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1537 论著血清亲环素 A 对 2 型糖尿病患者合并大血管病变的影响及机制研究向莎, 吕肖锋, 曹怡, 张星光摘要目的了解血清亲环素 A (CypA) 对 2 型糖尿病 (T2DM) 患者合并大血管病变的影响, 并探讨其可能机制方法选取 2014 年 11 月 2015 年 6 月在北京军区总医院就诊的 T2DM 患者 60 例, 根据是否合并大血管病变分为大血管病变组

1 1537 论著血清亲环素 A 对 2 型糖尿病患者合并大血管病变的影响及机制研究向莎, 吕肖锋, 曹怡, 张星光摘要目的了解血清亲环素 A (CypA) 对 2 型糖尿病 (T2DM) 患者合并大血管病变的影响, 并探讨其可能机制方法选取 2014 年 11 月 2015 年 6 月在北京军区总医院就诊的 T2DM 患者 60 例, 根据是否合并大血管病变分为大血管病变组 (MCV 组,n=30) 和无大血管病变组 (N MCV 组,n=30); 另选取同时期在本院进行体检的健康成年人 20 例为对照组收集 3 组受试者的一般资料, 采用 Pearson 相关分析探讨 CypA 核转录因子 (NF κb) 超敏 C 反应蛋白 (hs CRP) 与其他一般资料的相关性, 采用二分类 Logistic 回归分析探讨 T2DM 患者合并大血管病变的影响因素结果 3 组性别平均年龄 BMI 收缩压及舒张压比较, 差异无统计学意义 (P>0 05);N MCV 组和 MCV 组平均病程比较, 差异无统计学意义 (P>0 05) 3 组空腹血糖 (FPG) 糖化血红蛋白 (HbA 1c ) 三酰甘油 (TG) CypA NF κb hs CRP 比较, 差异有统计学意义 (P<0 05); 总胆固醇 (TC) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL C) 高密度脂蛋白胆固醇 (HDL C) 比较, 差异无统计学意义 (P>0 05) Pearson 相关分析结果显示,CypA 与 FPG HbA 1c NF κb 及 hs CRP 呈线性正相关 (P<0 05),NF κb 与 FPG HbA 1c CypA 及 hs CRP 呈线性正相关 (P<0 05),hs CRP 与 FPG HbA 1c CypA 及 NF κb 呈线性正相关 (P<0 05) 单因素分析结果显示, 不同性别年龄病程 BMI 收缩压舒张压 FPG HbA 1c TC TG LDL C HDL CT2DM 患者的大血管病变发生率比较, 差异无统计学意义 (P> 0 05); 而 CypA NF κb hs CRP 较高 T2DM 患者的大血管病变发生率较高, 差异有统计学意义 (P<0 05) 二分类 Logistic 回归分析结果显示,CypA 对 T2DM 患者合并大血管病变的影响有统计学意义 (P<0 05) 结论血清 CypA 可能通过扩大和引起氧化应激和炎性反应, 参与 T2DM 患者大血管病变的发生发展, 是连接糖尿病和动脉粥样硬化的重要因素, 对糖尿病大血管病变具有一定的预测意义关键词中图分类号 R587 1 亲环素 A; 糖尿病,2 型 ; 糖尿病血管病变 ; 影响因素分析 ; 机制探讨文献标识码 A doi: /j isn 向莎, 吕肖锋, 曹怡, 等血清亲环素 A 对 2 型糖尿病患者合并大血管病变的影响及机制研究 [J] 中国全科医学,2016,19(13): [www chinagp net] XiangS,LyuXF,CaoY,etal Efectandmechanism ofserum cyclophilinaonmacroangiopathyintype2diabetic patients[j] ChineseGeneralPractice,2016,19(13): EfectandMechanism ofserum CyclophilinAonMacroangiopathyinType2DiabeticPatients XIANGSha,LYUXiao- feng,cao Yi,etal ClinicalColege,GeneralHospitalofBeijingMilitaryCommandofAnhuiMedicalUniversity,Beijing ,China Abstract Objective To investigate the efectofserum cyclophilin A (CypA) on the pathogenesisof macroangiopathyintype2diabetesmelitus(t2dm)patientsanditsposiblemechanism Methods From November2014to June2015,weenroled60T2DMpatientswhoreceivedtreatmentintheGeneralHospitalofBeijingMilitaryCommand According towhethermacroangiopathyoccurs,thepatientsweredividedintomacroangiopathygroup(mcv group,n=30)andnon- macroangiopathygroup(n MCV group,n=30) Atthesametime,weenroled20healthyadultswhoreceivedphysical examinationinthehospitalascontrolgroup Generaldataofthethreegroupswerecolected Pearsoncorelationanalysiswas conductedtoinvestigatethecorelationbetweencypa,nf κbandhs CRPandothergeneraldata BinaryLogisticregresion analysiswasundertakentoinvestigatetheinfluencingfactorsformacroangiopathyint2dm patients Results Thethreegroups werenotsignificantlydiferentingender,averageage,bmi,systolicpresureanddiastolicpresure(p>0 05);N MCV groupandmcv groupwerenotsignificantlydiferentinaveragelengthofdisease(p>0 05) Thethreegroupswerenot significantlydiferentintc,ldl CandHDL C (P>0 05),butweresignificantlydiferentinFPG,HbA 1c,TG,CypA, 作者单位 : 北京市, 安徽医科大学北京军区总医院临床学院 ( 向莎, 吕肖锋 ); 北京军区总医院内分泌科 ( 向莎, 吕肖锋, 曹怡, 张星光 ) 通信作者 : 吕肖锋, 北京市, 安徽医科大学北京军区总医院临床学院, 北京军区总医院内分泌科 ; neifenmikelv@126 com

1538 htp: //www chinagp net E mail:zgqkyx@chinagp net cn NF κandhs CRP(P<0 05) PearsoncorelationanalysisshowedthatCypAhadlinearpositivecorelationwithFPG,HbA 1c, NF κbandhs CRP(P<0 05);NF

2 1538 htp: //www chinagp net E mail:zgqkyx@chinagp net cn NF κandhs CRP(P<0 05) PearsoncorelationanalysisshowedthatCypAhadlinearpositivecorelationwithFPG,HbA 1c, NF κbandhs CRP(P<0 05);NF κbhadlinearpositivecorelationwithfpg,hba 1c,CypAandhs CRP(P<0 05); hs CRPhadlinearpositivecorelationwithFPG,HbA 1c,CypAandNF κb (P<0 05) UnivariateanalysisshowedthatT2DM patientswithdiferentgenders,ages,lengthofdisease,bmi,systolicbloodpresure,diastolicbloodpresure,fpg,hba 1c, TC,TG,LDL CandHDL Cwerenotsignificantlydiferentintheincidencerateofmacroangiopathy(P>0 05);patientswith highercypa,nf κbandhs CRPhadhigherincidenceofmacroangiopathy(P<0 05) BinaryLogisticregresionanalysis showedthatcypa hadsignificantinfluenceonmacroangiopathyint2dm patients(p<0 05) Conclusion CypA may participateinthepathogenesisofmacroangiopathyint2dm patientsbyexpandingandinducingoxidativestresandinflammatory reaction,andisanimportantfactorfortheasociationbetweendiabetesandatherosclerosis CypA hasvalueforpredicting macroangiopathyint2dm patients Key words Cyclophilin A; Diabetes melitus, type 2; Diabetic angiopathies; Root cause analysis; Mechanismanalysis 糖尿病是一种严重危害人类健康的慢性病, 随着人口老龄化进程和城市化进程的加快居民生活方式和饮食结构的改变, 近年来我国的糖尿病患病率呈持续增长趋势, 糖尿病患者数也居于全球首位 [1] 心脑血管疾病, 尤其是大血管病变 (macrovascular) 是糖尿病的主要慢性并发症, 可导致患者死亡率增加, 其治疗和预防也是临床工作的重难点之一糖尿病合并大血管病变的主要病理基础为动脉粥样硬化 (AS),AS 是一种血管慢性非特异性炎性病变, 糖尿病患者的 AS 较非糖尿病患者发生早进展快病变范围广, 心脑血管病变程度也更严重 [2] 有研究结果显示, 在 AS 斑块形成过程中存在亲环素 A (cyclophilina,cypa) 的大量表达, 推测其参与了 AS 的发生发展过程, 会引起不稳定型斑块破溃, 诱发血栓形成, 进而引发心脑血管急性事件 [3-4], 但目前关于此方面的研究较少本研究通过检测血清 CypA 核转录因子 (NF κb) 及超敏 C 反应蛋白 (hs CRP) 水平, 旨在了解 CypA 对 2 型糖尿病 (T2DM) 患者合并大血管病变的影响, 并对其可能机制进行探讨 1 对象与方法 1 1 研究对象选取 2014 年 11 月 2015 年 6 月在北京军区总医院就诊的 T2DM 患者 60 例, 根据是否合并大血管病变分为大血管病变组 (MCV 组,n=30) 和无大血管病变组 (N MCV 组,n=30); 另选取同时期在本院进行体检的健康成年人 20 例为对照组纳入标准 : (1)T2DM 患者的降糖方案均为口服降糖药 ; (2) 近 1 个月内无感染手术高热史 ;(3) 近 1 个月内无炎性抑制药用药史, 无影响血清 CypA 水平药长期用药史排除标准 : (1) 合并糖尿病急性并发症, 或糖尿病视网膜病变糖尿病肾病等 ;(2) 伴肝肾功能不全 ;(3) 半年内发生过急性心肌梗死或脑梗死 ; (4) 伴类风湿性关节炎系统性红斑狼疮或其他结缔组织疾病 ; (5) 伴恶性肿瘤哮喘自身免疫性疾病 ; (6) 伴其他严重全身性系统疾病本研究通过了北京军区总医院伦理委员会的批准, 纳入对象均知情同意并签署知情同意书 1 2 诊断标准 T2DM 的诊断标准参照 1999 年 WHO 推荐的糖尿病诊断标准 [5] [6] 大血管病变的诊断标准为 : (1) 高血压 : 两次测量收缩压 140mm Hg(1 mmhg=0 133 kpa) 和 / 或两次测量舒张压 90 mmhg;(2) 彩色多普勒超声检查示, 颈动脉或下肢动脉一 / 两侧 AS 斑块或血栓形成, 或动脉广泛不规则狭窄 ; (3) 有心绞痛或心肌梗死史, 常规心电图动态心电图心脏彩超等检查示存在心肌缺血, 或经冠状动脉造影诊断为冠心病 ; (4) 有脑血管意外史, 颅脑 CT 或 MRI 示存在脑缺血灶 1 3 研究方法基本情况收集由本课题组成员通过查阅病历或体检资料的方法收集各组受试者的基本情况, 包括性别年龄 BMI 收缩压舒张压及 T2DM 患者的病程实验室指标检测分别于 T2DM 患者入院后次日清晨和对照组受试者体检当日清晨, 抽取空腹 8h 后静脉血, 送至本院检验科进行实验室检测在 37 下, 以 2400r/min 离心 15min, 离心半径为 19cm, 分离上清液置于 -70 中保存采用美国 Beckman 公司生产的 Beckman-CX4 全自动生化检测仪及其配套试剂盒, 检测血清空腹血糖 (FPG) 总胆固醇 (TC) 三酰甘油 (TG) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL C) 及高密度脂蛋白胆固醇 (HDL C) 水平 ; 采用美国 Bio-Rad 公司生产的 DiaSTAT 糖化血红蛋白分析仪及其配套试剂盒, 检测血清糖化血红蛋白 (HbA 1c ) 水平 ; 采用日本 Bio -Rad 公司生产的 Bio-RadModel550 酶联免疫检测仪, 通过 ELISA 法检测血清 CypA NF κb 及 hs CRP 水平, CypA NF κb 的检测试剂盒由武汉优尔生科技股份有限公司 (USCNK) 提供,hs CRP 检测试剂盒由上海研鑫生物科技有限公司提供所有检测过程严格按照试剂盒说明书进行 1 4 统计学方法采用 SPSS17 0 统计软件进行数据分

3 1539 析计量资料以 (x±s) 表示, 两组间比较采用 t 检验, 多组间比较采用方差分析 ; 计数资料组间比较采用 χ 2 检验 ; 相关性分析采用 Pearson 相关分析 ;T2DM 患者合并大血管病变的影响因素分析采用二分类 Logistic 回归分析以 P<0 05 为差异有统计学意义 2 结果组一般资料比较 (1)3 组性别平均年龄 BMI 收缩压及舒张压比较, 差异无统计学意义 (P> 0 05);N MCV 组和 MCV 组平均病程比较, 差异无统计学意义 (P>0 05, 见表 1) (2)3 组 FPG HbA 1c TG CypA NF κb hs CRP 比较, 差异有统计学意义 (P<0 05);TC LDL C HDL C 比较, 差异无统计学意义 (P>0 05, 见表 2) 2 2 血清 CypA NF κb 及 hs CRP 水平与其他一般资料的相关性分析 Pearson 相关分析结果显示,CypA 与 FPG HbA 1c NF κb 及 hs CRP 呈线性正相关 (P < 0 05);NF κb 与 FPG HbA 1c CypA 及 hs CRP 呈线性正相关 (P <0 05); hs CRP 与 FPG HbA 1c CypA 及 NF κb 呈线性正相关 (P<0 05, 见表 3) 2 3 T2DM 患者合并大血管病变的影响因素分析变量赋值情况以是否合并糖尿病大血管病变为因变量 ( 是 =0, 否 =1), 以一般资料为自变量自变量赋值情况为 :BMI, <24 0kg/m 2 =0, 24 0 kg/m 2 =1; 收缩压, <140mm Hg=0, 140mm Hg =1; 舒张压, <90mmHg=0, 90mmHg=1;FPG, <6 1mmol/L=0, 6 1mmol/L=1;HbA 1c, <6 0% =0, 6 0% =1;TC, <5 70mmol/L=0, 5 70 mmol/l=1;tg, <1 70mmol/L=0, 1 70mmol/L =1;LDL C, <3 10mmol/L=0, 3 10mmol/L=1; HDL C, 0 83mmol/L=0, >0 83mmol/L=1 以下指标无标准参考范围, 故以测量值的中位数 (M) 为截点 : 性别, 男 =0, 女 =1; 年龄, <48 岁 =0, 48 岁 =1; 病程, <4 0 年 =0, 4 0 年 =1;CypA, <6 29 ng/l=0, 6 29ng/L=1;NF κb, <305 00ng/L=0, ng/L=1;hs CRP, <3 35mg/L=0, 3 35 mg/l=1 组别例数性别 ( 男 / 女 ) 表 1 3 组基本情况比较 Table1 Comparisonofgeneraldataamongthethreegroups 平均年龄 (x±s, 岁 ) 平均病程 (x±s, 年 ) BMI (x±s,kg/m 2 ) 收缩压 (x±s,mmhg) 舒张压 (x±s,mmhg) 对照组 20 11/9 48± ± ± 9 75±5 N MCV 组 30 15/15 49±11 4 2± ± ± 8 76±5 MCV 组 30 17/13 50±11 5 3± ± ±13 78±7 检验统计量值 a b c b b b P 值注 :N MCV 组 = 无大血管病变组,MCV 组 = 大血管病变组 ; - 代表无此数据 ; a 为 χ 2 值, b 为 F 值, c 为 t 值 ;1mmHg=0 133kPa 表 2 3 组实验室检测指标比较 (x±s) Table2 Comparisonoflaboratoryindexesamongthethreegroups 组别例数 FPG(mmol/L) HbA 1c (%) TC(mmol/L) TG(mmol/L) LDL C(mmol/L)HDL C(mmol/L) CypA(ng/L) NF κb(ng/l) hs CRP(mg/L) 对照组 ± ± ± ± ± ± ± ± ±0 33 N MCV 组 ±2 7 a 8 9±2 1 a 4 70± ±0 65 a 2 63± ± ±0 88 a ±72 92 a 2 63±1 06 a MCV 组 ±2 9 a 8 8±2 0 a 4 80± ± ± ± ±2 42 ab ±94 87 ab 4 55±1 88 ab F 值 P 值 <0 001 < <0 001 <0 001 <0 001 注 :FPG= 空腹血糖,HbA 1c = 糖化血红蛋白,TC= 总胆固醇,TG= 三酰甘油,LDL C= 低密度脂蛋白胆固醇,HDL C= 高密度脂蛋白胆固醇,CypA= 亲环素 A,NF κb= 核转录因子,hs CRP= 超敏 C 反应蛋白 ; 与对照组比较, a P<0 05; 与 N MCV 组比较, b P<0 05 表 3 血清 CypA NF κb 及 hs CRP 水平与其他一般资料的相关性分析 (r 值 ) Table3 CorelationanalysisbetweenthelevelsofCypA,NF κbandhs CRPandothergeneraldata 指标年龄病程 BMI 收缩压舒张压 FPG HbA 1c TC TG LDL C HDL C CypA NF κb hs CRP CypA a a a a NF κb a a a a hs CRP a a a a 注 : a P<0 05

4 1540 htp: //www chinagp net E mail:zgqkyx@chinagp net cn 单因素分析单因素分析结果显示, 不同性别年龄病程 BMI 收缩压舒张压 FPG HbA 1c TC TG LDL C HDL CT2DM 患者的大血管病变发生率比较, 差异无统计学意义 (P>0 05); 不同 CypA NF κb hs CRPT2DM 患者的大血管病变发生率比较, 差异有统计学意义 (P<0 05, 见表 4) 多因素分析采用逐步法筛选变量并纳入二分类 Logistic 回归分析, 结果显示,CypA 对 T2DM 患者合并大血管病变的影响有统计学意义 (P<0 05, 见表 5) 表 5 T2DM 患者合并大血管病变影响因素的二分类 Logistic 回归分析 Table5 BinaryLogisticregresion analysisofinfluencingfactorsfor macroangiopathyint2dm patients 自变量 β SE Waldχ 2 值 OR(95%CI) P 值 CypA (3 263,35 718) <0 001 常量讨论 CypA 是亲免素家族的一员, 也是一种由氧化应激诱导分泌的前炎性细胞因子血管平滑肌细胞 (VSMC) 和内皮细胞 (EC) 在活性氧 (ROS) 的刺激下可分泌 CypA, 而 CypA 又可以刺激 VSMC 的迁移增殖以及 EC 黏附分子的表达, 并可诱导炎性细胞聚集, 对 EC 中性粒细胞单核细胞 T 细胞等具有潜在的趋化作用, 从而参与 AS 的形成和发展 [7] [8] Satoh 等通过研究证实了 CypA 对动脉血管内膜和中层增厚的重要性, 进而得出 CypA 是血管病变的影响因素之一一项对载脂蛋白 E 基因敲除小鼠模型的研究表明,CypA 有增加 AS 的潜在作用, 这也表明了其在血管疾病进展中的作用 [3] NF κb 广泛存在于各种组织和细胞中, 是各种炎性因子激活级联放大的共同通道 [9], 也是炎性反应网络调节的核心环节 hs CRP 既是炎性递质, 也是一种反映炎性反应的非特异性灵敏指标相关流行病学研究发现, 在 AS 形成过程中, 血清 hs CRP 水平升高 [10] CypA NF κb hs CRP 与血管氧化应激和炎性反应密切相关本研究结果表明,MCV 组和 N MCV 组患者的血清 CypA NF κb hs CRP 水平高于对照组,MCV 组高于 N MCV 组 Pearson 相关分析结果显示,CypA NF κb hs CRP 与 FPG HbA 1c 呈线性正相关, 且三者间均两两呈线性正相关, 提示 T2DM 与炎性反应有关单因素分析结果显示, 血清 CypA NF κb hs CRP 水平较高患者的大血管病变发生率较高, 说明炎性反应在 T2DM 患者大血管病变的发生机制中起着重要作用二分类 Logistic 多因素回归分析结果显示, 血清 CypA 水平是 T2DM 患者发生大血管病变的独立危险因素表 4 T2DM 患者合并大血管病变影响因素的单因素分析 n(%) Table4 Univariateanalysisofinfluencingfactorsformacroangiopathyin T2DM patients 自变量例数大血管病变发生率 χ 2 值 P 值性别男 32 17(53 1) 女 28 13(46 4) 年龄 ( 岁 ) < (53 6) (46 9) 病程 ( 年 ) < (55 6) (41 7) BMI(kg/m 2 ) < (54 5) (44 4) 收缩压 (mmhg) < (48 9) (53 8) 舒张压 (mmhg) < (50 9) (42 9) FPG(mmol/L) < (100 0) (46 4) HbA 1c (%) < (83 3) (46 3) TC(mmol/L) < (50 0) (50 0) TG(mmol/L) < (52 1) (41 7) LDL C(mmol/L) < (48 9) (53 8) HDL C(mmol/L) (50 0) > (50 0) CypA(ng/L) <0 001 < (23 3) (76 7) NF κb(ng/l) < (27 6) (71 0) hs CRP(mg/L) < (30 0) (70 0) 注 :T2DM=2 型糖尿病 ; - 代表采用 Fisher 精确概率法糖尿病是一种以高血糖为主要特征的代谢性疾病,

5 1541 高血糖可增加游离脂肪酸水平引起血管内皮低度炎性病变, 高血糖可诱导单核细胞分泌 CypA [11],CypA 的表达可影响 NF κb 途径 [12] 内皮功能损伤贯穿糖尿病血管病变的始终, 其主要机制中的共通点为高血糖引发的 ROS 增加,ROS 可刺激 EC 单核 / 巨噬细胞 VSMC 等多种细胞合成 CypA, 并将其分泌至细胞外一方面 CypA 可使胞内胆固醇流出障碍, 导致泡沫细胞内胆固醇蓄积, 加快 AS 形成和发展 ; 另一方面 CypA 会激活细胞外信号调节激酶 (ERK1/2) c-jun 氨基末端激酶 (JNK) 和 P38 蛋白 (p38mapk), 进而刺激核因子 κb (IκB-α) 发生磷酸化和 NF κb 活化, 诱导单核细胞聚集并表达基质金属蛋白酶 9 (MMP-9) 白介素 2 (IL-2) 等相关炎性反应因子 [13-15], 导致炎性因子过度表达, 而炎性反应又可刺激 EC 单核 / 巨噬细胞 VSMC 等分泌 CypA 相关研究发现,CypA 还可通过 ERK1/2 蛋白激酶 B(Akt) 及两面神激酶 (JAK) 等信号传导途径诱导 VSMC 产生 ROS [16-17], 从而扩大氧化应激和炎性反应, 促进血糖升高, 形成恶性循环, 最终导致糖尿病大血管病变发生综上所述, 血清 CypA 可能通过扩大和引起氧化应激炎性反应, 参与糖尿病大血管病变的发生发展, 是连接糖尿病和 AS 的重要因素, 对糖尿病大血管病变有一定预测意义, 可作为大血管病变的潜在筛选标志物本研究结合已发表文献, 对血清 CypA 对 T2DM 患者大血管病变的影响和可能机制进行了初步探讨, 但具体机制还有待大样本临床基础研究来证实作者贡献 : 向莎进行试验设计撰写论文成文并对文章负责 ; 向莎曹怡进行试验实施评估及资料收集 ; 吕肖锋张星光进行质量控制与审校本文无利益冲突参考文献 [1]LuJM Updatedkeypointsof2013Chinaguidelinefortype2diabetes [J].ChineseJournalofDiabetes,2014,22 (10): (inchinese) 陆菊明中国 2 型糖尿病防治指南 (2013 年版 ) 更新要点的解读 [J]. 中国糖尿病杂志,2014,22(10): [2] KashiwagiA Generalconceptandpathophysiologicalmechanismsof progresionofmacrovascularcomplicationsindiabetes[j]. Nihon Rinsho,2010,68(5): [3] Nigro P, Satoh K, O DelMR, etal Cyclophilin A is an inflammatorymediatorthatpromotesatherosclerosisinapolipoprotein E-deficientmice[J].JExpMed,2011,208(1):53-66 [4] SatohK, ShimokawaH, BerkBC CyclophilinA: promisingnew targetincardiovasculartherapy[j]. CircJ,2010,74 (11): [5] WorldHealthOrganization Definition,diagnosisandclasificationof diabetesmelitusanditscomplication:reportofawhoconsultation [R] Geneva:WHO,1999:1-44 [6] You QY, Huang DH, Zhuge FY, et al The asociation of angiopoietin 2 and vascular endothelial growth factor with macroangiopathyintype2diabetesmelitus[j].chinesejournalof Diabetes,2014,22(3): (inchinese) 尤巧英, 黄迪华, 诸葛福媛, 等血管生成素 2 及血管内皮生长因子与 2 型糖尿病大血管病变的关系 [J]. 中国糖尿病杂志,2014,22(3): [7] SeizerP, GeislerT, BigalkeB, etal EMMPRIN anditsligand Cyclophilin A as novel diagnostic markers in inflammatory cardiomyopathy[j].intjcardiol,2013,163(3): [8]SatohK,MatobaT,SuzukiJ,etal CyclophilinAmediatesvascular remodelingbypromotinginflammationandvascularsmoothmusclecel proliferation[j].circulation,2008,117(24): [9]TilstraJS,ClausonCL,NiedernhoferLJ,etal NF κbinagingand disease[j].agingdis,2011,2(6): [10] vanderveldem,beloak,brantsmaah,etal Doalbuminuria andhs CRPaddtotheInternationalDiabetesFederationdefinitionof themetabolicsyndromeinpredictingoutcome[j]. NephrolDial Transplant,2012,27(6): [11]LiY,ShenDY,ZhangW,etal Four-yeardynamicobservation andstudyonstandardizedmanagementofelderlypatientswithtype2 diabetesinbeijingyongdingroadcommunity[j] Fam Med CommunityHealth,2014,2(2):22-29 [12]XuXX,YinK,LiT,etal EfectofcyclophilinAontheprotein expresionofnf κbinraw 264 7celsinducedbyoxidizedlow densitylipoprotein[j].chinesejournalofarteriosclerosis,2013, 21(4): (inchinese) 许选选, 尹侃, 李涛, 等亲环素 A 对氧化型低密度脂蛋白诱导的 RAW 细胞中 NF κb 蛋白表达的影响 [J]. 中国动脉硬化杂志,2013,21(4): [13]KimJY,KimWJ,Kim H,etal ThestimulationofCD 147 induces MMP-9expresionthroughERKandNF kappabinmacrophages: implicationforatherosclerosis[j].immunenetw,2009,9(3): [14] PayeliSK, Schiene-FischerC, StefelJ, etal CyclophilinA diferentialy activates monocytes and endothelialcels: role of purity, activity, and endotoxin contamination in commercial preparations[j].atherosclerosis,2008,197(2): [15] YuanW,GeH, HeB Pro-inflammatoryactivitiesinducedby CypA-EMMPRIN interactioninmonocytes[j].atherosclerosis, 2010,213(2): [16] Taniyama Y, Griendling KK Reactive oxygen species in the vasculaturemolecularandcelularmechanisms[j].hypertension, 2003,42(6): [17] GriendlingKK,FitzgeraldGA Oxidativestresandcardiovascular injurypartⅡ:animalandhumanstudies[j].circulation,2003, 108(17): ( 收稿日期 : ; 修回日期 : ) ( 本文编辑 : 王凤微 )