Meeting of the Strategic Advisory Group of Experts on immunization, April 2013 – conclusions and recommendations

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拳顺步
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1 2013 年 4 月免疫战略咨询专家组会议 : 结论和建议 1 本次免疫战略咨询专家组 (SAGE) 会议于 2013 年 4 月 9~11 日在瑞士日内瓦召开本报告总结了本次会议的议题结论和建议 2 世卫组织免疫疫苗和生物制品司的报告本报告的主要内容包括 :(i) 全球疫苗行动计划 (GVAP) 的开展情况 ;(ii) 加强常规免疫接种以及将免疫接种与其他儿童保健干预措施相整合 ;(iii) 麻疹流行病学的变化报告涉及的内容还包括 : 为改善上游的疫苗研发而提出的关于制订首选产品特性 (PPCs) 的建议 ; 针对新出现的问题和已露端倪的议程项目, 在区域和全球层面开展的咨询过程 ; 建立预期于 2013 年 7 月中旬开始运行的霍乱疫苗储备 SAGE 认识到,GVAP 作为一个全新的全球框架, 对于各级免疫接种服务来说都是非常重要的 GVAP 的实施需要各区域和各国采取行动切实加强免疫接种体系在这方面,SAGE 对各区域所做出的承诺和共同承担的责任表示感谢当前仍需获得多方面的支持, 以协助各国建立一个运转良好的免疫接种体系, 并使本国的多年计划与 GVAP 相匹配应积极推广如下概念 : 现有的儿童免疫规划需要进一步扩大, 使其变得更具灵活性, 能够应对不断变化的疾病流行情况, 并覆盖所有年龄段为免疫接种服务提供可持续的资金仍是一项挑战, 尤其是一些竞争性的卫生保健优先事项 ( 如 : 非传染性疾病 ) 对国家预算的需求正在不断提高中等收入国家仍然在艰难地筹措新疫苗所需费用, 而新的合作性区域疫苗集中采购倡议 ( 如在东地中海区域 ) 则受到欢迎 SAGE 指出, 许多发展中国家的初级卫生保健系统较为薄弱, 很难提供高质量的疫苗接种和其他卫生服务这些国家也无力维持基本疫苗的高接种率, 且不能有效地将新疫苗纳入本国的疫苗接种规划和母婴保健计划从全球范围来看, 未接种疫苗的儿童绝大多数集中在 10 个低收入国家这些国家卫生体系薄弱, 因此也是国际援助的重点国家 SAGE 强调麻疹疫苗接种的重要性, 因其在衡量一个免疫接种体系成败方面具有指标性作用在这方面,SAGE 担心的是 : 各区域许多国家报告称, 麻疹暴发已转而发生于年龄较大的人群, 且保证疫苗覆盖率和数据质量仍面临困难在审阅国别经验后,SAGE 指出, 麻疹病例在年龄较大的人群中 ( 特别是青少年和成人 ) 所占比例有所上升, 成人罹患麻疹后出现并发症 ( 如脑炎 ) 的风险增加 SAGE 重申以下原则 : 麻疹免疫接种策略应适应本国的控制目标疾病流行情况和免疫接种规划实现高覆盖率的能力特别地, 应根据麻疹病例的年龄分布和疫苗覆盖的薄弱环节, 有针对性地开展麻疹补充免疫活动 (SIAs), 以覆盖 1 见 2 本次 SAGE 会议 (2013 年 4 月 9~11 日召开 ) 完整的发言内容和背景材料以及各 SAGE 成员提供的利益声明总结见访问日期 :2013 年 4 月 1

2 所有易感年龄组 SAGE 指出, 鉴于在消除麻疹方面存在资金不足的现象, 各国和各合作方应为那些能有效应对当前麻疹易感状况的策略提供支持各国应提前主动地确定本国易感人群需要为加强国家免疫规划 ( 必要时可包括高质量的 SIAs) 提供系统支持, 以使各国实现消除麻疹目标如前所述,SAGE 强调, 当务之急是在免疫接种规划中整合风疹和麻疹疫苗接种, 同时缩小风疹和麻疹在易感性方面存在的差距 SAGE 赞赏东南亚区域做出的承诺, 并批准了区域技术咨询小组向区域委员会提出的建议, 即设定消除麻疹的目标日期对于多数国家和区域来说, 如何使处于不安全境况的国内居民和难民人群享有免疫接种服务是一项艰巨的任务应该向收容难民的国家提供财政和技术支持, 以保持这些人群的免疫接种覆盖率 SAGE 感到担忧的是, 现有的疫苗行动倡议与其他一些重要的卫生规划之间缺乏协调和整合, 导致彼此之间常常竞争并不充足的卫生资源, 错失了很多协同行动的机遇, 因而未能以可持续的经济高效的方式加强国家免疫接种规划和卫生体系需要持续加强常规免疫接种服务, 并将其与其他初级卫生保健干预措施相整合, 如新发起的预防及控制肺炎和腹泻的综合性全球行动计划免疫接种服务应针对当地的疾病流行情况 ; 应确立相应的策略和组织结构, 使免疫接种服务扩大至年龄较大的人群 SAGE 注意到, 世卫组织全球疫苗和免疫联盟 (GAVI 联盟 ) 众多合作方以及各国自身都已在改善相关服务的协调和整合方面做出了巨大努力, 但要加强国家免疫接种体系, 并将全球消灭脊髓灰质炎行动 (GPEI) 等规划纳入常规服务, 还有许多问题需要解决 SAGE 拟审核由世卫组织 GAVI 联盟和其他合作方采取的旨在改善疫苗接种规划及与其他卫生规划协调和整合的举措, 并评估可以采取哪些其他措施来加强国家免疫接种规划和卫生体系, 以确保通用疫苗和其他卫生保健措施的覆盖率 SAGE 关切地指出, 健康测量与评估研究所 ( 全球疾病 2010 项目 ) 发布的某些疾病 ( 包括一些疫苗可预防的儿童期疾病 ) 的死亡率估计值与世卫组织的官方估计值存在差异这种差异可能会危及相关疫苗的宣传和对 GVAP 的支持, 并在国家政策层面造成混乱 SAGE 认为, 虽然近年来已采取措施促使科学界参与此项工作, 但进度缓慢 SAGE 强调, 当前亟需提高相关数据和方法的透明度, 对基于最佳证据所获得的估计值应达成全球共识世卫组织为这些工作提供充足的资源应成为全球性优先事项来自 GAVI 联盟的报告报告更新了以下内容 :(i) 在现有承诺之外, 制订下一个疫苗投资战略 (2015~2020 年期间 ) 的程序和时间表 ;(ii)gavi 理事会就 GAVI 支持 GPEI[ 包括支持灭活脊髓灰质炎疫苗 (IPV) 的引进 ] 的潜在作用和为动员资源而可能采取的创新性筹资方式等议题的初步讨论结果 ;(iii) 为 2014 年下一轮的疫苗补充作好准备 2

3 SAGE 欢迎 GAVI 联盟通过利用其为 GPEI 提供的潜在支持, 努力加强常规免疫接种规划, 并促成该规划与其他有关孕产妇新生儿和儿童干预规划的整合鉴于资源受限的大背景,SAGE 鼓励 GAVI 联盟要充分考虑疾病消除规划所确定的疫苗和战略, 并鼓励在为这些计划提供支持时有一定的灵活性尤其是,SAGE 强调指出, 应考虑为较大龄人群的麻疹疫苗接种提供资金 SAGE 提及并赞赏有关各方为进一步加强冷链后勤保障卫生体系数据质量监测以及加强免疫接种以外卫生体系的工作所开展的活动 SAGE 鼓励 GAVI 联盟继续探讨可行的途径, 藉此利用其机制支持那些即将退出 GAVI 资助的国家, 并支持合作方采取行动, 以利于中等偏下收入国家获取更好价格更公平的疫苗全球疫苗安全咨询委员会 (GACVS) 的报告在本次 SAGE 会议上,GACVS 提交了 2012 年 12 月 GACVS 会议的报告 3 在该报告中,GACVS 对水痘疫苗接种流行性感冒疫苗后发生嗜睡症和格林巴利综合征的风险, 以及登革热疫苗的安全性进行了详尽审议, 并提出了相应的建议 SAGE 对此表示赞赏 SAGE 建议, 今后有关登革热疫苗安全性的建议应与登革热疫苗开发战略挂钩 SAGE 强调, 应尽快制定孕妇使用疫苗的指南 ; 此外,SAGE 认识到,GACVS 目前将工作重心放在一些具体的疫苗上, 因此作为补充,SAGE 应针对孕妇使用不同疫苗制定更为通用的指导意见世卫组织免疫实践咨询委员会 (IPAC) 的报告在本次 SAGE 会议上,IPAC 提交了 2013 年 4 月 IPAC 会议的报告 SAGE 批准了 IPAC 目前正在开发的达及每个社区工具包和免疫接种现场核对清单 SAGE 支持这些新增的工具, 并批准了 IPAC 提出的关于在普遍使用这些工具前先开展试点测试的建议 SAGE 指出, 为避免错失疫苗接种的机会, 可促使私营部门参与其中, 而这一点经常被忽视 SAGE 确认, 达及每个社区这一工具并非为因安全状况不佳而不能达及的地区而设计 ; 因此, 为确定在这种极端情况下的最佳规范, 还需要开展进一步的工作 SAGE 指出,IPAC 应制订纲领性的指导意见以支持 GPEI, 包括 SAGE 停用 OPV2 和引进 IPV 的建议登革热疫苗全球每年发生约 1 亿例有症状的登革热病例, 其中重症病例 210 万, 死亡病例 2.1 万由于蚊媒的扩散, 登革热在过去的 30 年间其地域传播和疾病负担均呈显著增长趋势 3 见 No. 6, 2013, pp

4 在登革热防治方面, 目前尚无已获得上市许可的疫苗, 也无特效的抗病毒药患者常因全身血管通透性升高而住院这可导致严重的可危及生命的登革热为应对这一日益严重的疾病, 世卫组织最近公布了登革热预防和控制全球战略 (2012 年 2020 年 ) 4 登革热疫苗开发面临一些特有的挑战, 包括缺乏动物疾病模型对免疫保护关联指标所知甚少, 以及重症登革热中的可能存在的某种免疫病理成分 ( 因为在异型登革热病毒继发感染时, 既往感染登革热是诱发重症病例的危险因素 ) 目前已进入人体试验阶段的有 5 种候选疫苗它们均为四价疫苗, 用于预防登革热病毒的所有 4 个血清型 ; 其中 3 种为嵌合减毒活疫苗,2 种为灭活疫苗或亚单位疫苗其他几种候选疫苗尚处于临床前研发阶段 SAGE 审议了目前进展最快的候选疫苗 ( 一种四价减毒活疫苗 )IIb 期临床试验的结果研究表明, 该疫苗是安全的, 并对登革热病毒 1 型 2 型 3 型和 4 型都具有较好的免疫原性该疫苗总的效力为 30.2%(95% 可信区间 : ) 初步的意向治疗分析显示, 该疫苗对登革热病毒 1 型 3 型和 4 型具有预防效力不过, 该疫苗对登革热病毒 2 型无效在审议疫苗引进注意事项时,SAGE 强调, 各国应实施适合本国情况的疫苗接种和递送策略, 建立健全的监测系统, 并努力实现与可持续的病媒控制的整合 SAGE 指出, 登革热是一个重要的全球性卫生问题, 因为它会在许多国家和地区引发沉重的疾病负担登革热可构成巨大的社会和经济成本 ; 一旦发生暴发, 就会沉重打击本已薄弱的医疗卫生保健系统在不同的地区和人群中, 病毒传播模式存在很大差异 ; 这也意味着受影响人群的年龄段可有不同 ( 包括成人青少年和儿童 ) 关于登革热的疾病负担需要有更好的文献证明特别地, 登革热在非洲被大大低估, 尽管在过去数年间非洲报告了更多的暴发 SAGE 强烈支持各国开展系统性的标准化监测, 以改进病例报告和更好地了解登革热流行病学情况 SAGE 鼓励 5 种已进入临床试验的登革热候选疫苗的研发, 特别是那些接种程序对受种者来说较为方便的疫苗 SAGE 欣慰地获悉, 部分候选疫苗的价格不会令人望而却步鉴于已有一种登革热疫苗即将获准上市,SAGE 要求开展独立全面的成本效益分析和其他经济学分析, 期间要充分虑及疾病的流行病学, 疾病和卫生服务的成本及其对家庭和贫困的影响需要认真考虑制订全球性建议和上市后安全性和效果研究所需的相关数据 ( 这在世卫组织牵头的咨询会议中已充分讨论过 ); 此外, 各国在决策时也需要这方面的数据消灭脊灰 SAGE 认为, 在 GPEI 的努力下, 剩余的脊灰流行区在减少脊灰野病毒的传播方面已取得了显著的持续的进步, 可谓难能可贵该规划也为按照几个关键的工作流程, 停用口服脊髓灰质炎疫苗的 2 型成分 (OPV2) 进一步作好了系统 4 见 4

5 性的准备 SAGE 认识到, 要在短期内让 130 个尚在使用 OPV 的国家引进 IPV 是一项极其困难的前所未有的挑战 SAGE 不无忧虑地指出, 鉴于近期在巴基斯坦和尼日利亚出现了严重的安全问题, 这使得 GPEI 面临超乎寻常的挑战安全问题现在是尚有脊灰流行的地区进一步提高其补充免疫活动 (SIA) 质量所面临的主要障碍 SAGE 坚决支持尼巴两国为应对和解决已对消灭脊灰规划构成影响的安全问题所采取的积极行动消灭脊灰规划应确保能迅速评估和应对由于安全和可及性问题对监测敏感性造成的负面影响近年来, 有关方面积极促使中东地区的一些伊斯兰学者和宗教领袖参与消灭脊灰工作, 组建了由伊斯兰领袖组成的特别行动小组, 由其协助在尚有脊灰流行的地区与当地的宗教和社区领导人进行沟通这是很有希望的工作,SAGE 对此表示赞赏期望这些努力将有助于疫苗接种工作组增进并更安全地与儿童接触, 提高社区对 OPV 和其他扩大免疫规划 (EPI) 疫苗的接受程度提交给 SAGE 的消灭脊灰更新计划 ( 以及 SAGE 随后进行的讨论 ) 强调指出, 应尽可能地动员当地社区, 使其与免疫接种现场工作人员通力合作, 设计和执行创新性的方式来解决与可及性和安全相关的关键问题应加大工作力度, 尽可能促使妇女和妇女组织参与消灭脊灰工作 SAGE 指出, 基于国际卫生条例 (IHR), 针对来自地方性流行区的旅行者制定疫苗接种规定并非易事 SAGE 鼓励 IHR 下设的专家评审委员会于 2014 年对这一问题进行审议, 探讨制订这样一项规定的价值, 尤其是世界卫生大会 (WHA) 已经宣布消灭脊灰工作是全球公共卫生的紧急规划性大事 SAGE 指出, 目前提出的关于最终停用 OPV2( 可能最早在 2016 年 4 月实现 ) 的时间表确实可谓雄心勃勃, 但可以实现, 也迫切需要, 唯此才能确保消灭脊灰规划的成功应尽快启动并完成停用 OPV2 的工作, 因其有利于 : 降低疫苗衍生脊灰病毒循环所致的疾病负担 ; 避免全球对消灭脊灰规划产生疲劳感并控制相关费用 ; 有序撤出萨宾毒株, 以增强全球对剩余的野生病毒血清型的免疫力, 从而缩短实现 GPEI 目标所需的总体时间 ; 可能时, 在尚有残余脊灰病毒传播的地区加快消灭脊灰野病毒工作 SAGE 赞同脊灰工作组介绍的为实现停用 OPV2 所开展的一系列工作为此, SAGE 需要在 2013 年 11 月召开的会议审议以下文件 : 新提出的 IPV 接种程序 ; 在停用 OPV2 后的一段时期内,2 型脊灰病毒应对方案草案 ;IPV 供应和筹资战略草案鉴于 WHA 可能于 2015 年就全球所有常规免疫规划停用 OPV2 的截止日期做出决议,SAGE 建议提前在 2014 年度的 WHA 就停用 OPV2 的关键问题发布技术简报 SAGE 强调指出, 要做到如期停用 OPV2, 消灭脊灰规划尚需处理好一些重要事项这些事项包括 : 针对停用 OPV2 的重点注意事项, 需要针对每个主要的工作流程制订更详尽的工作计划 ; 为应对可能出现的延迟或其他问题, 需要制定应急计划 5

6 同时, 应尽可能促成各个国家的参与向其提供信息并与其积极合作, 以确保各国参与全球加速引进 IPV 计划, 进而在常规免疫接种中以二价口服脊灰疫苗 (bopv) 代替三价疫苗 (topv), 并设定明确的截止日期, 要求届时尚未改用 bopv 的地区停用 topv( 即实现全球同步停用 OPV2) 在全球层面应具备足够的能力提供技术和规划方面的支持, 以帮助各国规划和执行所有与停用 OPV2 和引进 IPV 相关的活动 SAGE 认识到, 为新的脊灰扫尾工作的方方面面筹措可持续的资金极为重要, 其中包括 IPV 的供应和筹资以及在国家层面与停用 OPV2 工作相关的其他费用目前仍存在资金缺口, 这将使得有关方面很难采取综合性的方法来及时完全地执行扫尾战略 SAGE 欣慰地获悉, GPEI 战略计划 ( ) 的遗留问题部分已定稿 SAGE 同意, 需要开展系统性的工作, 归纳总结 GPEI 的经验教训 ( 尤其是如何接触到长期未能达及的人群 ), 这将是极其宝贵的, 并且也可供未来制订其他行动倡议和消除疾病规划借鉴制订遗留问题计划时应考虑如何利用 GPEI 的基础设施和创新举措来加强常规卫生保健服务此类行动倡议可以首先在业已消灭脊灰的地区开展遗留问题计划 (legacy planning) 的相关内容应包括 : 社区和一线卫生工作者参与消灭脊灰工作的亲身经验 ; 消灭脊灰规划对他们的意义 ; 有哪些经验教训可资借鉴, 以进一步改进常规疫苗接种和卫生规划同时应评估其优劣 SAGE 指出, 鉴于消灭脊灰规划尚在开展之中, 转型计划 (transition planning) 一词可能比脊灰遗留问题计划 (polio legacy planning) 更恰当, 因其能更好地反映出转向无脊灰世界, 而相关活动则转为其他的免疫接种和疾病预防工作黄热病疫苗接种 SAGE 黄热病 (YF) 疫苗工作组提交了工作报告该工作组负责审查证据并向 SAGE 提出建议, 以便 SAGE 更新 2003 年版的世卫组织关于黄热病疫苗的立场文件该工作组提供了内容广泛的背景文件 ; 有 2 份系统综述专门分别详细阐述了以下两个问题 : 在完成黄热病疫苗初种后, 是否每隔 10 年需要接种加强剂次? 老年人接种黄热病疫苗后发生严重不良反应的风险有多大? 基于现有的监测数据,SAGE 得出结论认为 : 接种黄热病疫苗后失败的情况极为罕见, 在接种后随着时间的推移也未出现聚集性病例接种单剂次黄热病疫苗即可提供持续的免疫力, 可终生抵御黄热病, 无需接种加强剂次黄热病流行国家的监测数据和临床研究可识别出某些特定的风险群体 ( 如婴儿或艾滋病毒感染者 ), 他们可望从第二剂接种或加强剂次中受益 SAGE 要求世卫组织重新讨论是否有必要修改国际卫生条例中有关黄热病疫苗接种国际证书有效期的规定就黄热病疫苗在 60 岁以上人群中使用这一问题,SAGE 指出 : 虽然接种黄热病疫苗后发生嗜内脏型疾病的风险在 60 岁的人群中高于较年轻的人群, 但整体 6

7 风险仍然很低对于年龄 60 岁既往未接种过黄热病疫苗的老年人群以及对于建议接种黄热病疫苗的人群, 在提出黄热病疫苗接种建议时应基于审慎的风险中效益评估, 即, 要对罹患黄热病的风险与接种黄热病疫苗后出现严重不良事件的风险进行比较需要开展进一步的研究, 以更好地量化 60 岁的老年人以及居住或前往黄热病地方性流行区人员接种黄热病疫苗的风险对于因各种临床公认的原因而致免疫系统严重受损者, 不建议接种黄热病疫苗对于无症状的艾滋病毒感染者, 如其 CD4+ 细胞计数 200/mm³ 且确需接种黄热病疫苗, 则可以接种黄热病疫苗迄今仅有有限的临床研究探讨过感染艾滋病毒的儿童接种黄热病疫苗的安全性和免疫原性不过, 从现有的数据来看, 黄热病疫苗的安全性还是令人放心的例如, 针对在巴西开展的大规模黄热病疫苗接种活动的安全性所进行的二次分析显示, 尽管疫苗的免疫原性在这些儿童中较低, 但安全性很好此外, 在一些黄热病疫苗已被纳入常规免疫接种规划的地区, 感染艾滋病毒儿童接种该疫苗后亦未发现安全性问题因此,SAGE 建议, 所有无临床症状的儿童均可通过免疫接种规划接种黄热病疫苗 ; 临床上接种黄热病疫苗无需做艾滋病毒检测在一些黄热病风险较高且已开展大规模疫苗接种活动的地区, 有限的数据显示艾滋病毒阳性的成人和儿童在接种黄热病疫苗后并未出现安全性问题因此, SAGE 建议 : 在开展大规模黄热病疫苗接种活动时, 不必以确定艾滋病毒状况作为疫苗接种的先决条件需要开展进一步的研究以获得与黄热病疫苗的安全性和免疫原性相关的更多数据, 例如艾滋病毒阳性的成人和儿童接种黄热病疫苗后所获免疫力的持久性妊娠期和哺乳期妇女接种黄热病疫苗的相关数据还很有限现有的数据显示 : 妊娠期和哺乳期妇女接种黄热病疫苗后, 未见孕产妇及其胎儿 / 新生儿发生嗜内脏型或嗜神经型疾病的风险 ; 亦无证据表明黄热病疫苗可导致先天性畸形迄今报告了 3 例哺乳期女性发生黄热病病毒传播的病例尽管如此, 对于拟前往黄热病地方性流行区的妊娠期或哺乳期妇女, 如果不能避免或推迟行程, 还是接种黄热病疫苗为宜妊娠期和育儿期妇女如系黄热病的高危人群, 应向其告知接种黄热病疫苗的益处和潜在风险, 以便其就是否接种黄热病疫苗做出知情决定对于哺乳期妇女, 母乳喂养的好处远远超过其他营养替代品黄热病疫苗与其他疫苗同时接种的安全性和免疫原性目前相关资料还很少虽然有一些研究指出黄热病疫苗与麻疹疫苗可同时接种, 对安全性和免疫原性无任何影响, 但有一项研究指出 : 在婴儿, 如将黄热病疫苗与麻疹流行性腮腺炎和风疹 (MMR) 疫苗同时接种, 黄热病疫苗和 MMR 疫苗中的风疹疫苗和流行性腮腺炎疫苗成分的免疫原性会有所下降将 MMR 疫苗和黄热病疫苗间隔 30 天接种可减小这种效应迄今为止, 尚无足够的证据来支持修订现行建议 ;SAGE 建议, 应针对黄热病疫苗与其他疫苗同时接种问题开展进一步的研究, 从而为免疫接种规划提供更多的信息 7

8 黄热病的防控策略应包括 : 开展有效的流行病学监测 ; 同时, 通过互补性的且优化的常规免疫接种和大规模预防性免疫接种活动提供黄热病疫苗如果人群的黄热病疫苗接种率不高, 应相应开展大规模疫苗接种活动, 以应对黄热病暴发 SAGE 建议, 所有存在黄热病高危地区的国家都应设定将黄热病疫苗纳入免疫接种规划的时间表, 并制定区域性黄热病控制计划疫苗对死亡率的非特异性影响 SAGE 此前曾要求世卫组织审核与列入儿童计划免疫的疫苗对死亡率的非特异性影响相关的证据 SAGE 现已组建工作小组审议与这类非特异性影响相关的数据, 并考虑了以下问题 : 现有的证据是否足够藉以调整政策建议? 或还需要对此开展进一步的科学调查? 如果是, 需列出有效路径, 以获取明确的证据, 为将来必要时, 对免疫接种政策做出坚实的循证的调整提供信息 SAGE 认识到, 世卫组织的相关委员会此前已审议过这一议题, 其中包括 2000 年至 2008 年间 GACVS 进行的数次审议 SAGE 已应邀审议了两项旨在评估疫苗非特异性效应的系统综述的研究方案 : 两者均旨在探讨疫苗对 5 岁以下儿童死亡率的非特异性效应, 其中一项是死亡率流行病学研究, 另一项则是人类免疫学研究 SAGE 注意到, 有一些新发表的研究报告涉及疫苗对死亡率的非特异性效应, 针对这一课题的科学探讨也越来越热烈 SAGE 支持开展一项文献综述, 着重分析本领域当前的和拟开展的研究 SAGE 要求, 综述撰写者应努力收集全部现有的证据, 并访问所有相关的数据集 SAGE 强调, 工作组的工作重心将是对儿童死亡率的流行病学进行综述如果流行病学综述的结论支持开展进一步的科学调查, 则可开展人类免疫学资料的综述, 以提供新的证据来源 SAGE 建议, 综述应以死亡作为主要结局, 纳入综述的疫苗仅限于卡介苗百白破疫苗和麻疹疫苗, 而不包括高滴度麻疹疫苗其他疫苗或动物研究 SAGE 同时指出, 免疫学研究应主要侧重于既往研究中确定的可受上述疫苗影响的一些特异性免疫标记物关于疫苗疑虑问题疫苗疑虑和拒绝并非一种新出现的现象, 但近年来引发了更多的关注疫苗疑虑的概念在全球疫苗行动计划 (GVAP) 中已有提及, 视为疫苗对个人和社区的价值当某个人推迟或拒绝接受另外可获得的疫苗时, 即可认为是疫苗疑虑 ; 疫苗疑虑有各种不同的情况, 某些人会接受部分疫苗, 另一些人则拒绝所有疫苗当然, 导致疫苗未接种的原因还有很多, 如可及性供应限制和花费等 SAGE 收到了有关方面提出的关于疫苗疑虑的定义和框架, 其中涉及信心 ( 如 : 信任 ) 自我满足( 如 : 所认知的疾病风险 ) 和便捷性 ( 如 : 卫生体系 ) 等问题它涉及很多大环境的影响个体 / 社会团体的影响以及与疫苗和疫苗接种相关的具体问题具体的例子包括媒体的影响既往接种疫苗的经历和关于疫 8

9 苗可预防疾病的知识等需要对具体情况进行具体分析, 确认主要影响因素以确定最佳的应对策略已针对来自世卫组织各区域的研究开展了一项文献综述, 以评估疫苗疑虑的原因和影响在过去的 5 年间, 针对疫苗疑虑的论文数增加了一倍, 其中主要涉及人乳头瘤病毒疫苗和流感疫苗在该综述中确认的与疫苗疑虑相关的因素可分为促进因素或障碍因素, 视具体环境而异有一项初步的综述探讨了应对疫苗疑虑的策略, 发现鲜有文献评估过这些策略的效果大多数针对相关策略所开展的评价仅限于结果 ( 如知识和知晓度 ), 而知识知晓度和影响之间的相互关系尚不清楚已发表的文献数量还很有限, 特别是全球绝大多数儿童生活所在的几个区域将对灰色文献开展综述, 着重关注在应对脊灰疫苗受拒方面所采用的策略和经验从更广泛的层面来看, 也可从其他卫生保健干预措施受拒及其应对策略中吸取经验教训目前尚未完全阐明疫苗疑虑对免疫接种规划的影响, 这一方面是因为缺乏测量方法, 另一方面则是因为在大多数国家缺乏相关调查 SAGE 认识到, 采用可行的易于应用的指标测量疫苗疑虑的重要性, 并注意到此前 SAGE 有关 GVAP 采用某些指标测量疫苗疑虑的提议, 目前正在进行现场测试, 未来将审议其结果 SAGE 认识到, 在本领域应开展研究, 包括制定循证策略, 并评估和量化疫苗疑虑在总体上对免疫接种规划的影响在许多地方, 需要为研究人员提供行为研究方面的培训和能力建设, 以帮助其所在国家能及时发现与疫苗疑虑相关的问题 SAGE 认识到, 疫苗疑虑工作组已完成了大量的背景工作, 为提高我们对疫苗疑虑的认识做出了宝贵的贡献 ;SAGE 强调, 疫苗疑虑仍然是一个需要着重关注的问题, 它可发生在所有区域和所有国家的不同人群中, 并可在不同时间出现 SAGE 建议该工作组重新考虑疫苗疑虑的名称和定义以避免混淆, 并确保疑虑一词在使用时不会产生歧义 SAGE 建议, 疫苗疑虑的定义可包括在必要信息及服务可获得的情况下, 某种疫苗或免疫接种规划在一个社区中的接受程度低于预期 SAGE 赞同开展工作, 回顾那些为增进信心和提高需求, 在免疫接种以外的卫生保健领域取得的成功干预措施 SAGE 支持开发诊断性工具, 以识别不同背景情况下的疫苗疑虑, 并将疫苗疑虑与造成儿童未接种或未全程接种的其他许多原因区分开来此类工具将有助于指导制订相关策略, 以解决疫苗疑虑的根本原因 SAGE 建议, 与免疫接种管理人员进行访谈可能有利于了解在不同情况下, 现场产生疑虑的原因 SAGE 赞同, 应针对循证策略提出建议, 其中可以采用不同的方法 ( 例如 : 探查性研究 ) 虽然这些策略迄今主要着眼于应对疫苗疑虑, 但还应注意 : 在引进新的疫苗或新的服务后, 疫苗疑虑很有可能成为障碍在制订相关建议时, 还应考虑提高需求和采取积极主动的干预措施 SAGE 建议, 应与世卫组织和联合国儿童基金会的一些行动倡议建立密切的联系和互动, 以查明未接种或未全程接种的人群, 并采取相应的干预措施 9

10 b 型流感嗜血杆菌疫苗 (Hib) 免疫接种程序在 2012 年 11 月召开的 SAGE 会议专门讨论这一主题后,SAGE 要求对证据汇总表 ( 包括 GRADE 表 ) 进行修订, 并提交给 2013 年 4 月的 SAGE 会议各方要求 SAGE 针对生活在不同流行病学环境的儿童, 提出最佳的 Hib 疫苗免疫接种程序 SAGE 主要依据以下资料 :(i) 3 项关于 Hib 免疫程序的系统综述 [2 项随机对照研究 (RCTs) 综述,1 项观察性研究综述 ];(ii) 1 项关于 Hib 联合疫苗的 Cochrane 综述 ;(iii) 1 项关于英格兰和威尔士的 Hib 疾病和 Hib 疫苗的描述性综述 ;(iv) 1 项关于在 35 个国家中应用 Hib 疫苗后的远期 ( 至少 5 年 ) 影响的综述 ;(v) 1 项关于儿童 Hib 疾病的全球流行病学的综述 ;(vi) 1 项关于 Hib 疫苗群体效应的系统综述 ;(vii) <100 篇已发表的和未发表的关于 Hib 疫苗影响的报告这些综述的结论已被用于更新 Hib 疫苗接种程序模型的假设和参数, 尤其是不同的 Hib 疫苗接种程序的保护期群体免疫和效力 / 效果选择最佳的含 Hib 成份的疫苗是一个复杂的过程, 需要考虑以下方面 :(i) 不同的 Hib 疫苗接种程序的效力 / 效果 ;(ii) Hib 疾病的年龄分布 ;(iii) 疫苗剂型 ( 单价 Hib 疫苗及与其他抗原制成的联合疫苗 );(iv) 及时接种所有推荐剂次并实现高接种率的潜力 ;(v) 与其他卫生保健措施和其他疫苗一起提供的机会 ; 此外, 其他需要考虑的因素包括 :(i) 疫苗引进前的 Hib 携带率和疫苗引进后 Hib 携带率的降低 / 自然加强接种的可能性之间的相互影响 ;(ii) 群体免疫和感染力 ;(iii) 国家引进 Hib 疫苗后,Hib 疾病的流行病学随着时间推移所发生的变化 SAGE 建议, 以下 Hib 疫苗接种程序可任选其一 :3 剂基础免疫, 无需加强免疫 (3p+0); 2 剂基础免疫加 1 剂加强免疫 (2p+1); 或 3 剂基础免疫加 1 剂加强免疫 (3p+1) 如接种 3 剂次基础免疫, 各剂次间应至少间隔 4 周 ; 如接种 2 剂次基础免疫, 各剂次间应至少间隔 8 周加强剂次应在 11 月龄时或满 1 岁后接种首剂接种年龄应基于当地的 Hib 流行病学疫苗剂型 (Hib 单价疫苗或联合疫苗 ) 及 Hib 疫苗与总体常规免疫接种程序的适合程度在大多数发展中国家, 首剂应在 6 周龄或此后不久接种 5 岁以上的健康儿童无需接种 Hib 疫苗, 因为几乎所有的 Hib 疾病均发生在 5 岁以下幼儿在那些重症 Hib 疾病主要发生于低龄婴儿的国家, 在儿童生命早期即提供 3 剂次 Hib 疫苗尤有必要在某些地区 ( 例如 : 最多的 Hib 发病和死亡发生在相对较晚的年龄段 ; 有群体免疫力 ; 在常规使用 Hib 疫苗后 Hib 疾病的发病率下降并未维持 ), 第 3 剂次最好作为加强剂次接种, 或在 3 剂次基础免疫的基础上增加第 4 剂次 ( 作为加强剂次 ), 具体接种年龄应根据当地的疾病流行病学而定 SAGE 确认, 在以下领域尚存在知识缺口, 需要开展进一步的研究 :(i) 如果只接种两剂次基础免疫 ( 尤其是在发展中国家 ), 两个剂次之间间隔 4 周或间隔 2 个月对免疫应答和疾病结局的影响 ;(ii) 如采用不同的接种程序 ( 尤其是在发展中国家 ), 不同的接种程序 ( 接种或不接种加强剂次 ) 对免疫反应和疾病结局的影响 ;(iii) 如采用不同的接种程序, 疫苗在 Hib 流行病学存在差异的地区所提供 10

11 的保护期持续时间 ;(iv) 如 Hib 疫苗与无细胞百日咳疫苗联用, 其效果是否会有所降低 ;(v)hib 疫苗对艾滋病毒高度流行区人群的影响 SAGE 欢迎并认可由伦敦卫生和热带医药学院开发并在本次 SAGE 会议期间展示的 Hib 疫苗接种程序模型该模型旨在提供一个简单的工具, 描述在不同的流行病学情况下不同疫苗接种方案对侵袭性 Hib 疾病的影响, 从而协助各国选择最适宜的接种程序 SAGE 强调, 为监测 Hib 流行病学随着时间的推移所发生的影响和变化, 建立和保持高质量的 Hib 疾病监测系统十分重要在一些国家, 引进 Hib 疫苗数年后,Hib 疾病发病率略有上升 ; 但相对于疫苗引进后 Hib 疾病总的发病率大幅下降而言, 这种上升微乎其微如发现 Hib 发病率有所上升, 应迅速进行调查, 其中包括年龄 Hib 疫苗接种状况距上一剂次 Hib 疫苗接种的时间和病例的艾滋病毒状况 SAGE 关切地注意到, 尽管 2006 年世卫组织建议在常规免疫接种规划中统一引进 Hib 疫苗, 且该疫苗的影响已获得证实, 但迄今仍有 9%(17/194) 的会员国仍未引进该疫苗 SAGE 促请这些国家的决策者支持引进 Hib 疫苗疟疾疫苗疟疾仍是全球疾病负担的重要问题, 据估计 2010 年有 66 万人 ( 范围 :49.0 万 ~83.6 万 ) 死于疟疾需要开发新的工具来抗击这一疾病, 因为现有的一些有效措施 ( 如 : 长效杀虫剂浸泡蚊帐和基于青蒿素的联合治疗 ) 因杀虫剂和药物的耐药性问题而受到威胁目前有数种恶性疟原虫疫苗正在进行临床试验, 其中多数针对的是疟原虫红细胞前期和血液期 ; 目前只有一种间日疟原虫疫苗处于临床试验处于领先阶段的候选疟疾疫苗 RTS,S/AS01 已进入 III 期多中心效力试验, 正在 7 个非洲国家的 11 个中心开展经接种第 3 剂次后 12 个月的随访, 符合方案设计的疫苗效力分析显示 : 该疫苗预防所有临床疟疾发作的效力在 5~17 月龄组约为 55.1%(95% 可信限 :50.5~59.2), 在 6~12 周龄组为 33.0%(95% 可信限 : 26.4%~38.9%) 联合技术专家委员会(JTEG)[ 该委员会需要同时向 SAGE 和疟疾政策咨询委员会 (MPAC) 提交报告 ] 对该 III 期试验的现有数据进行了审核, 以确定其是否对现行政策具有潜在影响分析发现, 该疫苗的效力在两个年龄组间存在较大差异, 当然这也可能是由于疟原虫的传播强度不同和两组间不同地点的病例构成不同造成的仍需解决的问题包括 : 疫苗效力是如何因疫苗接种后时间长短疟原虫传播强度和季节不同而发生变化的 ; 以及与五价疫苗同时接种母体获得性抗体既往接种乙型肝炎疫苗和年龄或既往疟疾暴露史会造成何种影响在评价这种领先的候选疟疾疫苗时, 将视其为现有预防诊断和治疗措施的一种补充手段, 而非替代措施到 2015 年可获得所有的数据和分析结果, 按照注册申报文件提交时间表,2015 年最后一个季度的 SAGE 和 MPAC 联席会议将提出关于疟疾疫苗的政策建议 11

12 SAGE 还听取了最初于 2006 年发起的疟疾疫苗技术路线图的更新报告该路线图主要针对恶性疟原虫 5 岁以下年龄组和预防重症疾病 / 死亡由于疟疾流行病学的变化,2006 年路线图的部分内容已经过时, 目前正在修订中更新后的版本包括了恶性疟原虫和间日疟原虫经更新的战略目标既注重传统地针对疟疾地方性流行区的高危人群, 也强调减少疟原虫传播, 以便能在在各种不同环境下消除疟疾 2013 年 2014 年将制订两套世卫组织首选产品特性 (PPCs), 它们将为疫苗开发方提供技术指导意见, 帮助他们在疫苗研发初期处理好上述两个战略目标仍应积极鼓励创新 PPCs 不是静态的准出标准, 也不会取代现有的标准政策或资格预审程序 SAGE 重申, 疟疾疫苗的开发仍然是全球的当务之急 SAGE 认识到, 在疟疾疫苗通过审批后, 各国在引进过程中将会面临巨大的政治压力初步的研究结果表明, 该疫苗是部分有效的, 其效力可能因年龄段和疟疾传播强度而异因此, 世卫组织应制订周密的指导意见, 以便各国就是否引进该疫苗做出适当的决策 SAGE 强烈支持开展建模研究和成本效益研究, 因其可发挥关键作用 SAGE 建议, 除了包括传统参数外, 模型还应考虑现有预防策略的不同应用水平间潜在的相互作用, 并考虑到可能会影响疫苗效力的其他因素 SAGE 进一步建议, 应考虑分析母体抗体传递营养状况和艾滋病毒状况所造成的影响 SAGE 强烈支持延长对参与 III 期研究的受试者的随访期, 以及对不同的免疫接种程序进行调查研究, 包括新的 6 个月随访期, 并考虑采用 9 个月随访期 SAGE 还强烈支持开展 IV 期研究, 这对于确定保护期的持续时间和开展药物警戒是非常关键的注意到各区域疟疾流行病学的变化, 以及疫苗接种对发病年龄群体免疫和可能存在而尚未证实的疟疾传播强度与疫苗效力之间的关系可能造成的影响,SAGE 确认需要继续开展疟疾监测工作 SAGE 强调, 鉴于疟疾疫苗仅部分有效, 需要评估疫苗的可接受性和社区沟通策略, 以避免影响公众对所有其他疫苗的信心 SAGE 强烈赞同世卫组织与国家药物监管当局之间尽早参与领先的候选疟疾疫苗事项, 尤其是那些可能很快就会被要求为疟疾疫苗产品提供上市许可证的国家令 SAGE 鼓舞的是, 与欧洲药品管理局的沟通良好, 并在该局审核疟疾疫苗产品时支持采用富有弹性的方法, 包括考虑将疫苗对公共卫生的影响作为评价内容之一 SAGE 注意到,PPCs 对于疫苗研发方和投资人都很有用 ;SAGE 提议, 今后在任何具有公共卫生意义疫苗的早期研发阶段时即应考虑 PPCs, 并在 SAGE 全球公共卫生工作中充分利用这一机会 (Weekly Epidemiological Record. No.20, 2013, 88, ) 12

2013 年 11 月免疫战略咨询专家组会议 : 结论和建议本次免疫战略咨询专家组 (Strategic Advisory Group of Experts,SAGE) 1 会议于 2013 年 11 月 5~7 日在瑞士日内瓦召开本报告总结了本次会议的议题结论和建议 2 世卫组织免疫疫苗和

2013 年 11 月免疫战略咨询专家组会议 : 结论和建议本次免疫战略咨询专家组 (Strategic Advisory Group of Experts,SAGE) 1 会议于 2013 年 11 月 5~7 日在瑞士日内瓦召开本报告总结了本次会议的议题结论和建议 2 世卫组织免疫疫苗和生物制品司的报告该报告的重点内容是 : 积极推动免疫接种服务, 努力实现全球疫苗行动计划 (GVAP)