 第十六章 之安全減少骨折的發生 第十七章 第十八章 第十章 罕見2 內頁合併.indb 93 骨頭病變 /12/22 8:06:26 PM

34 茲 將 此 症 常 見 的 分 型 整 理 介 紹 如 下 : 分 型 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 型 (Autosomal Recessive Osteopetrosis;ARO) 典 型 (Classic) 神 經 型 (Neuropathic) 腎 小 管 酸 血 症 型 (Renal Tubular Acidosis;RTA) 中 間 型 (Intermediate Osteopetrosis; IRO); 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 體 染 色 體 顯 性 遺 傳 型 ( 又 稱 Albers- Schönberg Disease) 致 病 基 因 骨 骼 的 侵 犯 其 他 臨 床 表 徵 發 病 年 齡 TCIRG1 CLCN7 OSTM1 CA II CLCN7 PLEKHM1 CLCN7 骨 密 度 增 加 嚴 重 程 度 不 等 的 瀰 漫 性 或 局 部 骨 硬 化 骨 幹 端 結 構 異 常 骨 折 骨 髓 炎 牙 萌 出 異 常 (Tooth eruption defects) 和 蛀 牙 全 血 球 減 少 髓 外 造 血 (Extramedullary hematopoiesis) 肝 脾 腫 大 第 2,7,8 對 腦 神 經 壓 迫 症 水 腦 低 血 鈣 週 產 期 (Perinatal) 大 多 近 似 典 型 患 者, 另 外 有 視 神 經 萎 縮 的 症 狀 週 產 期 (Perinatal) 腎 小 管 酸 血 症 發 展 遲 緩 顱 內 鈣 化 腦 神 經 壓 迫 骨 髓 損 傷 的 狀 況 則 很 罕 見 新 生 兒 期 貧 血 和 髓 外 造 血 偶 有 視 神 經 壓 迫 孩 童 期 嚴 重 度 重 度 重 度 中 度 輕 度 到 中 度 預 後 預 後 不 佳, 常 在 嬰 兒 期 致 命 預 後 不 佳, 常 在 嬰 兒 期 致 命 中 度 的 造 血 功 能 衰 竭 腦 神 經 壓 迫 孩 童 晚 期 或 成 人 期 輕 度 到 中 度, 但 也 有 重 度 的 案 例 因 個 體 而 異 因 個 體 而 異 壽 命 接 近 常 人 94 第 十 章 骨 頭 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:26 PM

35 骨質石化症 大理石寶寶 Osteopetrosis 第八章 第九章 五 診斷 骨質石化症之診斷一般是先對可能之患者做骨骼X光檢查 此類患者的X光 頭切片及骨敏感測試則更可以協助確立診斷 基因診斷可作為產前診斷的參考依 第十一章 據 第十章 片通常會出現不正常且明顯的白影 而當斷層掃瞄及核磁共振的懷疑度高時 骨 六 治療 感染等問題 而皮質類固醇 高劑量的鈣三醇與干擾素γ皆曾有報告表示對治療 第十三章 骨質石化症是有幫助的 另外在許多報告中也指出脂溶性維生素D的使用可使噬骨 第十二章 初期治療應著重於骨髓功能抑制所造成的貧血 生化異常 低鈣 高磷 與 細胞的功能增強 望終止疾病的進行 但骨髓移植本身亦有風險 需與血液科醫師討論之後施行 第十四章 骨髓移植是唯一的治癒方式 主要是藉骨髓移植來替換失效的噬骨細胞 可 第十五章 參考資料 Osteopetrosis. Stark Z, Savarirayan R. Orphanet J Rare Dis Feb 20 4:5. 第十六章 Review. 第十七章 第十八章 第十章 罕見2 內頁合併.indb 95 骨頭病變 /12/22 8:06:26 PM

36 04 進 行 性 骨 化 性 肌 炎 Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) 一 病 因 學 : 進 行 性 骨 化 性 肌 炎 (Fibrodysplasia Ossificans Progressiva; 簡 稱 FOP, 又 稱 為 進 行 性 肌 肉 骨 化 症 ) 是 一 種 非 常 罕 見 的 遺 傳 疾 病, 最 早 的 病 例 報 導 可 追 溯 到 西 元 1692 年, 三 百 年 來, 文 獻 上 有 跡 可 尋 的 病 例 總 數 卻 仍 不 超 過 千 人, 目 前 已 知 與 此 症 相 關 的 基 因 為 ACVR1 基 因 二 發 生 率 : 此 症 之 發 生 率 非 常 罕 見, 約 為 1/1,000,000~1/2,000,000 三 遺 傳 模 式 : 雖 然 此 症 之 遺 傳 模 式 為 體 染 色 體 顯 性 遺 傳, 但 患 者 大 多 為 偶 發 性 個 案, 致 病 的 ACVR1 基 因 位 於 第 2 號 染 色 體 上 的 2q23 位 置 四 臨 床 表 徵 : 此 症 的 特 色 是 為 1. 骨 骼 先 天 的 異 常,2. 進 行 性 的 肌 肉 骨 化 患 者 的 先 天 骨 骼 異 常 有 很 多 種, 包 括 粗 短 的 手 指 腳 趾 股 骨 頭 先 天 較 粗 短 耳 聾 頸 椎 變 形 等, 其 中 最 具 特 色 的 是 腳 趾 大 姆 指 為 單 一 趾 關 節, 所 以 外 觀 上 特 別 粗 短, 又 呈 外 翻 姿 勢, 其 他 的 腳 趾 則 和 正 常 人 一 樣 是 兩 節 目 前 文 獻 上 似 乎 沒 有 記 載 其 他 疾 病 會 造 成 腳 趾 大 拇 指 為 單 一 關 節, 所 以 如 果 發 現 新 生 兒 有 此 一 先 天 異 常, 應 提 高 警 覺, 96 第 十 章 骨 頭 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:26 PM

37 進 行 性 骨 化 性 肌 炎 Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) 以 利 早 期 診 斷, 由 於 此 症 患 者 須 避 免 任 何 肌 肉 的 傷 害, 因 此, 若 能 在 新 生 兒 階 段 早 期 診 斷, 對 患 者 將 有 極 大 的 幫 助 此 症 另 一 特 徵 為 進 行 性 的 肌 肉 骨 化, 可 為 自 發 性, 也 可 能 因 受 傷 而 造 成, 常 見 的 情 形 是, 患 者 注 意 到 頭 上 或 手 上 冒 出 硬 塊, 摸 起 來 像 骨 頭, 就 醫 進 行 切 除 手 術, 殊 不 知 肌 肉 骨 化 症 的 特 色, 就 是 肌 肉 受 傷 時 反 而 更 容 易 引 發 骨 化 (Ectopic occification), 所 以 手 術 後 硬 塊 還 會 在 原 處 復 發, 甚 或 愈 長 愈 大 或 是 患 者 因 為 骨 骼 僵 硬 變 形, 四 處 求 醫 卻 查 不 出 病 因, 有 時 醫 師 會 建 議 做 肌 肉 切 片 或 肌 電 圖 以 幫 助 診 斷, 反 而 因 此 造 成 切 片 處 或 扎 針 處 產 生 更 多 硬 化 的 結 節 因 此, 患 者 應 避 免 任 何 肌 肉 傷 害, 包 括 外 傷 肌 肉 切 片 手 術 肌 肉 注 射 肌 電 圖 檢 查 拔 牙 等 患 者 一 般 在 10 幾 歲 時 會 因 肩 關 節 脊 椎 骨 鈣 化 變 形, 而 影 響 手 臂 的 活 動,20 多 歲 時 髖 關 節 也 會 受 到 波 及, 逐 漸 變 得 不 良 於 行, 最 終 只 能 長 期 臥 床 脊 椎 側 彎 變 形 多 半 不 可 避 免, 而 且 會 隨 時 間 加 劇, 最 後, 造 成 胸 廓 呼 吸 時 的 擴 張 困 難 而 呼 吸 衰 竭 ; 長 期 臥 床 後, 容 易 反 覆 出 現 肺 炎 泌 尿 道 感 染, 是 造 成 患 者 死 亡 的 常 見 原 因 五 診 斷 : 因 外 觀 極 具 特 色, 醫 師 可 經 由 外 觀 和 X 光 檢 查 來 診 斷, 不 過 患 者 和 另 一 新 生 兒 常 見 的 先 天 異 常 ( 先 天 性 外 翻 趾,Isolated Congenital Hallux Valgus) 外 表 有 點 形 似, 家 屬 不 應 看 到 新 生 兒 腳 趾 怪 怪 的, 就 自 行 診 斷, 造 成 不 必 要 的 恐 慌 第 八 章 第 九 章 第 十 章 第 十 一 章 第 十 二 章 第 十 三 章 第 十 四 章 第 十 五 章 第 十 六 章 第 十 七 章 第 十 八 章 第 十 章 骨 頭 病 變 97 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:26 PM

38 認識 罕見疾病 二 六 治療 目前尚無有效的治療藥物 有文獻報導類固醇和Etidronate Ethane -1-Hyfroxy-1-diphosphonate 證實對部分患者在產生骨化的急性期有效 不過仍在 研究階段 是否能真的用於臨床治療 仍需更多的研究證實 參考資料 OMIM Genetic Home Reference 98 罕見2 內頁合併.indb 98 第十章 骨頭病變 2010/12/22 8:06:26 PM

39 05 鎖 骨 顱 骨 發 育 異 常 Cleidocranial Dysplasia 一 病 因 學 : 鎖 骨 顱 骨 發 育 異 常 (Cleidocranial Dysplasia) 又 可 稱 為 Cleidocranial Dysostosis 或 Marie-Sainton Disease, 其 致 病 基 因 已 證 實 為 位 於 第 6 號 染 色 體 上 的 RUNX2 基 因, 與 骨 骼 和 軟 骨 的 發 育 及 維 持 有 關, 此 基 因 所 轉 譯 出 來 的 蛋 白 為 一 轉 錄 因 子 (Transcription factor), 可 調 控 一 系 列 與 造 骨 細 胞 發 展 相 關 的 基 因, 若 此 基 因 發 生 突 變, 會 導 致 頭 骨 的 骨 化 骨 縫 的 密 合 變 慢, 可 能 到 4 歲 才 會 慢 慢 骨 化, 甚 至 到 成 年 仍 未 完 成 骨 化 作 用 二 發 生 率 : 約 1/1,000,000, 國 內 目 前 尚 未 有 此 症 發 生 率 的 統 計 三 遺 傳 模 式 : 為 體 染 色 體 顯 性 遺 傳, 男 女 發 病 率 並 無 差 別, 約 有 2/3 的 患 者 有 家 族 遺 傳 性, 致 病 的 RUNX2 基 因 位 於 第 6 號 染 色 體 上 的 6p21 位 置 四 臨 床 表 徵 : 典 型 畸 形 為 頭 大 臉 小 肩 下 垂 以 及 胸 部 狹 窄, 鎖 骨 可 能 會 有 一 端 的 缺 陷, 偶 爾 可 見 完 全 缺 陷 的 患 者, 可 觸 摸 到 缺 陷 處, 兩 側 病 變 患 者 兩 肩 關 節 內 收 活 動 極 大, 嚴 重 的 患 者 兩 側 肩 膀 可 在 胸 前 靠 攏, 並 有 肱 骨 頭 半 脫 位 情 形 發 生 第 十 章 骨 頭 病 變 99 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:27 PM

40 顱 骨 主 要 表 現 為 顱 縫 不 閉 合 或 延 遲 閉 合, 前 囟 門 增 大, 甚 至 可 達 眼 框 邊 緣, 顱 縫 很 寬, 少 數 病 例 直 到 成 人 時 仍 未 閉 合 其 他 還 有 眼 距 加 寬 長 牙 較 慢 乳 牙 剝 落 較 慢 贅 生 牙 (Supernumerary teeth) 咬 合 不 正 (Malocclusion) 等 症 狀, 但 顱 底 為 正 常 以 上 症 狀 在 2 歲 左 右 特 別 明 顯 與 易 於 診 斷, 如 恥 骨 骨 化 延 遲 髂 關 節 增 寬, 可 能 會 有 髖 骨 內 翻 膝 外 翻 (Genua valga) 脊 柱 側 彎 (Scoliosis) 扁 平 足 (Pes planus) 指 骨 短 小 或 缺 失 等 如 缺 損 鎖 骨 刺 激 臂 叢 神 經, 可 引 起 疼 痛 及 麻 木 其 它 症 狀 還 包 括 鼻 竇 炎 (Sinusitis) 上 呼 吸 道 感 染 (Upper respiratory complications) 反 覆 性 中 耳 炎 (Recurrent otitis media) 與 聽 力 喪 失 (Hearing loss) 五 診 斷 : 此 症 的 診 斷 主 要 仍 以 臨 床 表 徵 為 主, 包 括 胸 腔 骨 盆 顱 骨 手 部 的 X 光 檢 查 皆 有 助 於 診 斷, 分 子 診 斷 的 部 份, 以 RUNX2 基 因 的 序 列 分 析 為 主, 約 有 60%~70% 的 患 者 可 找 到 其 突 變 點 位 六 治 療 : ( 一 ) 應 隨 時 避 免 與 保 護 頭 部 而 不 致 被 碰 傷 或 壓 傷, 因 為 胸 廓 發 育 不 良 較 易 造 成 呼 吸 障 礙, 鎖 骨 發 育 不 全 要 避 免 拉 提 重 物 ( 二 ) 牙 齒 生 長 異 常, 乳 牙 與 永 久 齒 容 易 參 差 發 育, 需 注 意 牙 根 有 無 畸 型 100 第 十 章 骨 頭 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:27 PM

41 鎖 骨 顱 骨 發 育 異 常 Cleidocranial Dysplasia ( 三 ) 成 人 女 性 患 者 因 骨 盆 腔 狹 窄, 懷 孕 時 為 避 免 難 產, 剖 腹 生 產 是 較 為 安 全 妥 適 的 方 法 ( 四 ) 需 要 內 科 與 外 科 的 治 療, 持 續 評 估 因 顱 顏 發 展 延 緩 而 導 致 的 狀 況, 如 阻 塞 性 睡 眠 窒 息 症 (Obstructive sleep apnea) 鼻 竇 炎 中 耳 炎 黏 膜 下 顎 裂 (Submucous cleft palate) 等 參 考 資 料 GeneReviews: OMIM:HHT1 第 八 章 第 九 章 第 十 章 第 十 一 章 第 十 二 章 第 十 三 章 第 十 四 章 第 十 五 章 第 十 六 章 第 十 七 章 第 十 八 章 第 十 章 骨 頭 病 變 101 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:27 PM

42 06 McCune Albright 氏 症 候 群 ( 纖 維 性 骨 失 養 症 ) McCune Albright Syndrome 一 病 因 學 : McCune Albright 氏 症 候 群 ( 纖 維 性 骨 失 養 症 ), 又 稱 為 Albright 氏 症 候 群 (Albright Syndrome), 最 早 是 在 1937 年 由 McCune 及 Albright 醫 師 提 出 相 關 症 狀 的 描 述 患 者 由 於 20q13.2 位 置 上 的 GNAS1 基 因 (Guanine Nucleotide-Binding Protein, Alpha-Stimulating Activity Polypeptide 1) 發 生 接 合 子 後 的 體 細 胞 突 變 (Postzygotic somatic mutation), 使 得 Gsα 蛋 白 的 功 能 異 常, 無 法 正 常 作 用 於 骨 骼 皮 膚 及 內 分 泌 系 統 等 標 的 組 織, 而 造 成 多 數 骨 纖 維 性 發 育 不 良 (Polyostotic Fibrous Dysplasia) 皮 膚 咖 啡 牛 奶 斑 的 黑 色 素 沉 著 (Cafe au lait skin pigmentation) 及 內 分 泌 系 統 的 功 能 亢 進 (Endocrine hyperfunction) 等 症 狀, 患 者 症 狀 的 嚴 重 度, 則 視 受 影 響 的 器 官 組 織 的 範 圍 而 定 像 這 樣 臨 床 表 徵 及 嚴 重 度 不 同 的 情 形, 是 由 於 GNAS1 基 因 的 突 變 發 生 於 胚 胎 形 成 時 期, 因 而 造 成 分 化 成 特 定 組 織 器 官 的 細 胞, 也 帶 有 這 樣 的 缺 陷 基 因, 而 突 變 發 生 的 時 間 點 不 同, 也 會 造 成 患 者 臨 床 表 徵 的 嚴 重 度 不 同, 因 此 稱 為 特 定 組 織 的 鑲 嵌 型 (Tissue-specific mosaicism) 當 突 變 發 生 的 時 間 在 胚 胎 形 成 愈 早 期, 之 後 受 到 影 響 的 組 織 器 官 也 會 愈 多, 患 者 的 臨 床 表 徵 也 會 較 為 嚴 重, 若 突 變 發 生 在 胚 胎 形 成 晚 期, 患 者 可 能 出 現 第 十 章 骨 頭 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:27 PM

43 McCune Albright 氏 症 候 群 ( 纖 維 性 骨 失 養 症 ) McCune Albright Syndrome 種 臨 床 表 徵, 更 輕 微 者, 可 能 只 表 現 出 內 分 泌 的 症 狀 過 去 曾 有 文 獻 指 出 同 樣 為 GNAS1 基 因 發 生 突 變, 但 只 表 現 出 甲 狀 腺 功 能 亢 進 及 腦 下 垂 體 腺 瘤 而 無 其 他 臨 床 表 徵 的 案 例 報 告 二 發 生 率 : 此 症 十 分 的 罕 見, 偶 有 零 星 的 案 例 報 告, 國 內 目 前 尚 未 有 疾 病 發 生 率 的 推 估 三 遺 傳 模 式 : Reitzik and Lownie(1975) 及 Alvarez-Arratia et al.(1983) 的 研 究 中, 各 在 表 現 多 數 骨 纖 維 性 發 育 不 良 症 狀 患 者 的 家 族 數 代 中, 發 現 到 多 位 相 同 症 狀 的 親 屬, 因 此 認 為 是 以 體 染 色 體 顯 性 遺 傳 的 模 式 表 現 但 在 McCune Albright 氏 症 候 群 的 患 者 中, 並 未 發 現 到 有 存 活 的 下 一 代, 因 此 Happle(1986) 的 研 究 推 論, 致 死 與 非 致 死 型 的 臨 床 表 現, 並 存 於 GNAS1 的 基 因 缺 陷 上, 若 基 因 的 突 變 發 生 在 胚 胎 的 發 育 早 期, 將 使 得 胚 胎 無 法 存 活, 若 患 者 受 影 響 的 組 織 器 官 較 少 症 狀 較 輕 微, 可 能 以 體 染 色 體 顯 性 遺 傳 的 模 式 遺 傳 下 去, 其 下 一 代 不 分 性 別, 每 一 胎 將 有 50% 的 機 率 罹 病 四 臨 床 表 徵 : 造 成 此 疾 病 的 GNAS1 基 因 缺 陷 為 特 定 組 織 鑲 嵌 型 ; 因 此 患 者 疾 病 的 嚴 重 度 及 患 者 下 一 代 的 存 活 率, 將 視 其 缺 陷 基 因 的 在 細 胞 組 織 中 的 情 況 而 定 第 八 章 第 九 章 第 十 章 第 十 一 章 第 十 二 章 第 十 三 章 第 十 四 章 第 十 五 章 第 十 六 章 第 十 七 章 第 十 八 章 第 十 章 骨 頭 病 變 103 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:27 PM

44 認識 罕見疾病 二 影響的器官或系統 臨床表徵 頭頸部 顱骨肥厚 Craniofacial hyperostosis 眼眶發育不 良 造成視神經管狹窄 引起視神經損傷和眼盲 耳聾 臉部不對稱 骨骼 多數骨纖維性發育不良 較常發生於長骨 肋骨及 顱骨 病理性骨折 皮膚 邊緣不規則的咖啡牛奶斑的黑色素沉著 內分泌系統 甲狀腺功能亢進 副甲狀腺功能亢進 性早熟 Precocious puberty 較易在女性患者身 上發現 少數會因腎上腺皮質內泌素過量 Cortisol excess 而發生 庫欣氏症候群 Cushing Syndrome 因腦下垂體腫瘤 Pituitary adenoma 導致肢端肥 大症 Acromegaly 泌乳素過高 Hyperprolactinemia 五 診斷 一 實驗室診斷 患者可抽血檢查內分泌相關激素的數值 包括 甲狀腺激素 副甲狀腺激 素 促性腺激素 皮質醇 促腎上腺皮質激素 生長激素 等 以了解內分泌系 104 罕見2 內頁合併.indb 104 第十章 骨頭病變 2010/12/22 8:06:27 PM

45 McCune Albright氏症候群 纖維性骨失養症 McCune Albright Syndrome 第八章 第九章 統的功能 二 攝影檢查 第十章 骨骼攝影及斷層掃瞄 以確定骨骼的變異程度 三 基因檢測 技術 於特定的 出現臨床表徵的組織器官中找到GNAS1缺陷基因 在基因檢測 第十二章 上為抽血或採集發生變異的患部組織 再以分子生物技術去進行 第十一章 由於此症的臨床表徵為特定組織的鑲嵌型 因此可能利用高敏感性的特殊PCR 六 治療 在骨骼的問題上 若因眼眶發育不良或顱骨肥大 造成視神經管變狹窄而有損害 進行控制 或需要時可以手術切除腺體腫瘤 處骨纖維發育不良而造成的反覆性骨折 則可靜脈注射雙磷酸鹽類藥物 第十六章 Bisphosphonate 以降低骨折發生率 第十五章 若有骨骼產生局部骨纖維性發育不良 可以外科手術切除 若為多 第十四章 視力之虞 需以外科手術進行矯正 多數在內分泌系統亢進的症狀 可予以藥物 第十三章 目前尚無藥物可完全治癒此疾病 而是依症狀的表現 選擇不同治療方式 參考資料 第十七章 emedicine OMIM 第十八章 第十章 罕見2 內頁合併.indb 105 骨頭病變 /12/22 8:06:27 PM

46 07 先 天 性 脊 椎 骨 骺 發 育 不 全 Spondyloepiphyseal Dysplasia Congenita (SEDC) 一 病 因 學 : 先 天 性 脊 椎 骨 骺 發 育 不 全 為 一 骨 骼 異 常 疾 病, 常 造 成 患 者 出 現 身 材 矮 小 ( 侏 儒 症 ) 及 脊 柱 和 手 臂 大 腿 長 骨 的 骨 骺 異 常, 及 視 覺 和 聽 覺 上 的 障 礙 此 症 為 主 要 的 致 病 原 因 為 第 二 型 膠 原 蛋 白 COL2A1 基 因 突 變 所 造 成 的 先 天 骨 骼 異 常 疾 病 之 一, 第 二 型 膠 原 蛋 白 主 要 分 佈 在 人 體 軟 骨 和 眼 球 玻 璃 體, 為 構 成 骨 骼 和 結 締 組 織 的 重 要 成 份 COL2A1 基 因 突 變 會 干 擾 第 二 型 膠 原 蛋 白 的 生 成, 妨 礙 骨 骼 和 其 他 結 締 組 織 的 正 常 生 長 二 發 生 率 : 此 症 的 發 生 相 當 罕 見, 依 統 計 估 計 為 3.4/1,000,000, 在 新 生 兒 的 發 生 率 則 約 為 1/100,000, 而 目 前 尚 未 有 台 灣 地 區 的 確 切 統 計 資 料 三 遺 傳 模 式 : 此 症 之 遺 傳 模 式 為 體 染 色 體 顯 性 遺 傳, 導 因 於 第 12 號 染 色 體 12q14.3 位 置 的 COL2A1 基 因 突 變 而 致 病, 患 者 的 下 一 代 不 分 男 女 有 50% 的 機 率 會 罹 患 此 症 四 臨 床 表 徵 : 患 者 一 出 生 即 可 發 現 其 身 材 矮 小, 明 顯 較 短 的 頸 部 軀 幹 和 四 肢, 但 手 腳 的 大 小 則 為 正 常, 隨 年 齡 漸 長, 因 骨 骼 異 常 而 造 成 脊 椎 側 彎 和 前 凸 的 問 題 將 漸 趨 嚴 106 第 十 章 骨 頭 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:27 PM

47 先天性脊椎骨骺發育不全 Spondyloepiphyseal Dysplasia Congenita (SEDC) 第八章 髓損傷的風險 Coxa vara 桶狀胸 和內翻足等 此外患者也容易在幼年時即發生關節活動 能會出現 裂 高度近視則經常發生 此外約1/4的患者合併有聽力障礙的問題 影響的層面 臨床表徵 身材矮小 一出生即可發現其軀幹短小 Short-trunk 第十三章 生長發育 第十二章 茲將SEDC常見之臨床表徵整理如下 成年患者的平均身高約為84~128公分 扁平的臉 Flat face 第十四章 頭頸部 顴骨發育不良 Malar hypoplasia 近視 Myopia 第十五章 視網膜剝離 Retinal detachment 玻璃體病變 Vitreoretinal degeneration 第十六章 顎裂 Cleft palate 呼吸系統 第十一章 度減少和關節炎 在外觀特徵上 患者顴骨到鼻子處可能較為平坦 有的患者可 第十章 其他骨骼異常尚包括扁椎骨 Platyspondyly 髖關節異常所導致的髖內翻 第九章 重 並可能進而影響正常呼吸 另外由於脊椎骨的不穩定性 易增加患者發生脊 呼吸窘迫 Respiratory distress 第十七章 限制性肺病 Restrictive lung disease 第十八章 第十章 罕見2 內頁合併.indb 107 骨頭病變 /12/22 8:06:27 PM

48 認識 罕見疾病 二 影響的層面 骨骼系統 臨床表徵 扁椎骨 Platyspondyly 短脖子 桶狀胸 Barrel chest 齒突骨發育不全 Odontoid hypoplasia 駝背 脊柱後凸 脊椎側彎 腰椎前突 卵圓形的椎體 Ovoid vertebral bodies 髖骨脫臼 髖內翻 平坦的骨垢 Flattened epiphyses 馬蹄內翻足 Talipes equinovarus 肘部 膝蓋跟髖部的關節活動度減少 神經系統 頸椎脊髓退化疾病 Cervical myelopathy 張力過低 五 診斷 主要由遺傳專科醫師根據患者的臨床表徵 並配合X光等影像學檢查結果進行 診斷 此外可抽血藉由分子生物技術進行COL2A1基因檢測 若患者已經確認出基 因缺陷點位 則可於懷孕時為其下一代進行產前診斷 108 罕見2 內頁合併.indb 108 第十章 骨頭病變 2010/12/22 8:06:27 PM

49 先天性脊椎骨骺發育不全 Spondyloepiphyseal Dysplasia Congenita (SEDC) 第八章 目前尚未有治癒的方法 主要根據患者骨骼變異的情形 予以相關的支持性 可考慮接受手術矯治 第十章 療法 可適時提供患者背架 以避免脊椎變形影響到患者的活動或呼吸 必要時 第九章 六 治療 第十一章 參考資料 第十二章 OMIM: emedicine: 第十三章 第十四章 第十五章 第十六章 第十七章 第十八章 第十章 罕見2 內頁合併.indb 109 骨頭病變 /12/22 8:06:27 PM

50 08 裂 手 裂 足 症 Split Hand / Split Foot Malformation (SHFM) 一 病 因 學 : 裂 手 裂 足 症 (Split Hand / Split Foot Malformation; 簡 稱 SHFM) 是 一 種 先 天 性 的 肢 體 末 端 異 常, 患 者 的 手 指 或 腳 趾 會 有 部 份 或 完 全 缺 指 ( 趾 )(Ectrodactyly) 的 現 象, 此 症 可 單 獨 出 現, 亦 可 能 為 其 他 骨 骼 或 非 骨 骼 異 常 的 臨 床 表 徵 之 一 依 相 關 的 基 因 已 能 將 SHFM 區 分 為 5 型 :SHFM1 (7q21-22) SHFM2 (Xq26) SHFM3 (10q24) SHFM4 (3q27) 和 SHFM5 (2q31) 雖 然 此 症 之 致 病 機 制 尚 未 釐 清, 目 前 的 研 究 發 現 在 第 3 號 染 色 體 上 的 p63 基 因 ( 又 稱 為 TP63) 可 能 會 導 致 此 症, 因 為 p63 為 頂 端 外 胚 層 脊 (Apical Ectodermal Ridge; AER) 的 發 展 與 維 持 所 必 需 在 胚 胎 發 育 初 期, 外 胚 層 細 胞 會 聚 集 在 胚 胎 肢 芽 處 形 成 頂 端 外 胚 層 脊, 這 個 構 造 在 特 定 時 期 會 分 泌 化 學 訊 號 分 子, 藉 此 引 導 肢 芽 細 胞 的 移 動 和 增 生, 並 逐 漸 形 成 四 肢 所 以 當 p63 基 因 產 生 突 變 後, 頂 端 外 胚 層 脊 也 會 受 到 影 響, 而 使 肢 體 的 發 展 產 生 異 常 此 外,Robledo 與 其 研 究 團 隊 於 2002 年 找 到 了 一 組 基 因 (Dlx homeobox gene 1~6), 這 組 基 因 負 責 調 控 哺 乳 動 物 的 四 肢 形 成, 而 分 析 體 染 色 體 顯 性 遺 傳 之 SHFM 患 者 之 基 因, 亦 發 現 某 些 患 者 之 Dlx 基 因 有 缺 失 的 現 象 110 第 十 章 骨 頭 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:27 PM

51 裂 手 裂 足 症 Split Hand / Split Foot Malformation (SHFM) 二 發 生 率 : 此 症 之 發 生 率 約 為 1/8,000~1/25,000 三 遺 傳 模 式 : 除 了 SHFM2 為 X 染 色 體 遺 傳 外, 其 他 類 型 之 遺 傳 模 式 大 多 為 體 染 色 體 顯 性 遺 傳, 合 併 有 不 完 全 外 顯 性 (Incomplete penetrance) 的 現 象, 但 也 有 體 染 色 體 隱 性 遺 傳 的 案 例 四 臨 床 表 徵 : 此 症 之 特 徵 為 手 指 或 腳 趾 完 全 或 部 分 性 的 缺 乏, 且 經 常 合 併 有 手 部 或 足 部 的 裂 口, 也 可 能 在 手 指 或 腳 趾 間 形 成 併 指 ( 趾 )(Syndactyly), 所 以 外 觀 上 呈 現 如 爪 狀 (claw-like), 或 稱 為 龍 蝦 螯 狀 畸 形 (lobster-claw deformity), 此 症 有 許 多 類 型, 其 症 狀 範 圍 十 分 廣 泛 且 嚴 重, 甚 至 會 在 同 一 家 族 中 出 現 SHFM 有 兩 種 典 型 的 表 現, 第 一 種 變 異 呈 現 龍 蝦 螯 狀 畸 形, 患 者 通 常 會 缺 少 第 三 根 手 指, 並 在 其 原 來 的 位 置, 面 對 手 腕 方 向 呈 現 錐 形 裂 隙 (cone-shaped cleft), 而 將 其 他 手 指 頭 分 開 於 兩 側, 且 常 有 併 指 或 蹼 狀 手 的 狀 況, 通 常 兩 隻 手 的 異 常 形 態 幾 乎 一 致, 腳 趾 也 有 類 似 的 形 態 表 現 第 二 種 變 異 則 只 剩 下 第 五 根 手 指 (monodactyly), 並 且 無 手 部 裂 隙, 但 患 者 嚴 重 程 度 不 一 此 外, 有 些 患 者 會 合 併 有 生 殖 泌 尿 方 面 的 先 天 性 異 常 第 八 章 第 九 章 第 十 章 第 十 一 章 第 十 二 章 第 十 三 章 第 十 四 章 第 十 五 章 第 十 六 章 第 十 七 章 第 十 八 章 第 十 章 骨 頭 病 變 111 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:27 PM

52 認識 罕見疾病 二 五 診斷 在診斷上 出生後以臨床表現即可判斷 X光片可為骨骼的變異程度提供進一 步的資訊 此外 目前還可利用分子技術檢測有無p63基因的突變 但是此診斷僅 針對SHFM4 在所有類型的SHFM中只佔了10%的比例 六 治療 目前以外科整形手術或症狀治療為主 讓患者有較佳的生活品質與功能 七 預後 此症患者的智力與壽命 大多與正常人無異 參考資料 Split hand /split foot syndrome Elke Sleurs, MD, Luc De Catte, MD, George E. Tiller, MD, PhD Split-hand/split-foot malformation is caused by mutations in the p63 gene on 3q27. Ianakiev P, Kilpatrick MW, Toudjarska I, Basel D, Beighton P, Tsipouras P. Am J Hum Genet Jul 67 1 : Epub 2000 Jun 5. The Dlx5 and Dlx6 homeobox genes are essential for craniofacial, axial, and appendicular skeletal development. Robledo RF, Rajan L, Li X, Lufkin T. Genes Dev May : 罕見2 內頁合併.indb 112 第十章 骨頭病變 2010/12/22 8:06:28 PM

53 09 假 性 軟 骨 發 育 不 全 Pseudoachondroplasia 一 病 因 學 : 假 性 軟 骨 發 育 不 全 症 (Pseudoachondroplasia) 是 因 軟 骨 低 聚 體 基 質 蛋 白 (Cartilage Oligomeric Matrix Protein; 簡 稱 COMP) 基 因 突 變 而 產 生 的 疾 病, 此 基 因 位 於 第 19 號 染 色 體 之 中 心 體 周 圍 (pericentromeric) 的 19p13.1 位 置, 多 數 患 者 為 偶 發 性 個 案, 此 外, 患 者 的 智 力 通 常 是 正 常 的 COMP 是 軟 骨 發 育 與 軟 骨 內 骨 化 的 過 程 所 必 須 之 蛋 白, 通 常 存 在 於 軟 骨 韌 帶 的 細 胞 外 基 質 中, 若 COMP 基 因 產 生 突 變, 變 異 的 COMP 蛋 白 將 無 法 運 送 至 細 胞 外, 而 在 軟 骨 細 胞 內 大 量 堆 積, 造 成 軟 骨 細 胞 的 早 期 凋 亡, 進 而 影 響 正 常 的 骨 骼 生 長 發 育, 所 以 患 者 的 身 材 會 較 矮 小 研 究 也 發 現,COMP 基 因 之 突 變 亦 會 導 致 多 發 性 骨 發 育 不 全 症 (Multiple Epiphyseal Dysplasia;MED) 二 發 生 率 : 此 症 之 盛 行 率 至 今 尚 未 有 確 切 的 統 計 三 遺 傳 模 式 : 其 遺 傳 模 式 為 體 染 色 體 顯 性 遺 傳, 若 家 族 中 沒 有 相 關 病 史, 通 常 為 自 體 突 變 所 產 生 的 偶 發 性 個 案 患 者 的 下 一 代 有 50% 的 機 率 會 罹 患 此 症 第 十 章 骨 頭 病 變 113 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:28 PM

54 認識 罕見疾病 二 四 臨床表徵 患者在剛出生時 除了體型較小 手臂較短外 通常無顯著的異狀 直到6個 月大~4歲間 其步態會呈現搖擺狀 伴隨有脊柱側彎的情形 可能會造成關節活 動的限制 需要以矯正來治療 患者另有齒突骨發育不全 Odontoid Hypoplasia 的現象 會導致第一頸椎與第二頸椎的活動增加而造成脊柱的損傷 隨著年紀增 長 其脊柱變化的狀況雖能被控制 但長骨骨骺板之變化卻會日益嚴重 並造成 漸進性惡化的骨性關節炎 Osteoarthritis 在影像學檢查中 患者常見的臨床表徵有 短的長骨和寬的幹端 在股骨頭 骨骺 capital femoral epiphysis 處的幹端不規則或不完整 手部呈現顯著的短指 畸形 brachydactyly 掌骨與指骨過短 腕骨 carpal 小而不規則 脊柱方面 的問題 包括 扁平的角度變異性並伴隨有雙凹終板 來自於身體體表前端的中 央前端骨頭的破裂 而腰椎上下的椎弓根寬度距離是正常的 此外尚有齒突骨發 育不全 薦骨切跡 sacral notch 較短 肋骨傾向變成匙型 終端趾骨較小等現 象 其他常見的臨床表現整理如下表 影響的層面 生長發育 臨床表徵 可於18個月大時~2歲間觀察到肢體較短的現象 成人期的身高約為82~130公分 顱顏部 114 罕見2 內頁合併.indb 114 第十章 頭圍與臉部正常 骨頭病變 2010/12/22 8:06:28 PM

55 假性軟骨發育不全 Pseudoachondroplasia 第八章 肢體 第九章 影響的層面 臨床表徵 肢體較短且不成比例 第十章 韌帶鬆弛與關節過度伸展 尤其在手部 膝部 腳踝等部位 手部尺側彎曲 ulnar deviation 手指較短且過度變形 關節 第十一章 手肘與臗部伸展受限制 下肢肢體畸形 關節會有過度變形 hypermobile 膝外翻 genu valgum 與膝內翻 genu varum 及反屈 recurvatum 等症狀 第十二章 患童易有關節痛 特別在下肢末端較大關節處 其他 腰椎脊柱前凸與後凸 脊柱側彎 第十三章 五 診斷 第十四章 患者在2歲左右 會出現生長速率的下降 或有搖擺狀步態 或稱作鴨子步 Waddling gait 除了臨床表徵外 也會以典型的X光變化為主要診斷依據 此 第十五章 外 也可藉由分析有無COMP基因之突變來診斷 六 治療 療上以骨科相關的合併症為主 關節痛可用止痛劑來控制 在兒童時期通常會進 術來矯正 除此之外 患者在活動時應保護關節以避免受到傷害 第十七章 行切骨術來減低肢體畸形的現象 除了較嚴重的患者外 脊柱側彎通常不需以手 第十六章 當患者年紀漸長 易有早期骨質疏鬆的現象 並提早有退化性關節炎 在治 第十八章 第十章 罕見2 內頁合併.indb 115 骨頭病變 /12/22 8:06:28 PM

56 參 考 資 料 Jones, Kenneth Lyons. Smith's recognizable patterns of human malformation. 5th Edition 第 十 章 骨 頭 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:28 PM

57 10 Conradi-Hunermann 氏 症 候 群 Conradi-Hunermann Syndrome 一 病 因 學 : Conradi-Hunermann Syndrome 是 一 種 罕 見 的 骨 骼 發 育 不 良 疾 病, 因 為 EBP 基 因 的 突 變 而 致 病, 最 早 由 Conradi 醫 生 報 告, 再 經 Hunermann 醫 生 接 續 描 述 此 病 症, 故 稱 為 Conradi-Hunermann 氏 症 候 群 ;Happle 更 進 一 步 指 出 此 疾 病 為 X 染 色 體 性 聯 顯 性 遺 傳, 因 此 也 被 稱 為 Conradi-Hunermann-Happle Syndrome;Spranger 等 人 則 清 楚 描 述, 這 是 一 種 在 軟 骨 部 位 發 生 點 狀 鈣 化 的 疾 病, 屬 於 性 聯 遺 傳 點 狀 軟 骨 發 育 異 常 病 症 的 一 種 對 男 性 而 言, 通 常 為 致 命 的 疾 病, 會 形 成 死 胎, 但 偶 有 少 數 男 性 病 例 被 報 導 過 ; 女 性 患 者 則 有 不 同 的 表 現, 可 以 嚴 重 到 胎 死 腹 中, 也 可 能 輕 微 到 成 年 後 才 被 診 斷 出 來 若 患 者 能 度 過 出 生 後 的 前 幾 個 月, 其 預 後 通 常 較 佳 突 變 的 基 因 為 位 於 Xp11.22-p11.23 的 EBP 基 因, 此 基 因 產 物 為 鈣 離 子 拮 抗 劑 Emopamil 的 結 合 蛋 白, 同 時 也 是 8-7 固 醇 異 構 酶 (8-7 sterol isomerase), 因 此 EBP 基 因 的 突 變, 會 造 成 膽 固 醇 合 成 的 異 常, 可 依 此 做 為 患 者 血 液 生 化 診 斷 的 指 標 二 發 生 率 : 此 疾 病 之 盛 行 率 缺 乏 相 關 文 獻 記 載, 罹 病 率 以 女 性 居 多 第 十 章 骨 頭 病 變 117 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:28 PM

58 認識 罕見疾病 二 三 遺傳模式 其遺傳模式為X染色體性聯顯性遺傳 若母親為患者 則每一胎無論男女都有 50%的機率患病 男性患者通常是死胎 但仍有疑似鑲嵌型男性患者被報告過 症 狀通常較女性患者嚴重 四 臨床表徵 患者於嬰兒期早期 容易有感染 生長遲緩的問題 茲將常見的臨床表徵整 理如下 影響的層面 臨床表徵 生長發育 輕微到中度的發育遲緩 臉部及眼睛 低平的鼻樑 過寬的眼距 前額突起 顴骨突起處發育 不良 向下傾斜的眼瞼裂隙 白內障 四肢 在骨骺處發現點狀鈣化 造成四肢不對稱的縮短 通常 發生在股骨和肱骨 掌骨和蹠骨也可能受影響 關節易 發育不良 變形 造成功能障礙 特別是髖關節 脊柱 常見脊柱側彎 甚至在嬰兒時期就會發生 與點狀鈣化 的區域有關 皮膚及毛髮 新生兒時期 皮膚會出現紅斑及黏附粗厚的鱗狀角質化 碎屑 在較大的孩子身上 會發現囊狀的皮膚萎縮 外 觀似橘皮樣 orange peel 的皮膚及魚鱗癬 頭髮稀疏且 粗糙 形成塊狀的局部禿髮 118 罕見2 內頁合併.indb 118 第十章 骨頭病變 2010/12/22 8:06:28 PM

59 Conradi-Hunermann 氏 症 候 群 Conradi-Hunermann Syndrome 發 育 不 良 的 耳 廓 輕 微 的 指 ( 趾 ) 甲 異 常 次 要 症 狀 眼 睛 : 眼 球 震 顫 混 濁 的 角 膜 小 眼 畸 形 青 光 眼 視 網 膜 和 視 神 經 萎 縮 脖 子 短 小 孕 期 母 體 羊 水 過 多 胎 兒 水 腫 輕 微 至 中 度 的 智 能 不 足, 但 亦 有 智 能 正 常 的 文 獻 報 告 氣 管 鈣 化 導 致 氣 管 狹 窄 髕 骨 脫 臼 六 指 ( 趾 ) 畸 形 脊 柱 異 常, 包 括 柱 裂 脊 柱 本 體 型 變 或 缺 乏 五 診 斷 : 嬰 兒 期 藉 由 放 射 線 檢 查, 會 發 現 全 身 軟 骨 有 廣 泛 散 發 性 的 點 狀 鈣 化, 有 時 亦 包 含 軟 骨 以 外 的 部 份, 此 外, 也 可 直 接 分 析 EPB 基 因 的 突 變 和 血 液 中 異 常 的 膽 固 醇 的 合 成, 來 做 確 認 診 斷 患 者 出 生 後 的 前 9 個 月, 經 由 X 光 片 檢 查, 可 發 現 在 長 骨 的 骨 骺 上, 出 現 小 鈣 化 點, 此 鈣 化 點 於 出 生 9 個 月 後 逐 漸 消 失 長 大 後, 須 靠 其 他 特 徵 診 斷, 有 時 皮 膚 的 臨 床 特 徵 也 是 重 要 依 據 第 八 章 第 九 章 第 十 章 第 十 一 章 第 十 二 章 第 十 三 章 第 十 四 章 第 十 五 章 第 十 六 章 第 十 七 章 第 十 八 章 第 十 章 骨 頭 病 變 119 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:28 PM

60 六 治 療 : 目 前 採 取 症 狀 治 療, 另 外 由 於 該 疾 病 症 狀 可 能 會 影 響 外 觀, 所 以 需 注 意 患 者 的 心 理 變 化 給 予 心 理 支 持 參 考 資 料 Kenneth, L.J.&David, W.S.(2006). Chondrodysplasia Punctata,X-Linked Dominatnt Type, Smith s Recognizable Patterns of Human Malformation (6th Edition.,pp ). Philadephia : W. B.Saunders. AnnaMaria, M.,(2003,October 1). Conradi-Hunermann Syndrome. Registro Malattie Rare-Regione Veneto. Victor, A. M.(1987, February 9). Chondrodysplasia Punctata 2, X-Linked Dominatnt;CDPX2. OMIM: 第 十 章 骨 頭 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:28 PM

61 第 十 一 章 11 結 締 組 織 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:29 PM

62 01 馬 凡 氏 症 ( 蜘 蛛 人 症 ) Marfan Syndrome 一 病 因 學 : 馬 凡 氏 症 的 病 患, 往 往 第 一 眼 給 人 的 印 象 便 是 又 高 又 瘦 古 時 的 劉 備 ( 傳 言 其 雙 手 過 膝 ), 及 高 瘦 的 美 國 總 統 林 肯 均 被 懷 疑 為 馬 凡 氏 症 候 群 之 病 患 除 了 身 材 的 特 徵 外, 深 度 的 近 視, 眼 內 水 晶 體 脫 垂, 甚 至 造 成 視 網 膜 剝 離 而 雙 眼 失 明 亦 為 常 見 之 症 狀 然 而, 其 最 嚴 重 之 併 發 症 為 心 臟 的 升 主 動 脈 剝 離 破 裂, 而 造 成 病 人 的 瘁 死 ; 因 其 為 體 染 色 體 顯 性 遺 傳, 故 此 病 往 往 在 某 些 家 族 成 為 揮 不 去 的 夢 魘 約 有 70%~93% 的 患 者 導 因 於 FBN1(Fibrillin I) 基 因 的 突 變, 此 基 因 位 於 第 15 號 染 色 體 上 的 15q21.1 位 置,Fibrillin I 為 結 締 組 織 蛋 白 的 一 種, 此 外, 另 有 研 究 發 現 此 症 與 生 長 因 子 TGF-β 所 主 導 的 訊 息 傳 遞 路 徑 過 度 活 化 有 關 疾 病 呈 現 的 變 異 性 極 大, 依 患 者 的 突 變 點 位 而 有 所 不 同, 嚴 重 者 可 能 剛 出 生 就 死 亡, 有 的 早 期 一 點 都 看 不 出 來, 但 大 多 數 患 者 在 30~40 歲 左 右 才 會 有 明 顯 的 心 臟 問 題, 有 些 病 人 甚 至 到 升 主 動 脈 破 裂 後 才 發 現 患 有 此 症 二 發 生 率 : 馬 凡 氏 症 之 發 生 率 依 國 外 的 統 計 約 1/10,000, 國 內 雖 然 沒 有 確 切 的 統 計, 但 發 生 率 應 與 國 外 類 似, 此 症 目 前 尚 未 納 入 政 府 公 告 之 罕 見 疾 病 122 第 十 一 章 結 締 組 織 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:29 PM

63 馬凡氏症 蜘蛛人症 Marfan Syndrome 第八章 第九章 三 遺傳模式 其遺傳模式為體染色體顯性遺傳 但每個人的臨床表徵及嚴重度則不盡相 第十章 同 若雙親之一患有此症 其下一代不分性別 每一胎皆有50%的機率罹患此症 四 臨床表徵 間 唯許多病人往往因體型高大而被挑選出來 進入籃球或排球校隊 嚴格的訓 表徵整理如下 骨骼系統 第十三章 影響的層面 第十二章 練更加重或提早病人心臟併發症的產生 故宣導此症有其必要性 茲將相關臨床 第十一章 此症患者若能早期診斷與治療 並避免劇烈運動 將可延緩併發症發生的時 臨床表徵 第十四章 體型特別高瘦 手腳與手指特別長 呈現蜘蛛樣指 Arachnodactyly 大 拇 指 可 以 輕 易 地 橫 彎 過 手 掌 並 凸 出 一 指 節 T h u m b sign 且其中一手的大拇指與小拇指可以環繞另一手的手 腕 Wrist and thumb signs 後重疊一指節 關節鬆弛 髖關節凸出 扁平足 Pes planus 第十五章 第十六章 胸廓異常 雞胸 Pectus carinatum 或漏斗胸 Pectus excavatum 脊柱側凸或彎曲 Scolosis 脊椎滑脫 Spondylolisthesis 第十七章 第十八章 第十一章 罕見2 內頁合併.indb 123 結締組織病變 /12/22 8:06:29 PM

64 認識 罕見疾病 二 影響的層面 臨床表徵 眼睛 年齡尚小即有有深度近視 約50%患者會有水晶體脫位 Ectopia lentis 藍鞏膜 虹膜缺損 視網膜剝離 心臟系統 心臟二尖瓣脈脫垂 主動脈回流 升主動脈擴大 其他併發症 主動脈瘤 主動脈破裂剝離 心臟衰竭 心內膜炎 白內障 五 診斷 茲將此症的臨床診斷依據整理如下 影響的層面 骨骼系統 124 罕見2 內頁合併.indb 124 第十一章 主要表徵 次要表徵 4項以下表徵 雞胸或漏斗胸需要手術治療 上下半身比例縮減<0.85 成 年及年長之兒童 或手臂展 開的長度與身高的比例>1.05 大拇指與手腕的特徵 脊椎側彎>20 或有脊椎滑 脫症 (Spondylolisthesis) 肘伸展<170 內踝內旋會造成扁平足 程度不等的髖骨突出 2項主要表徵 或1項主要表徵 和 2項以下表徵 中度的漏斗胸 關節過度伸展 高弓顎 (Highly arched palate) 和牙齒不整 (tooth crowding) 臉部特徵 頭骨細長(Dolichocephaly) 顴骨發育不全 眼球內陷 (Enophthalmos) 下顎後縮 (Retrognathia) 向下的眼皮 裂痕 結締組織病變 2010/12/22 8:06:29 PM

65 馬凡氏症 蜘蛛人症 Marfan Syndrome 第八章 主要表徵 第九章 影響的層面 次要表徵 1項以下表徵 二尖瓣脫垂±二尖瓣逆流 年齡<40歲時有不明原因的肺 動脈擴張 年齡<40歲發生二尖瓣環 形鈣化 Mitral annulus calcification <50歲發生胸部或腹部主動脈 擴張或剝離 肺臟 無 1項以下表徵 自發性氣胸 肺尖的水泡 皮膚 無 1項以下表徵 不明原因皺縮的紋路 ( Striae atrophicae) 週期性或割口性的疝氣 ( Incisional hernia ) 硬膜 ( Dura ) 腰椎部位的硬腦膜膨大 ( Lumbosacral dural ectasia ) 無 第十四章 1項以下表徵 升主動脈剝離 升主動擴張合併產生閥氏竇 ( Sinuses of Valsalva ) 第十三章 心血管系統 第十二章 2項以下表徵 異常的角膜過平 眼球中軸長度過長 虹膜發育不全或睫狀肌發育 不全所造成的縮瞳症 第十一章 水晶體異位 Ectopia lentis 第十章 眼睛 第十五章 第十六章 第十七章 第十八章 家 族 病 史 或 1項以下表徵 無 遺傳性 患者的父母 孩子 手足個 別符合此症的臨床診斷依據 已找到FBN1基因的突變點位 第十一章 罕見2 內頁合併.indb 125 結締組織病變 /12/22 8:06:29 PM

66 認識 罕見疾病 二 六 治療 雖然目前尚無治癒的方法 但是使用某些內科藥物來治療 能大為改善患者 的生活品質與延長壽命 患者應定期以心臟超音波監測心臟與主動脈 也需定期 檢查眼睛的功能 因有研究發現生長因子TGF-β的過度活化與馬凡氏症的臨床表現有關 因此 目前已有藥物Losartan Nebivolol 為TGF-β receptor之拮抗劑 已進入臨床試驗 第三期的階段 希望能藉此延緩或阻止患者心臟的病變 參考資料 Patricia Gilbert. The A-Z Reference Book of Syndromes and Inherited Dsiorders. 1996, UK: CHAPMAN & HALL. GeneReviews 罕見2 內頁合併.indb 126 第十一章 結締組織病變 2010/12/22 8:06:29 PM

67 02 瓦 登 伯 格 氏 症 候 群 ( 藍 眼 珠 ) Waardenburg Syndrome 一 病 因 學 : 瓦 登 伯 格 氏 症 候 群 (Waardenburg Syndrome) 最 顯 著 的 特 徵, 就 是 患 者 具 有 藍 色 的 眼 珠, 所 以 此 症 亦 有 藍 眼 珠 的 別 名, 但 是 藍 眼 珠 只 是 患 者 的 症 狀 之 一, 患 者 的 眼 珠 雖 呈 藍 色, 視 力 卻 完 全 不 受 影 響, 反 倒 容 易 合 併 有 聽 障 及 長 期 便 秘 的 問 題, 聽 障 學 童 中 約 1.43%~2.7% 患 有 此 症, 都 是 導 因 於 耳 蝸 的 神 經 性 聽 力 缺 陷 此 症 之 致 病 原 因 目 前 已 知 可 能 是 胚 胎 時 期 神 經 脊 衍 生 細 胞 無 法 正 常 移 行 分 化 所 導 致 的 結 果, 而 黑 色 素 細 胞 聽 覺 神 經 細 胞 及 結 腸 神 經 結 細 胞 均 源 自 神 經 脊 細 胞, 整 個 分 化 移 行 的 過 程 非 常 複 雜, 需 要 PAX3 MITF EDN3 EDNRB 及 SOX10 等 基 因 協 同 運 作, 依 臨 床 表 現 與 變 異 基 因 可 將 此 症 分 為 四 型, 當 中 若 有 任 一 基 因 發 生 缺 陷, 均 會 造 成 此 症, 其 他 相 關 的 致 病 基 因, 目 前 的 研 究 還 在 陸 續 發 現 中 二 發 生 率 : 此 症 的 發 生 率 約 為 1/20,000~1/40,000 三 遺 傳 模 式 : 在 遺 傳 模 式 方 面, 瓦 登 伯 格 氏 症 候 群 第 一 二 三 型 為 體 染 色 體 顯 性 遺 傳, 患 者 的 下 一 代 不 分 性 別, 每 一 胎 均 有 50% 的 機 率 罹 患 此 症 ; 而 第 四 型 則 為 體 染 色 體 第 十 一 章 結 締 組 織 病 變 127 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:29 PM

68 認識 罕見疾病 二 隱性遺傳 患者的手足不分性別 每一位皆有25%機率罹患此症 四 臨床表徵 一般而言 瓦登伯格氏症候群有以下幾項特徵 臨床表徵 1 患者有藍眼珠的臨床表現 可能為雙眼或單眼 稱為虹膜異 發生率 25% 色症 heterochromia irides 但也有部分患者的眼珠顏色為 正常 2 單耳或雙耳聽力障礙 9%~38% 3 額前會出現一撮像補丁似的白髮 poliosis 或在12歲之前 20%~40% 易發生少年白髮 4 一字眉 synophrys 50% 5 鼻根寬闊且鼻翼發育不良 80% 6 兩眼眼距較寬 但瞳孔間距離正常 又稱為內眥外移 80%~99% ( dystopia canthorum ) 7 下巴較大 較寬 8 有些患者會長期便秘 少部分患者會合併先天性巨結腸症 9 少數患者會有皮膚脫色斑 唇顎裂 先天性心臟病或肌肉 骨骼異常 128 罕見2 內頁合併.indb 128 第十一章 結締組織病變 2010/12/22 8:06:30 PM

69 瓦登伯格氏症候群 藍眼珠 Waardenburg Syndrome 第八章 第九章 但並非每個患者都會有這些症狀 依臨床表現 一般可再將此症細分為四 型 其中瓦登伯格氏症候群第二型又可依相關的變異基因再分為5個亞型 整理如 分型 相關基因 PAX3 gene 2q35 臨床表徵 第十一章 第一型 WS1 基因位置 第十章 下表 具有上述1~6的症 狀 MITF gene 3p14.1-p12.3 具有上述1~5的症 2B 未知 1p21-p13.3 狀 2C 未知 8p23 2D SNAI2 gene 8q11 2E SOX10 gene 22q13 2q35 第十四章 PAX3 gene 第十三章 第三型 WS3 2A 第十二章 第二型 WS2 除了症狀1~6外另 合併有顏面 肌 第十五章 肉或骨骼的異常 與發育不全 EDNRB EDN3 13q22 除了症狀1~6外另 SOX10 genes. 20q13.2-q13.3 合併有先天性巨 22q13 結腸症與先天性 第十六章 第四型 WS4 第十七章 心臟疾病 第十八章 第十一章 罕見2 內頁合併.indb 129 結締組織病變 /12/22 8:06:30 PM

70 認識 罕見疾病 二 五 診斷 在診斷方面 除了以症狀表現為依據外 由於不是每個患者都有藍眼珠的 臨床表徵 當家族中出現此症之患者 其他家族成員皆應接受遺傳專科醫師的檢 查 或進一步接受聽力檢查 以找出可能的罹病者 此外 也可利用基因突變分 析來確定診斷 六 治療 目前此症尚未有治癒的方法 仍以症狀治療為主 聽力障礙的早期發現與治 療 對患童的發展有顯著的幫助 例如可避免語言發展的障礙等 患者也需檢查 有無巨結腸症或心臟血管系統 肌肉骨骼系統的病變 長期嚴重便祕等併發症 以便儘早進行適當的治療與復健 參考資料 OMIM: OMIM: Gene Reviews: =ws1 130 罕見2 內頁合併.indb 130 第十一章 結締組織病變 2010/12/22 8:06:30 PM

71 03 先 天 結 締 組 織 異 常 第 四 型 Ehlers Danlos Syndrome IV 一 病 因 學 : 先 天 性 結 締 組 織 異 常 (Ehlers Danlos syndrome) 又 稱 為 鬆 皮 症, 其 主 要 特 徵 為 關 節 寬 鬆, 皮 膚 表 皮 光 滑 柔 軟 且 易 於 延 展 拉 長, 受 傷 或 手 術 後 形 成 的 疤 痕 會 出 現 像 香 煙 紙 的 形 態, 也 會 有 肌 肉 骨 骼 異 常 的 現 象 此 症 現 今 已 分 為 十 一 型, 每 一 型 都 有 不 同 的 臨 床 特 徵 遺 傳 型 式 與 特 殊 的 生 化 結 構 缺 損, 患 者 以 第 一 二 三 型 居 多, 目 前 只 有 第 四 型 列 為 政 府 公 告 的 罕 見 疾 病 目 前 已 知 相 關 的 致 病 基 因 有 :COL1A1 COL1A2 COL3A1 COL5A1 COL5A2 ADAMTS2 PLOD1 與 TNXB 基 因, 其 中 COL1A1 COL1A2 COL3A1 COL5A1 COL5A2 基 因 之 產 物 會 組 合 成 不 同 類 型 的 膠 原 纖 維, 這 些 膠 原 纖 維 為 結 締 組 織 基 本 結 構 的 形 成 所 必 須 ; 而 其 他 的 ADAMTS2 PLOD1 和 TNXB 基 因 則 與 膠 原 纖 維 的 生 成 和 互 相 作 用 有 關 當 這 些 基 因 發 生 突 變 後, 就 會 影 響 體 內 正 常 的 結 締 組 織 結 構, 例 如 皮 膚 骨 骼 等 而 產 生 不 同 的 臨 床 表 現 先 天 性 結 締 組 織 異 常 第 四 型 (EDS IV) 又 稱 為 血 管 型 (Vascular type), 是 因 COL3A1 基 因 突 變 而 致 病, 患 者 的 皮 膚 很 薄, 甚 至 可 見 到 皮 下 的 血 管, 容 易 瘀 血 中 風, 也 是 腸 子 子 宮 動 脈 破 裂 的 高 危 險 群 二 發 生 率 : EDS IV 之 發 生 率 在 美 國 的 統 計 約 為 1/250,000, 大 部 份 患 者 常 在 發 生 嚴 重 的 併 第 十 一 章 結 締 組 織 病 變 131 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:30 PM

72 認識 罕見疾病 二 發症後才被診斷出來 仍有一些患者因較輕微的症狀表現而未被發現 所以此症 實際之發生率應該更高 三 遺傳模式 此症之遺傳模式為體染色體顯性遺傳 導因於第2號染色體之2q31位置的 COL3A1基因突變而致病 患者的下一代不分男女有50%的機率會罹患此症 四 臨床表徵 茲將EDS IV常見之臨床表徵整理如下 影響的層面 臨床表徵 生長發育 身材矮小 頭頸部 臉部 鼻子纖細皺縮 嘴唇薄 眼睛 錐形角膜 keratoconus 牙齒 牙周病 periodontal disease 早期牙齒脫落 耳朵 無耳垂 lobeless ears 心血管 二尖瓣脫垂 mitral valve prolapse 腦內動脈瘤 Intracranial aneurysm 呼吸系統 自發性氣胸 spontaneous pneumothorax 咳血 hemoptysis 腹部 腹股溝疝氣 inguinal hernia 腸子破裂 132 罕見2 內頁合併.indb 132 第十一章 結締組織病變 2010/12/22 8:06:30 PM

73 先天結締組織異常第四型 Ehlers Danlos Syndrome IV 第八章 泌尿生殖系統 第九章 影響的層面 臨床表徵 懷孕時可能會造成子宮破裂 第十章 子宮脫垂 uterine prolapse 膀胱脫垂 bladder prolapse 手指關節過動 hypermobility 第十一章 骨骼系統 內翻足 club foot 肢端骨質溶解症 acroosteolysis 第十二章 皮膚 毛髮 皮膚脆弱 易瘀血 香煙紙狀的疤痕 cigarette-paper scars 第十三章 可見到皮下的血管 皮膚易於延展拉長 肢端的皮膚易出現皺紋 第十四章 五 診斷 膠原纖維來作診斷 此外 還可藉助COL3A1基因檢查更進一步確診 六 治療 檢查 以及早發現動脈瘤 也需特別注意血壓 避免高血壓的情況發生 另外 性 建議女性患者於懷孕生產時應接受剖腹產 以避免子宮破裂 出血或其他併 第十七章 當出現明顯的腹痛時 須立即求診並評估是否有腸穿孔或腸胃動脈破裂的危險 第十六章 先天結締組織異常第四型目前尚未有治癒的方法 患者需要定期接受超音波 第十五章 在診斷依據上仍以臨床表現為主 也可藉由分析患者之皮膚細胞中的第三型 第十八章 第十一章 罕見2 內頁合併.indb 133 結締組織病變 /12/22 8:06:30 PM

74 發 症 患 者 若 有 需 要 以 外 科 手 術 修 補 矯 正 骨 折 或 關 節 脫 臼 時, 須 經 仔 細 的 評 估, 且 易 瘀 青 的 患 者 需 排 除 其 他 出 血 性 疾 病 的 可 能 性 此 外, 患 者 普 遍 有 近 視 的 問 題, 無 論 成 人 患 者 或 患 童 都 應 定 期 檢 查 眼 睛, 以 監 測 並 即 早 治 療 眼 睛 的 病 變 關 於 皮 膚 的 保 養, 需 避 免 因 創 傷 或 嚴 重 日 曬 引 起 的 皮 膚 病 變, 患 者 若 需 進 行 皮 膚 縫 合 時 會 較 一 般 人 困 難, 因 為 其 皮 膚 相 當 脆 弱, 應 特 別 注 意 且 預 防 傷 口 的 感 染 參 考 資 料 OMIM: Genetics Home Reference 第 十 一 章 結 締 組 織 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:30 PM

75 04 畢 耳 氏 症 候 群 Beals Syndrome 一 病 因 學 : 畢 耳 氏 症 候 群 (Beals Syndrome) 又 稱 為 先 天 性 攣 縮 蜘 蛛 樣 指 / 趾 (Congenital Contractural Arachnodactyly;CCA), 此 症 最 近 才 與 馬 凡 氏 症 有 所 區 別, 因 為 這 兩 種 疾 病 雖 然 在 臨 床 表 現 上 很 類 似, 亦 皆 屬 於 結 締 組 織 異 常 的 遺 傳 性 疾 病, 但 卻 受 到 不 同 的 突 變 基 因 所 影 響, 畢 耳 氏 症 候 群 是 因 位 於 第 2 號 染 色 體 上 5q23-q31 的 FBN2 (Fibrillin II) 基 因 突 變 而 致 病, 而 馬 凡 氏 症 則 導 因 於 FBN1(Fibrillin I) 基 因 之 突 變, 這 兩 種 纖 維 蛋 白 在 不 同 的 組 織 中 會 呈 現 不 同 比 例 的 分 佈, 但 是 目 前 對 於 Fibrillin II 的 功 能 仍 不 清 楚, 所 以 此 症 詳 細 的 致 病 機 制 仍 需 更 進 一 步 的 研 究 二 發 生 率 : 此 症 之 發 生 率 目 前 尚 未 有 確 切 的 統 計, 但 應 低 於 馬 凡 氏 症 之 發 生 率, 且 此 症 也 沒 有 特 別 好 發 的 種 族 與 地 理 區 域 三 遺 傳 模 式 : 其 遺 傳 模 式 為 體 染 色 體 顯 性 遺 傳, 若 雙 親 之 一 患 有 此 症, 其 下 一 代 不 分 性 別, 每 一 胎 皆 有 50% 的 機 率 罹 患 此 症 四 臨 床 表 徵 : 畢 耳 氏 症 候 群 與 馬 凡 氏 症 有 類 似 的 骨 骼 特 徵, 如 瘦 高 的 體 型 細 長 的 手 臂 第 十 一 章 結 締 組 織 病 變 135 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:30 PM

76 手 臂 距 離 超 過 身 高 高 度 等, 也 會 有 眼 睛 與 心 血 管 方 面 的 併 發 症 此 症 在 臨 床 表 現 上 分 為 典 型 與 致 死 型, 致 死 型 的 患 嬰 除 了 有 骨 骼 方 面 的 問 題 外, 還 有 嚴 重 的 心 血 管 腸 胃 系 統 病 變, 呼 吸 系 統 相 關 的 併 發 症 常 為 致 死 的 原 因, 以 下 為 典 型 畢 耳 氏 症 候 群 患 者 常 見 的 臨 床 表 徵 : 影 響 的 層 面 臨 床 表 徵 骨 骼 肌 肉 系 統 多 處 關 節 ( 如 : 膝 蓋 手 肘 等 ) 會 發 生 屈 曲 或 攣 縮, 當 攣 縮 發 生 時 會 延 遲 運 動 的 發 展 細 長 的 手 指 與 腳 趾 ( 蜘 蛛 樣 指 ) 出 生 時 或 兒 童 早 期 有 脊 柱 側 彎 後 凸 (kyphoscoliosis) 的 現 象 骨 質 密 度 或 數 量 減 少 至 正 常 量 以 下 胸 廓 異 常, 如 漏 斗 胸 或 雞 胸 肌 肉 發 育 不 良 臉 部 外 觀 眼 睛 小 頷 畸 形 高 顎 弓 上 耳 廓 內 折 (crumpled ears) 眼 距 過 大 水 晶 體 異 位 近 視 136 第 十 一 章 結 締 組 織 病 變 罕 見 2 內 頁 合 併.indb /12/22 8:06:30 PM

77 畢耳氏症候群 Beals Syndrome 第八章 心血管系統 第九章 影響的層面 臨床表徵 二尖瓣脫垂 二尖瓣回流 二尖瓣閉鎖不全 第十章 開放性動脈導管 心室中膈缺損 心房中隔缺損 其他 第十一章 主動脈根擴張 運動發展遲緩 第十二章 心智方面障礙 主要仍以的臨床表現來診斷 典型患者會有類似馬凡氏症高瘦的體型 多處 關節 膝蓋 手指 手肘 髖骨 會發生屈曲或攣縮 脊柱後凸側彎 肌肉發育 第十三章 五 診斷 第十四章 不良 耳廓異常等症狀 此外 目前FBN2基因的突變檢查亦為可行的診斷方式 並可依此作為產前診斷的依據 目前尚未有治癒的方法 患者於孩童期因為關節攣縮 常需要以物理治療來 過於嚴重 可能需要以外科手術來治療 除此之外 患者還需定期以心臟超音波 第十六章 增加關節的活動性 和改善肌肉發育不良的問題 若脊柱側彎與脊柱後凸的情形 第十五章 六 治療 第十七章 檢查有無心血管方面的異常 第十八章 第十一章 罕見2 內頁合併.indb 137 結締組織病變 /12/22 8:06:30 PM

78 認識 罕見疾病 二 七 預後 依文獻統計 致死型患者之生命存活期為出生後8天~11.5個月左右 但是典 型的患者若有妥善的治療與照顧 患者的生命期可與正常人相當 參考資料 Gene Reviews: =cca 138 罕見2 內頁合併.indb 138 第十一章 結締組織病變 2010/12/22 8:06:30 PM