2013 年 11 月免疫战略咨询专家组会议 : 结论和建议本次免疫战略咨询专家组 (Strategic Advisory Group of Experts,SAGE) 1 会议于 2013 年 11 月 5~7 日在瑞士日内瓦召开本报告总结了本次会议的议题结论和建议 2 世卫组织免疫疫苗和

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媛领郭
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1 2013 年 11 月免疫战略咨询专家组会议 : 结论和建议本次免疫战略咨询专家组 (Strategic Advisory Group of Experts,SAGE) 1 会议于 2013 年 11 月 5~7 日在瑞士日内瓦召开本报告总结了本次会议的议题结论和建议 2 世卫组织免疫疫苗和生物制品司的报告该报告的重点内容是 : 积极推动免疫接种服务, 努力实现全球疫苗行动计划 (GVAP) 的目标, 即到 2015 年, 三剂次百白破疫苗 (DTP3) 在各国的全国覆盖率达到 90% 为此, 每年接种 DTP3 的婴儿需要新增 930 万名报告着重提及了近期的一些成功案例, 如,A 群脑膜炎球菌疫苗项目及其对疾病负担和带菌率的影响, 以及利用温控供应链传送疫苗等报告还提供了一些最新进展, 如 : 疟疾 RTS,S 候选疫苗 III 期临床试验在特定现场的结果 ; 乙型脑炎减毒活疫苗 (SA ) 成为首个通过世卫组织预认证的中国疫苗制品 ; 以及采用生命历程和整合的方法, 将疫苗接种服务与其他提供给儿童青少年或孕妇的干预措施相结合全球疫苗行动计划已在全球区域和国家层面同步展开 SAGE 重申其重要性, 并对各区域承诺实施该计划表示赞赏 SAGE 赞扬 : 西太平洋区域 (WPR) 委员会已认可, 到 2017 年,5 岁以下儿童乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 血清阳性率降至 1% 以下 ; 东南亚区域 (SEAR) 委员会已认可,2020 年实现消除麻疹和控制风疹的目标 SAGE 承认, 全球在扩大免疫接种服务方面取得了进展, 同时重申, 提高有关可获得的免疫接种覆盖率和疾病监控的数据质量十分重要应通过强有力的监测系统和及时完整的疫苗接种报告系统, 生成高质量的数据, 以推动各行政层级 ( 包括区一级 ) 的决策 SAGE 强调数据收集工作由国家主导的必要性, 并建议国家疫苗接种报告工作应流线化应向各国提供相关指导 ( 如数据收集的质量或频率 ), 以提高工作绩效并保持数据的高质量 SAGE 对当前叙利亚的政治和安全局势不断恶化以及由此可能对其邻国造成的影响深表忧虑 SAGE 再次强调, 需要向受当前危机影响的国家提供政治干预以及资金和技术支持, 以维持适当的卫生服务 SAGE 鼓励各捐赠方提供额外的资金, 以支持和加强常规免疫接种和实施一些急需的干预措施 ( 如高质量的补充免疫活动 ) 1 见 2 本次 SAGE 会议 (2013 年 11 月 5~7 日召开 ) 完整的发言内容和背景材料以及各 SAGE 成员提供的利益声明总结见访问日期 :2013 年 11 月 1

2 SAGE 强调, 为确保完全的卫生服务覆盖率, 改进免疫接种行动倡议与其他重要公共卫生干预措施 ( 如洁净水和环境卫生规划 ) 之间的协调和整合十分重要将常规免疫接种服务纳入初级卫生保健时 [ 如, 新发起的一体化预防及控制肺炎和腹泻的全球行动计划 (Global Action Plan for Pneumonia and Diarrhea, GAPPD)], 应虑及卫生工作的社会决定因素 SAGE 强调, 应增强社会各界对免疫接种的接纳度, 以提高免疫接种率 ; SAGE 同时指出, 对疫苗的抵触情绪作为一个新出现的问题, 在若干国家已导致社区缺少对免疫接种的需求在欧洲区域 (EUR), 疫苗疑虑已被视为一个重要的问题东地中海区域 (EMR) 注意到, 在叙利亚, 有关疫苗接种的各种谣言已阻碍了民众接受疫苗 ; 而在其他许多国家, 影响了人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗的接种 SAGE 注意到, 在一些地区, 私营机构日益参与初级卫生保健, 但并未与公立部门所开展的工作相协调私营机构与公立部门采用不同的疫苗接种程序是一个需要特别关注的问题来自全球疫苗和免疫联盟 (GAVI) 的报告 GAVI 联盟首席执行官 (CEO) 概要报告了该联盟的中期评审结果以及项目规划和政策的更新, 并略述了 GAVI 联盟下一步疫苗投资战略的初期范围以及最终确定 2016~2020 年 GAVI 战略的计划安排中期评审的结果表明,GAVI 按照其任务指标开展工作, 这些指标包括 5 岁以下儿童死亡率避免的死亡人数以及 GAVI 支持下额外增加的儿童接种人数然而,GAVI 在卫生系统支持 (HSS) 和国家承诺共同筹资方面进展滞后就 HSS 而言, 当前的首要任务是确定中间指标, 提高 HSS 对各国的支付率 2013 年 11 月,GAVI 理事会将审视下一批建议的疫苗投资方案, 其中包括 : 疟疾疫苗 ( 等待 SAGE 的建议 ); 对全球霍乱疫苗储备提供支持 ; 为新增的黄热病疫苗大规模接种活动提供资助 ; 在所有符合 GAVI 资助资格的 73 个国家中引进脊髓灰质炎灭活疫苗 (IPV) 2014 年 6 月, 将向理事会提交 2016~2020 年的战略建议该战略的初步内容包括 : 需要 GAVI 仍以免疫接种为工作重点 ; 解决所有疫苗全过程衔接的供应链问题 ; 提高公平性 ; 使已退出 GAVI 资助的国家仍保持其能力 ; 市场塑造以及可持续性报告强调, 需要进一步加强各国的自主性首席执行官呼吁, 基于 2015 年之后的发展议程, 应修改目前使用的全程接受免疫接种儿童这一指标, 不能仅以是否完成三剂次百白破 (DTP3) 疫苗接种作为判断标准 SAGE 支持他的意见 SAGE 注意到, 获得高质量的有关疫苗规划关键指标 ( 如疫苗供应疫苗接种率和疾病监测 ) 的数据很重要, 并提请 GAVI 考虑奖励那些达到这一要求的国家 2

3 来自其他咨询委员会的报告 SAGE 收到一份报告概述了生物标准化专家委员会 2013 年 10 月会议 3 免疫实践 4 咨询委员会 (IPAC)2013 年 10 月会议和全球疫苗安全咨询委员会 (GACVS) 年 6 月会议的情况免疫和疫苗相关实施研究咨询委员会 (IVIRAC) 主席在 2013 年 6 月会议的报告中, 强调了世卫组织实施性研究优先重点事项设定演练 ( 经 IVIRAC 评审 ) 的目的过程和结果该演练主要针对的是实施性研究中的一些交叉课题, 因为与特定疫苗相关的优先重点问题主要通过其他过程设定 ( 包括 SAGE 的讨论 ) 关于全球疫苗行动计划,SAGE 成员强调, 需要将疫苗实施性研究的重心放在难以达及的人群, 如那些生活在战乱冲突地区和流离失所的人群 SAGE 强调, 为衡量贫困对免疫接种规划的影响, 实施性研究的议程在定义公平这一概念时, 需要超越传统的经济财富衡量指标 ( 如社会经济地位 ), 纳入其他与不公平相关的指标, 如多维贫困指数 (MDPI) 或对边缘化人群的影响 SAGE 还建议, 在实施性研究的议程中, 还应包括旨在探讨将免疫接种与其他卫生干预措施整合的研究, 且疫苗的实施研究应与世卫组织的实施研究平台 (Implementation Research Platform) 相结合孕期和哺乳期妇女的疫苗接种针对先前 SAGE 提出的要求,GACVS 全面综述了与孕期妇女接种疫苗的安全性相关的证据在对各种非活疫苗 ( 基于灭活病毒灭活细菌, 以及无细胞疫苗和类毒素 ) 进行审核后, 未发现安全性问题 GACVS 由此得出结论认为, 如存在医学上的适应证, 则在接种此类非活疫苗时不应将孕期妇女排除在外对于活疫苗 [ 如麻疹腮腺炎和风疹 (MMR) 三联疫苗 ],GACVS 的结论是 : 虽然理论上此类疫苗可能对胎儿构成风险, 但从现有报道来看, 孕妇在接种此类疫苗后并未出现明显的不良后果 GACVS 在其报告中指出, 孕期禁止接种 MMR 疫苗纯属预防性措施 SAGE 承认, 此份综述非常重要 ; 不过,SAGE 感到担心的是, 该综述的发布, 可能并不足以有效且必然地推动孕期免疫接种, 因此, 需要采取新的措施来弥补 GACVS 相关活动之不足鉴于日益认识到孕期免疫接种可能预防孕妇胎儿和婴儿的发病和死亡, 但缺乏安全信号, 且免疫咨询机构和规划部门未能推荐和实施孕期免疫接种, 世卫组织和 SAGE 一直在讨论, 如何能有效推动孕期免疫接种见 ECBS_REPORT_TO_SAGE_2013.pdf 见见 No. 29, 2013, pp

4 已经确认的一些关键问题包括 : i. 疫苗监管机构采用的是传统的风险 / 不良事件方法, 要求提供逐个疫苗产品在孕妇中使用的安全性文件资料, 而临床数据不生成此类数据, 故产品标签中也不含此类数据 ; ii. 需要鼓励开展数据收集工作, 认识到逐个疫苗产品方法本身是一个缓慢的过程 ; iii. 需要加强对那些负责产前和产妇卫生保健的专业人员的培训, 开展有关孕妇对干预措施接受程度的行为学研究, 增加健康宣传活动 ; iv. 对诉讼的恐惧会阻碍一些疫苗生产厂商进入并服务于这一规模小风险高的市场讨论也着重强调了一些正面意见 : i. 对于类别区分方法 ( 适当界定可能相似或可能不相似的事物 ) 的兴趣使得在风险评价过程中纳入生物学相似性 / 生物学合理性成为可能 ; ii. 作为对类别区分和人群别区分方法的补充, 可纳入矩阵分析 ; iii. 对相对危险度和效益进行定量评估, 有助于对不同框架的某项建议的预期影响建立模型 ; iv. 量化不接种疫苗的风险非常重要, 由此可在进行评估时提出伦理学意见 ; v. 伦理审查机构比以前更易同意在临床试验中纳入孕妇 ; vi. 监管机构越来越意识到这些问题, 并正在考虑如何在监管过程中采用类似孕期或儿童用药的监管程序 ( 例如 : 将上市后监测数据纳入监管过程 ) 关于疫苗在哺乳期妇女中的使用,SAGE 认为, 就现有疫苗而言, 当前罕有证据表明其存在安全性问题, 且疫苗的效益显著超过了任何潜在的风险 SAGE 得出结论认为, 推荐在孕期和哺乳期接种疫苗的机构 ( 包括世卫组织 ) 需要更明确地量化和传达孕产妇免疫接种有较佳风险效益比的信息, 并积极与监管部门和生产厂商进行对话, 审核现有的监管实践, 以明确与风险和效益相关的证据以及与产品安全性相关的生物学合理性 SAGE 要求世卫组织制定相应的程序和计划来推进此项议程, 以支持和加强在数据的安全性证据公共卫生需求和监管程序等方面的协调一致消灭脊灰 2012 年 11 月,SAGE 曾重申, 应及早在全球范围内从常规免疫规划中撤除口服脊髓灰质炎 ( 脊灰 ) 疫苗中的 2 型病毒成分, 以消除导致疫苗相关脊灰暴发的最 4

5 常见的原因消除与此血清型有关的疫苗相关麻痹型脊灰 (VAPP), 确保迄今为止在全球消灭脊灰行动中所取得的血清型特异性成果, 强化口服脊灰疫苗 (OPV) 的效力, 防范和消除残余的 1 型和 3 型脊灰野病毒 SAGE 进而建议, 在停用 OPV2 之前 (3 价 OPV 改为 2 价 OPV), 各国均应在本国常规免疫接种程序中至少增加一剂脊灰灭活疫苗 (IPV), 以便 :(a) 降低在停用 OPV2 后因暴露于 2 型脊灰病毒而发生麻痹型脊灰的风险 ;(b) 提高未来使用单价 2 型脊灰疫苗应对脊灰暴发的能力 ;(c) 减少输入性 2 型脊灰病毒的传播 ;(d) 加强人群对残余的 1 型和 3 型脊灰病毒的免疫力 SAGE 审议了脊灰病毒传播和应对活动的现况, 并审查了以下事项 : 对脊灰灭活疫苗 (IPV) 供应筹资和引进策略所提建议的证据 ; 在常规免疫规划中引进 1 剂 IPV 的时机 ; 就停用 OPV2 后,2 型脊灰病毒检测和应对方面建议策略的主要内容 SAGE 承认, 至 2013 年为止, 脊灰流行国家取得了一些进展 : 自 2012 年 11 月以来未再检出 3 型脊灰野病毒病例 ; 脊灰流行国家中脊灰病例减少了 40%; 在阿富汗未检出地方性流行脊灰病毒但是, SAGE 也同意独立监测委员会 (Independent Monitoring Board) 的担忧 : 巴基斯坦西北部和尼日利亚东北部大部分地区局势不稳定, 且接种人员很难前往, 这对实现消灭脊灰目标构成了最大的危险随之而来的问题是,2013 年, 脊灰病毒已逐渐地从这两个国家传播至非洲之角 ( 非洲东北部 ) 和中东这些原本已多年呈无脊灰状态的地区脊灰病毒的重新输入极易在一些高度脆弱地区 ( 如索马里南部和中部及叙利亚 ) 发生, 因为在这些地区接种人员的到访能力和安全状况严重受损 SAGE 呼吁, 需要在高层政治社区参与信息沟通和创新的实施方式 ( 例如, 使用军方医疗队 ) 的结合方面做出重大改变, 以确保接种人员能进入这些地区 SAGE 重申其建议, 国际卫生条例专家评审委员会应审议是否有必要为所有往返于受脊灰影响地区的旅行者提供接种 SAGE 还建议, 应通过大规模接种疫苗强化常规免疫接种及早引进 IPV 解决流动人口的特有问题和加强监测( 包括有针对性地推广环境采样 ) 等措施, 开展更系统的规划行动, 降低对脊灰的脆弱性 SAGE 审议了与 IPV 年龄别免疫原性相关的证据, 并建议在常规免疫程序中引进 1 剂次 IPV 的国家, 在 3-4 剂次口服脊灰疫苗基础免疫之外, 在 14 周龄时接种 IPV 婴儿在 14 周龄后, 来自母体的抗体免疫逐渐消退, 此时接种 IPV 可达到最高的免疫原性, 否则母传抗体可干扰其免疫原性因此, 在 14 周龄时接种 IPV, 可最大程度地发挥 IPV 在停用 OPV2 的儿童中, 预防 2 型脊灰病毒的效益, 并有助于填补 1 型和 3 型脊灰病毒的免疫空白在那些把脊灰基础免疫剂次安排在 6 10 和 14 周龄或月龄的国家, 新增加的 IPV 剂次应安排在接种 DPT3- OPV3 时 ; 在把脊灰基础免疫剂次安排在月龄的国家, 新增加的 IPV 剂次 5

6 可安排在接种 DPT3-OPV3 时, 也可考虑安排在接种 DPT2-OPV2 时对于已接种过 2 价 OPV, 但在 14 周龄时未接种 IPV 的儿童, 可在下次接种任何疫苗时接种常规免疫接种程序启动较晚 (>3 月龄 ) 的儿童应在首次接种疫苗时接种 IPV SAGE 建议, 各国可根据当地的具体情况 ( 如 : 研究证实 4 月龄以下婴儿罹患 VAPP 的风险较高 ), 灵活考虑不同的免疫接种程序 ( 如在 14 周龄前接种 IPV) 全球消灭脊髓灰质炎行动(GPEI) 应制订明确的信息沟通策略, 阐明引进 1 剂 IPV 的依据, 并在国家层面解决实施方面的问题 SAGE 赞扬免疫接种系统管理组织 (IMG) 在制订 IPV 供应筹资和引进策略方面取得了显著进展, 以及在世卫组织 (WHO ) 联合国儿童基金会 (UNICEF) 全球疫苗免疫联盟(GAVI) 美国疾病控制和预防中心(CDC) 和其他合作方共同努力下, 在准备停用 OPV2 和引进 IPV 方面开展了较为广泛的工作 SAGE 同意所提出的策略, 包括依据循环疫苗衍生脊灰病毒 (cvdpv) 出现和传播的风险对各国进行分级 SAGE 强调, 虽然分级应该有助于注重技术支持, 但所有四个级别的国家都必须争取加快 IPV 的引进 SAGE 建议, 所有脊灰流行国家和高危国家均应在其常规免疫规划中尽早引进 IPV, 以加速消灭脊灰进程和降低脆弱性所有此类国家 (1 级和 2 级 ) 均应在 2014 年年中之前制订 IPV 引进计划 ; 所有国家均应在 2014 年年底前制订相应计划为了便于在国家一级确定优先重点事项制订计划和具体实施 IPV 的引进工作,SAGE 建议, 应考虑制订关于加速引进 IPV 的决议, 提交 2014 年的世界卫生大会 (WHA) 决议应呼吁所有国家在 2014 年年底前完成 IPV 引进计划的制定, 并在 2015 年年底前在所有国家实现 IPV 的引进 SAGE 注意到, 免疫接种系统管理组织的分析表明, 基于当前的脊灰扫尾战略, 现有的 IPV 供应商有足够能力满足全球对该疫苗的需求 SAGE 赞赏与 IPV 供应商开展的大量工作, 这保证了以尽可能低的价格向低收入和中低收入国家提供 IPV 但与此同时,SAGE 指出, 在全球消灭脊髓灰质炎行动 (GPEI) 远期目标价格 ( 每剂美元 ) 与年可能的 IPV 价格之间尚有显著差距, 即使是后者, 在 GAVI 资助国家, 预计每剂也要 1.0 美元左右 SAGE 鼓励各方持续不懈地开展工作, 使 IPV 有更低的价格及产品可以选择 ;SAGE 同意,GPEI 尤应继续开发皮内注射 IPV, 因为一旦在停用 OPV2 后发生 2 型脊灰病毒暴发, 可能需要皮内注射这样的接种方式, 以迅速开展大规模 IPV 接种活动 SAGE 认可所建议的在停用 OPV2 后, 发现 2 型脊灰病毒和应对其暴发的策略所涉及的 5 个要素, 即病毒信息通报监测, 疫苗储存暴发应对和旅行者管理等 SAGE 要求, 脊髓灰质炎工作组 (Polio Working Group) 就这 5 个方面起草必要的方案文件, 并提交 2014 年的 SAGE 会议 6

7 疫苗 10 年 (DOV) 全球疫苗行动计划 (GVAP) 实施情况监测 : 2013 年进度报告 2012 年 5 月, 第 65 届世界卫生大会 (WHA) 批准了疫苗 10 年 (DOV) 全球疫苗行动计划 (GVAP) 6, 此后, 成员国要求世卫组织采用问责框架, 监测实施进展并提供年度报告, 藉以引导免疫接种的讨论和未来的行动针对这一要求, 世卫组织制订了监测和评价 / 问责框架, 明确了对该计划的进展进行独立的年度评审的程序该监测框架的具体内容可参阅 2013 年 5 月第 66 届 WHA 的文件 7 8 按照已确定的程序, 由世卫组织准备一份详尽的报告, 连同 6 个利益相关方的独立意见, 交 SAGE DoV 工作组评审该报告的信息由各成员国通过世卫组织和联合国儿童基金会联合报告表 (Joint Reporting Form) 监测报告以及其他信息源提供 SAGE DoV 工作组的进展评估报告已提交 SAGE 供评审讨论和提出意见 SAGE 承认, 虽然有些问题已经众所周知, 但能把所有这些问题都汇总在一个文件中仍是一个了不起的成就, 这有助于更全面的审视各国面临的问题和挑战对于工作组强调数据质量改进, 并将其作为首份报告主题的决定,SAGE 表示欢迎获得与疫苗规划各个关键决定因素 ( 包括但不仅限于疫苗覆盖率 ) 相关的高质量数据, 既是提高各级免疫接种规划部门绩效的基本要求, 也是实施问责制的基石 SAGE 建议, 各国应在未来 2 年内获得区一级疫苗覆盖率的数据, 并采取可独立监测和进行数据核实的工作程序 SAGE 指出, 这也将作为一个重要问题, 由各区域委员会探讨解决之道应充分利用所有现有的数据来源 [ 包括免疫接种系统外的其他信息源 ( 如营养规划 )], 以对免疫规划的工作绩效有一个更全面的了解 ; 各行政层级应采用新的信息和通讯技术来改进数据的记录报告和分析 SAGE 建议, 开发一个仪表指示板, 用以监测各国实现 GVAP 目标的进展 ; 该指示板也应能满足各国和各合作方对问责制的进一步要求 SAGE 建议各国和各合作方加大工作力度, 确保每个国家都设立一个能有效工作的国家免疫技术咨询组 (NITAG), 这是由于需要 NITAGs 在提高数据质量 ( 尤其是疫苗覆盖率和疾病影响方面 ) 发挥作用并确保所有决策均基于可靠的证据 SAGE 承认, 虽然当前需要监测各项指标, 并针对各个 GVAP 的目标和战略分目标提出相应的建议 ; 但是, 如果建议太多, 可能会使一些国家难于确定本国的优见 WHA 第号决议见 WHA 第 A66.19 号报告即预防医学署 ( 法国 ) 巴塞罗那全球健康研究所( 西班牙 ) 约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院( 美国 ) 帕斯适宜卫生科技组织(PATH) 萨宾疫苗研究所(Sabin Vaccine Institute) 和救助儿童会 (Save the Children) 7

8 先重点行动因此,SAGE 提议, 在向世卫组织主管部门提交报告时, 应适当减少建议的数量, 集中关注成员国最紧迫最优先重点的行动 SAGE 认可以下目标作为必须强调的主要领域 :(i) 提高数据质量 ;(ii) 提高免疫接种覆盖率 ;(iii) 加快消除麻疹和风疹 / 先天性风疹综合征 (CRS) 的进度 ;(iv) 提高各国免疫接种规划的自主性这样可以使工作组优先考虑在未来数年应着重关注的具体问题经修订的 SAGE 评估报告构成了向世卫组织主管部门提交的首份年度报告, 可从以下网址获取 : action_plan/sage_dov_gvap_progress_report_2013.pdf 大流行期和大流行间期流感疫苗的使用 2007 年,SAGE 提出了在流感大流行期间建立和使用甲型 H5N1 流感疫苗储备的政策建议 2009 年,SAGE 发布了关于在大流行间期使用甲型 H5N1 流感疫苗的指南 9 此后, 世卫组织制定了共享流感病毒以及获得疫苗和其它利益的大流行性流感防范框架 (PIP 框架 ) 该框架提供了一种模式, 即与各疫苗生产商达成具有法律约束力的合约, 即标准材料转让协议 2(SMTA2) ; 根据该协议, 在流感大流行期间, 世卫组织可确保实时获取大流行性流感疫苗因此, 世卫组织要求, 对以前关于建立甲型 H5N1 流感疫苗储备和使用的建议重新予以审核鉴于认识到 :(a) PIP 框架确保了可实现即时生产大流行性流感疫苗 ;(b) H5N1 的流行病学无明显变化 ;(c) 在实际的大流性流感病毒和储备的 H5N1 疫苗之间, 存在很大的抗原 / 毒株不匹配的风险 ;(d) 储备的疫苗是否确可遏制一场新发大流行仍然值得怀疑 SAGE 同意, 世卫组织不应再建立甲型 H5N1 流感疫苗储备, 但应确保在 PIP 框架下, 即时获得大流行性流感疫苗 SAGE 同时强调, 世卫组织需要 :(a) 确保低收入国家和中等收入国家可公平地获取疫苗 ;(b) 制订策略, 以便发生大流行时, 可及时沟通和了解在获取疫苗方面存在的任何延误关于流感大流行间期使用甲型 H5N1 流感疫苗的问题 ( 如果有疫苗的话 ), SAGE 赞同 :(a) 已暴露人群罹患甲型 H5N1 流感的风险较低, 这一状况迄今并无明显变化 ;(b) 感染高致病性禽流感 (HPAI)H5N1 病毒风险较高的人群迄今也无变化 ;(c) 虽然风险仍然很低 ( 即便在已暴露的人群中 ), 但鉴于疾病的严重程度, 某些高危人群可能获益于流感疫苗接种因此,SAGE 的结论是, 之前关于在流感大流行间期使用甲型 H5N1 流感疫苗的建议, 即主要针对有职业接触的甲型 H5N1 流感高危者, 应保持不变 9 最后,SAGE 收到了关于甲型 H7N9 禽流感病毒流行病学现状以及相关疫苗开发情况的报告截至 2013 年 11 月 5 日, 中国报告了 139 例确诊的人感染甲型 H7N9 流感病例, 其中 45 例死亡 ( 病死率 :32.4%) 大部分病例均有活禽市场暴 9 见 No. 24, 2009, pp

9 露史目前尚无证据表明该病毒可持续地人传人, 但可以预期会继续出现散发病例和小规模的聚集性病例世卫组织没有发布过任何关于在入境口岸实施专门的筛查措施或限制旅行和贸易的建议目前, 采用反向遗传学技术, 已开发出 6 株疫苗病毒, 而传统的重配疫苗技术至今尚未获得成功目前, 有 5 项 H7N9 流感疫苗的临床试验正在进行之中消除麻疹和风疹 SAGE 审阅了由麻疹和风疹工作组撰写的现状报告, 赞扬自 2000 年以来, 各国和各区域的麻疹发病率显著下降, 麻疹死亡率下降了 75% 美洲区 (AMR) 一直保持着消除麻疹和风疹的状态, 而西太平洋区 (WPR) 即将阻断麻疹的地方性传播然而, 从现有趋势和规划执行情况来看, 原定 2015 年的全球目标以及区域消除麻疹和风疹的目标 ( 欧洲区 2015 年东地中海区 2015 年非洲区 2020 年 ) 将不能如期实现 SAGE 注意到, 仅美洲区和欧洲区制订了风疹消除目标为实现 GVAP 提出的 2020 年在 5 个世卫组织区域消除麻疹和风疹的目标,SAGE 吁请非洲区东地中海区东南亚区和西太平洋区尽快制订本区域的消除风疹目标 SAGE 强调, 为了实现消除麻疹, 通过开展常规免疫接种或补充免疫接种活动 (SIA), 必须使两剂含麻疹成分疫苗 (MCV) 接种率达到 95% 以上为防止麻疹暴发, 以区一级为单位, 都要保持这一高水平的接种率对于许多接种率仍低于 90% 的国家来说, 要使接种率达到 95% 以上, 需要持续增加大量的额外投入 SAGE 吁请各国和各合作方积极宣传消除麻疹和风疹活动, 并投入必要的财力和人力, 以加强卫生系统, 实现更公平的免疫接种服务 SAGE 强调, 重要的是基于现有消灭脊灰规划开展消除麻疹和风疹活动, 以及以有助于加强卫生系统和普及卫生保健服务的方式, 将其与其他主要卫生服务工作相结合世卫组织目前建议接种 1 剂风疹疫苗剂麻疹疫苗和 2 剂腮腺炎疫苗 12, 以保护儿童免于罹患这些疾病鉴于先天性风疹综合症 (CRS) 的疾病负担较高, SAGE 敦促各国通过常规免疫和 / 或 SIAs 使风疹疫苗的接种率达到 80%, 并借助消除麻疹活动所提供的机会引进含风疹成分疫苗 (RCVs) 首次引进 RCV 的国家应使用麻疹风疹二联疫苗 (MR) 或麻疹腮腺炎风疹三联疫苗 (MMR) 开展大规模的初始强化免疫, 目标人群为 9 月龄至 15 岁以下儿童 ; 此外, 在常规免疫接种首剂 MCV 时, 应使用 MR 或 MMR SAGE 建议, 在这些国家, 如果首剂 RCV 与常规的第 2 剂次麻疹疫苗同时接种, 应改为将首剂 RCV 与首剂含麻疹成分疫苗 (MCVs, 如 MR 或 MMR) 同时接 10 见 No. 29, 2011, pp 见 No. 84,2009, pp 见 No. 82, 2007, pp

10 种, 因为首剂 MCV 的接种率通常高于第二个剂次, 而两种方案的免疫原性是同样高的在常规接种第 1 和第 2 剂次时使用不同 MCV( 即 M MR 或 MMR) 的国家, 应改为使用同一种疫苗 ( 或仅用 MR, 或仅用 MMR), 以简化疫苗的采购后勤支持记录和报告, 以及提高接种率, 减少疫苗损耗这些通过系统规划获得的效益很可能大于略微增加的疫苗成本 ( 如 M 和 MR 之间的价差约为 0.30 美元 ) 如一国学龄前麻疹易感儿童人数接近一个出生队列的数量, 则需要使用 MCV 开展全国性的后续 ( 强化 ) 补充免疫活动 (SIA), 以预防麻疹暴发 SAGE 审议了几个采取不同疫苗策略国家的案例, 以确定各国应在何时扩大 SIAs 的目标年龄范围, 而非目前推荐的 5 岁开展后续麻疹疫苗 SIAs 和 15 岁开展引进 MR 疫苗的 SIAs SAGE 再次确认, 基于各国的经验 ( 无论是在美洲区还是在其他区域 ), 常规免疫接种服务和 SIAs 的覆盖率都需要达到并保持 95% 因为目前没有单一的确定麻疹或 MR 疫苗补充免疫活动目标年龄范围的标准,SAGE 建议, 各国应结合本国的监测人口统计学和血清阳性率数据 ( 如果有的话 ) 与疫苗接种覆盖率信息使用 MCV 和 RCV 的情况以及当地关于疫苗的知识程度进行综合分析, 明确易感年龄的分布情况, 从而确定开展麻疹和 MR 疫苗补充免疫活动的目标年龄范围对于 MR 疫苗补充免疫活动, 还需要考虑育龄妇女对风疹的免疫力风疹和先天性风疹综合征的流行病学年龄别生育率以及先天性风疹综合征患儿母亲的年龄对于拟通过填补成人中免疫空白以加快实现消除风疹目标的国家,SAGE 建议, 在成人中开展的任何针对免疫空白的补充免疫活动均应同时包括男性和女性对所有麻疹和 MR 疫苗补充免疫活动, 均应采用统计学有效的和普遍接受的方法, 核实疫苗接种覆盖率如有可能, 补充免疫活动中所有接种剂次均应登入儿童免疫接种记录, 零剂次接种儿童人数应按年龄组别记录 SAGE 审阅了现有关于医务人员接种疫苗的全球性和区域性建议以及有关医院内麻疹和风疹暴发的科学文献由于已知存在医务人员和患者间互相传播疾病的风险,SAGE 建议, 所有医务人员均应接种过麻疹疫苗和风疹疫苗 ( 如风疹疫苗已被纳入本国的免疫规划 ) 应将疫苗接种史和 / 或免疫力状况的核实工作纳入标准的感染控制指南或其他的医务人员保健标准对于接触患者的医务人员, 在其签工作合同或参加培训计划前应要求有免疫证明文件 SAGE 建议, 应强制执行标准的控制感染措施, 以防止或减少麻疹和风疹的传播同时, 各区域和各国应制订计划落实这些建议参与患者诊疗的人员包括医疗卫生专业人员住院医师医学生实验室工作人员以及公共卫生从业人员 ( 如现场工作者流行病学家实验室工作人员和社区卫生工作者 ) 有文件证明曾接种过 2 剂次 MCV 和至少 1 剂次 RCV 或专业实验室的血清学 (IgG) 阳性检测报告 10

11 SAGE 认同通过调查研究所得到的结果, 该调查确定了在重要证据和影响实现消除麻疹和风疹目标的规划性障碍方面存在的差距, 按优先重点列出了开展实施性和基础科学研究的 12 个重点主题 / 领域 SAGE 鼓励工作组公布这些调研结果, 并促进研究议程的实施天花疫苗最后一个天花病例发现于 1977 年 1980 年, 世界卫生大会 (WHA) 宣布全球已消灭天花由成员国捐赠, 曾建立了天花疫苗的全球性储备, 现存放于瑞士 2004 年, 世卫组织正痘病毒感染特别委员会建议, 该储备应包括 2 亿剂天花疫苗目前由世卫组织在瑞士保存的天花疫苗实物储备约为 240 万剂, 另有 3200 万剂属于世卫组织储备的天花疫苗存放于捐赠国考虑到现有的天花疫苗存在差异 ( 第一代天花疫苗在消灭天花的过程中使用, 系源于接种天花病毒动物的淋巴或皮肤 ; 第二代天花疫苗制备于组织细胞, 并进一步减毒 ; 第三代属复制型或非复制型病毒疫苗 ), 世卫组织计划就哪些天花疫苗应列为储备并在天花再度出现时使用做出知情决策因此, 世卫组织要求 SAGE 回答以下问题 : 出现天花暴发时, 应使用哪一种疫苗? 该疫苗应储备多少剂? 如出现天花暴发, 哪些人群应作为目标人群接种天花疫苗? 哪些人群应预防性接种天花疫苗及使用何种疫苗? 向 SAGE 提交的文件内容包括 : 天花疫苗的生产状况和现有储备的组成 ; 针对现有疫苗的安全性免疫原性和有效性的系统综述及相关证据分级 ; 以及专家咨询会议所得出的结论和建议关于应使用何种疫苗控制天花暴发免疫接种目标人群和世卫组织天花疫苗储备的组成,SAGE 提出了以下建议 : i. 一旦出现天花暴发, 推荐使用的疫苗应为冻干制剂 ( 以尽可能延长疫苗 ii. 储备的保存期限 ), 应使用分叉针接种 ( 可降低疫苗使用剂量 ), 并应形成肉眼可见的显著皮肤反应, 作为受种者已具备保护力 ( 即已接种 ) 的标志在控制天花暴发时, 各国应使用任何可获得的符合世卫组织效价纯度 15 和稳定性标准的天花疫苗 iii. 世卫组织天花疫苗储备可优先选择已获上市许可的 ACAM2000( 第 2 代疫苗 ) 和 LC16m8( 第 3 代疫苗 ) 如不能获得这两种疫苗, 也可使用曾在消灭天花期间使用过的第 1 代疫苗 15 世卫组织生物标准化专家委员会 ( 第 53 份报告 ) 日内瓦, 世界卫生组织,2004 年, 世卫组织技术报告丛刊第 926 期可自获得 ;2013 年 11 月访问 11

12 iv. 各国在向世卫组织捐赠天花疫苗时, 应提供与本国疫苗储备中相同的疫苗 ( 但 Imvanex-MVA 除外, 因目前不推荐使用该疫苗 ) v. 捐赠的天花疫苗应与分叉针捆绑提供, 为冻干制剂, 并在接种后可形成肉眼可见的皮肤反应 vi. 如发生天花暴发, 不建议开展大规模的疫苗接种疫苗接种应仅限于密切接触者可能直接接触有症状患者的第一反应者 (first responder), 包括救护车人员和临床工作人员, 以及预计会直接从事标本采集和 / 或处理的实验室工作人员 vii. 世卫组织应确保迅速和公平地向那些面临天花暴发而本国没有天花疫苗储备的国家提供天花疫苗 viii. 目前无法预测发生潜在的天花病毒泄漏和天花暴发的可能性有多大, 因此也很难确定最佳的天花疫苗储备规模 SAGE 认为, 全球目前总共有 6~7 亿剂天花疫苗 ( 包括世卫组织和国家储备 ), 且生产能力可迅速达到每年 2.5 亿剂, 因此, 现有的世卫组织天花疫苗储备规模足够应对一次流行 ix. SAGE 建议世卫组织与有天花疫苗储备的国家一起讨论, 建立机制, 以便在需要时, 可作为世卫组织天花疫苗储备的补充 SAGE 就天花疫苗的预防性使用提出的建议如下 : i. 基于风险效益评估, 以及天花再次出现的风险较低, 故预防性接种天花疫苗应仅限于在工作中接触正痘病毒的实验室工作人员 ii. 各国自行决定使用何种天花疫苗, 只要该疫苗符合世卫组织的建议即可 13 iii. 目前尚无足够的科学证据, 故不支持提出任何有关天花加强免疫接种的必要性或接种次数的建议 iv. SAGE 认为, 需要获得更多关于 Imvanex-MVA 疫苗的效力和安全性的临床数据, 才能建议是否可由该疫苗取代第一代和第二代天花疫苗不过, 该疫苗已在一些国家获得上市许可在这些国家, 可考虑将该疫苗用于暴露风险高的人员, 以及因免疫缺陷接受免疫抑制治疗或特应性皮炎而禁忌使用标准的复制型疫苗者免疫接种供应链 : 影响国家免疫规划的主要挑战国家免疫规划是否成功很大程度取决于运送疫苗和器材的供应链系统良好的疫苗供应链应满足 6 个合适, 即合适的疫苗, 合适的数量, 合适的地点, 合适的时间, 合适的条件 ( 冷链无温度破坏 ) 和合适的成本, 并保证接种点不会出现合格疫苗断供的情况 ; 如果没有这样的供应链, 免疫规划就会被边缘化, 联合国千年发展目标 4(MDG-4) 也无从实现 12

13 在过去 10 年间, 新疫苗不断出现, 导致对各国内部的免疫供应链的压力日益增大预计 2010 年至 2015 年, 在符合 GAVI 资助资格的国家中引进的新疫苗将是 2000 年至 2005 年间的 5 倍全程免疫一名儿童所需的各种疫苗贮存量在过去 10 年中显著增加, 在一些国家数量增加达 11 倍同样在过去 10 年间, 通过联合国儿童基金会 (UNICEF) 采购的疫苗的价值已增加了 10 倍, 但在供应链的整体投入方面却一直滞后最近, 世卫组织和联合国儿童基金会对 57 个低收入国家进行的评估结果显示, 这些国家免疫接种供应链的情况欠佳, 且其中没有一个国家的供应链符合世卫组织设定的疫苗有效管理 (EVM) 的所有最低要求支持免疫接种供应链的数据系统至今未跟上技术发展的步伐各国在这方面所面临的挑战日趋严峻,SAGE 对此深表忧虑同时,SAGE 确认需要使各合作方关注这一问题, 并鼓励增加投入, 以进一步加强各国内部的免疫接种供应链系统在 2014 年 4 月召开的 SAGE 会议上,SAGE 将着手审议新提出的应对上述挑战的愿景和战略为做好准备工作,SAGE 要求获得以下信息 :EVM 数据的证据和根本原因分析 ; 为应对上述挑战所需投入的量化证据 ( 特别是与疫苗和冷链设备相关的费用 ); 与中等收入国家所面临挑战相关的信息 ; 有前途的和创新的方法 ( 温控供应链供应链一体化免疫接种供应链的公立私营合作伙伴关系 ); 与 GAVI 全过程衔接供应链策略相关的信息 ; 世卫组织 - 联合国儿童基金会免疫接种供应链枢纽的作用有关侵袭性细菌性疫苗可预防疾病 (IB-VPD) 和轮状病毒 (RV) 全球哨点医院监测网络的策略评审 2008 年, 一些地方性和区域性监测系统合并形成了由世卫组织统一协调的全球哨点医院监测网络该网络主要为支持中等收入和低收入国家更好地监测侵袭性细菌性疫苗可预防疾病和轮状病毒腹泻而设计由此生成的全国性数据用于决定是否要引进肺炎球菌结合疫苗 (PCV) 和轮状病毒疫苗该网络的目的是记录疾病的发生, 描述疾病流行病学特点, 提供数据用于估计疫苗引进之前的疾病负担, 评估疾病的时间变化趋势, 以及监测疫苗引进后疫苗接种规划所产生的影响 2013 年 2 月, 世卫组织及其非正式的新疫苗监测技术咨询组 (itag) 开始对 IB-VPD 和 RV 监测网络进行策略评审, 以确定这两个监测网络是否确已达到了其目标, 并评估须采取哪些措施来填补空白和提高绩效由于许多国家已经引进了 PCV 或 RV 疫苗或两种疫苗均已引进, 评审的重点从疫苗引进决策所需数据转为记录疫苗引进后的影响此次评审涉及以下内容 : 监测数据分析 ; 调查问卷 ( 用于获得国家对监测系统的价值和绩效的意见 ); 对实验室工作和数据管理系统的独立评 13

14 审 ; 对已发表的文献和 GAVI 应用情况的综述 ( 评价全国监测数据是否已应用于疫苗引进决策 ); 对支持这些工作的世卫组织的活动和资源可获得性的内部评审从 2008 年至 2012 年, 共有 65 个国家的 195 个哨点医院参加 IB-VPD 监测网络,67 个国家的 265 个哨点医院参加 RV 监测网络其中只有不到 50% 的哨点医院能够提供符合策略评审纳入标准的数据此次策略评审的结论是 : 这两个监测系统都记录了相关疾病的发生, 且所提供的数据有助于相关国家做出决定引进轮状病毒 (RV) 疫苗和肺炎球菌结合疫苗 (PCV) RV 监测网络提供了很有希望的结果, 具有潜在的能力监测疫苗引进后所产生的影响, 该网络已成功开始监测 RV 基因型的分布 IB-VPD 监测网络已在许多哨点医院成功提高了肺炎球菌分离率, 并可发现其他细菌所致疾病 ( 包括发现脑膜炎球菌性脑膜炎暴发 ) 已从一些先前关注不够的国家和区域收集到了肺炎球菌血清型信息在少数哨点医院, 已经证明有能力监测 PCV 引进后产生的影响, 或可以作为一个平台, 用于专门设计的监测 PCV 影响的项目 ; 不过, 网络整体是否具备这一潜力还有待证实本次策略评审证实 : 成功开展轮状病毒监测的哨点医院的能力建设需求不同于开展 IB-VPD 监测的哨点医院肠胃炎很常见且易于识别 ; 此外, 采集胃肠道标本检测轮状病毒和其他肠道病原体是无创的 IB-VPD 哨点医院则需要开展脑膜炎监测脑膜炎是一种不常见的疾病, 要检查大量人群才能发现少量患者此外, 还需要采集脑脊液标本对于那些也开展菌血症败血症和肺炎监测的 IBD-VPD 哨点医院来说, 确认特定病原体的能力不足在许多 IBD-VPD 哨点医院, 要使实验室具备能力, 可靠地从正常无菌体液中分离细菌仍非易事 ; 相比较而言, 轮状病毒网络对实验室检测的要求不太复杂, 并可获得数量大得多的阳性标本 SAGE 肯定了各参与哨点医院和国家在加入这一协调良好的监测网络后所能获得的利益 SAGE 同意,IB-VPD 和 RV 监测网络应充分总结过去五年的经验, 以满足未来对监测的需求 ( 包括监测疾病流行病学的变化 ) 在一些国家, 这些数据对保证国家对疫苗的长期资助将是必不可少的此外, 在无疫苗效果数据的不同流行病学环境证明疫苗使用的影响也很有意义 SAGE 批准了该策略性评审的结论, 要加强和调整重点工作对两个监测网络的主要评审结论及其他事项是需要 : i. 修订监测目标, 使之与当前和未来的疫苗引进工作更为一致 ; ii. 进一步标准化, 确保生成相互衔接可信定义明确的数据, 并实现对系统运转情况的实时监测 ; iii. 在各级共享标准化的基于案例的数据, 在链接临床和实验室结果时使用 ( 身份识别 ) 标识符, 采用零 / 无报告以区别零病例和无报告, 改进数据管理, 包括使用具备编辑和核对功能的软件 ; 14

15 iv. 制定工作指标和协议 :(1) 哨点医院继续参与网络的合格条件 ;(2) 参比实验室支持哨点医院实验室的工作标准 ( 包括现场考察专业考核以及对所有哨点医院的标本系统抽样检验 ), 以进行实验室质量控制 ;(3) 世卫组织在支持监测网络方面的任务 ; v. 为加强监测网络, 需要提供额外的人力财力, 其中包括对各个哨点医院提供支持获取技术援助实验室质量保证 / 控制程序数据报告系统经验交流以及合作等现行的逐年资助策略不利于长期规划的制订和投入 ; vi. 就 IB-VPD 监测网络而言, 该项规划的管理应将有限的资源集中用于支持少数哨点医院, 使之生成更高质量的数据, 为制订政策提供依据 SAGE 指出, 这两个哨点医院监测网络都与 GVAP 概述的优先重点紧密结合, 即强调低收入和中等收入国家需要投入资源建立和 / 或加强哨点医院监测系统, 包括疫苗可预防疾病的实验室确认展望未来,SAGE 吁请更注重数据系统的集成, 这将有利于进行实时分析和监测网络运转情况 SAGE 同时指出, 监测网络的发展, 提高了各个哨点医院的能力, 以此为基础的系统集成也有了更多机会, 可以利用类似的病例定义 ( 例如, 将流行性乙型脑炎纳入脑膜炎监测, 其他原因的急性胃肠炎 ) 实验室工作程序[ 在开展侵袭性细菌性疾病 (IBD) 监测的实验室中鉴定其他细菌性病原体 ] 和工作人员 ( 已在实施和遵守严格的监测方案方面接受过培训 ), 对其他疾病进行监测侵袭性细菌性疫苗可预防疾病 (IB-VPD) 和轮状病毒 (RV) 监测网络应继续与脊灰监测网络分享经验应以合理和协同增效的方式, 对系统集成工作进行战略设计 (Weekly Epidemiological Record. No.1, 2014, 89, 1-20) 15

509 (ii) (iii) (iv) (v) 200, , , , C 57

509 (ii) (iii) (iv) (v) 200, , , , C 57 59 (ii) (iii) (iv) (v) 500,000 500,000 59I 18 (ii) (iii) (iv) 200,000 56 509 (ii) (iii) (iv) (v) 200,000 200,000 200,000 500,000 57 43C 57 (ii) 60 90 14 5 50,000 43F 43C (ii) 282 24 40(1B) 24 40(1) 58

2013 年 11 月免疫战略咨询专家组会议 : 结论和建议 本次免疫战略咨询专家组 (Strategic Advisory Group of Experts,SAGE) 1 会议于 2013 年 11 月 5~7 日在瑞士日内瓦召开 本报告总结了本次会议的议题 结论和建议 2 世卫组织免疫 疫苗和

2013 年 11 月免疫战略咨询专家组会议 : 结论和建议本次免疫战略咨询专家组 (Strategic Advisory Group of Experts,SAGE) 1 会议于 2013 年 11 月 5~7 日在瑞士日内瓦召开本报告总结了本次会议的议题结论和建议 2 世卫组织免疫疫苗和