210 中国血管外科杂志 ( 电子版 ) 2013 年 12 月第 5 卷第 4 期 Chin J Vasc Surg ( Electronic Version),December 2013,Vol 5,No.4 方法为比浊凝固法, 与利伐沙班血药浓度的相关性差而 Neoplastin Plus

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铸常
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1 209 指南与共识利伐沙班临床应用中国专家建议深静脉血栓形成治疗分册中华医学会外科学分会血管外科学组静脉血栓栓塞症 (venous thromboembolism, VTE) 是继缺血性心脏病和卒中之后位列第三的最常见的心血管疾病 [1], 包括深静脉血栓形成 (deep venous thrombosis,dvt) 和肺栓塞 (pulmonary embolism, PE) DVT 是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病, 多发生于下肢 ;DVT 常导致 PE 和血栓后综合征 (post-thrombotic syndrome, PTS), 严重者显著影响生活质量甚至导致患者死亡流行病学数据显示, 我国 VTE 高危人群发病率并不低, 与欧美等国家相当 [2] 抗凝是 DVT 的基本治疗, 可抑制血栓蔓延有利于血栓自溶和管腔再通, 从而减轻症状降低 PE 发生率和病死率 [3] 抗凝药物包括传统抗凝药如肝素类维生素 K 拮抗剂 (vitamin K antagonist,vka) 和新型口服抗凝药物如 Xa 因子抑制剂等肝素类抗凝药注射不便以及有发生如肝素诱导的血小板减少症及骨质疏松症等不良反应的风险 ; 传统口服抗凝药如华法林需要定期监测和调整剂量且与多种药物 / 食物存在相互作用新型口服抗凝药物具有口服起效迅速药效可预测无需常规凝血指标监测无需常规调整剂量等优势为了临床医生更好地使用利伐沙班, 由中国血管外科杂志 ( 电子版 ) 中华内科杂志中华心血管杂志和中华骨科杂志联合, 邀请血管外科心内科骨科专家携手制订了利伐沙班临床应用中国专家建议, 旨在帮助我国广大血管外科医师在临床中合理规范使用利伐沙班 [4-8] 1 利伐沙班的作用机制及药理学特征 Xa 因子为内源性凝血途径和外源性凝血途径中重要的作用靶点, 是凝血途径共同通路的第一步每分子 Xa 因子活化即可产生大约 1000 分子凝血酶, 因此抑制 Xa 因子比灭活凝血酶具有更强的抑制纤维蛋白形成的能力与凝血酶比较,Xa 因子的作用比较单一, 仅有促进凝血炎症和增殖反应的作用 Xa 因子抑制剂减少凝血酶生成, 但不影响已生成的凝血酶的催化活性, 因此对生理性初级止血功能的影响小利伐沙班特异性地直接抑制游离和结合的 Xa 因子, 阻断了凝血酶生成的爆发而抑制血栓形成口服吸收迅速,2~4 h 达到最大峰浓度 (C max ); 血浆浓度 - 时间曲线呈剂量依赖性 ; 绝对生物利用度为 80%~100%, 血浆蛋白结合率为 92%~95% 利伐沙班主要通过细胞色素 P450 3A4(CYP3A4) 代谢 1/3 有活性的原型药物通过肾脏排泄, 2/3 经肝脏被代谢为无活性产物, 分别通过粪便和尿液排泄 ; 平均终末消除半衰期 7~11 h [8, 9] 2 DVT 急性期及长期治疗的剂量建议给予利伐沙班 15 mg 2 次 /d, 共 3 周, 此后,20 mg 1 次 /d 至少 3 个月, 并根据 DVT 的危险因素来决定长期治疗的时间对于肌酐清除率 (creatinine clearance,crcl) 30~49 ml/min 的患者, 应进行获益 - 风险评估如出血风险超过 VTE 复发风险, 必须考虑将剂量从 20 mg 1 次 /d 降低为 15 mg 1 次 /d 对 CrCl 15~29 ml/min 的患者应慎用对于临床高度怀疑急性 DVT 同时排除抗凝禁忌的患者, 建议立即给予利伐沙班治疗至诊断明确 [8] 3 禁忌证利伐沙班禁用于下述患者 : 对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者 ; 有活动性出血的患者 ; 伴有凝血异常和有出血风险的肝损害患者, 包括 Child-Pugh B 和 C 级的肝硬化患者 ; 孕妇及哺乳期妇女 ;CrCl<15 ml/min 的患者 4 利伐沙班的实验室检测临床试验证实利伐沙班的抗凝作用可预测性好, 治疗窗宽, 多次给药后无蓄积, 与药物和食物相互作用少, 因此无需进行常规凝血监测 [9-13] 特殊情况下 : 如疑似过量急诊手术发生血栓栓塞事件或者严重出血事件需要溶栓或者可疑依从性差, 可通过敏感性试剂测定凝血酶原时间 (prothrombin time,pt) 或测定抗 Xa 因子活性来评估利伐沙班的抗凝作用具体推荐如下 4.1 PT 建议采用 Neoplastin Plus 法 PT 测定评估利伐沙班的抗凝作用目前临床上常用的检测 PT

2 210 中国血管外科杂志 ( 电子版 ) 2013 年 12 月第 5 卷第 4 期 Chin J Vasc Surg ( Electronic Version),December 2013,Vol 5,No.4 方法为比浊凝固法, 与利伐沙班血药浓度的相关性差而 Neoplastin Plus 方法使用的检验试剂国际敏感度指数 (international sensitivity index,isi) 比较高, 与血浆利伐沙班血浆浓度相关性好, 呈剂量依赖 [12, 性 13] 不建议采用国际标准化比值(international normalized ratio,inr) 和活化部分凝血酶原时间 (activated partial thromboplastin time,aptt) 监测利伐沙班的抗凝作用 4.2 抗 Xa 因子活性测定建议采用显色底物法抗 Xa 因子活性测定利伐沙班血浆浓度由于 Xa 因子活性的抑制程度与利伐沙班血浆浓度密切相关, 所以该方法测定利伐沙班血浆浓度特异性强且灵敏度高 [14-17] 5 利伐沙班在 DVT 急性期和预防 VTE 复发中的临床研究证据利伐沙班在 DVT 急性期和长期治疗中的两项 Ⅱ 期研究为剂量选择及 Ⅲ 期研究奠定了基础大规模 Ⅲ 期研究证实了利伐沙班用于 DVT 治疗及 VTE 复发中的疗效和安全性两项 Ⅱ 期研究 ODIXa-DVT 研究和 EINSTEIN-DVT Ⅱ 期确定了利伐沙班 DVT 最佳治疗方案, 并进一步经过 Ⅲ 期临床研究证实 EINSTEIN-DVT Ⅲ 期临床研究 [18,19] 是一项非劣效设计的多中心研究, 共纳入约 3449 例急性症状性下肢 DVT 但不伴 PE 的患者, 比较利伐沙班和标准治疗 ( 低分子肝素桥接华法林 ) 用于急性 DVT 治疗的疗效和安全性结果显示, 利伐沙班的疗效 ( 症状性复发性 VTE) 与标准治疗相当, 而大出血及致死性出血发生率低, 利伐沙班临床净获益显著优于标准治疗 EINSTEIN EXT 研究对抗凝治疗 6~12 个月的确诊症状性 VTE 患者, 评估利伐沙班与安慰剂预防 VTE 复发的长期疗效结果显示, 利伐沙班显著降低 VTE 复发风险达 82%, 而大出血发生率与安慰剂组相当 6 利伐沙班用于 DVT 急性期及长期治疗在特殊情况下的处理 [10, 21] 6.1 长期抗凝治疗患者的围手术期建议由于血栓栓塞和出血的危险常受手术过程的影响, 应按术前和术后分别考虑抗凝方案术前长期接受利伐沙班治疗的患者拟行择期手术时, 包括中度 ( 如腹部手术泌尿生殖系统手术大范围口腔手术胸科手术关节置换术 ) 及高度出血风险大手术 ( 如神经外科复杂眼科复杂心脏及血管外科手术 ), 建议应在末次给药 24 h 后进行 ; 包括接受治疗剂量和预防剂量治疗的患者对于术中需要肝素 / 低分子肝素抗凝的心脏 / 大血管手术, 在术前按手术需求进行利伐沙班与非口服抗凝药物桥联抗凝 ( 见节 ) 如需急诊手术, 术前应监测凝血功能并给予凝血酶原复合物 (prothrombin complex concentrates, PCC) 或新鲜冰冻血浆 (fresh frozen plasma, FFP) 低出血风险手术时, 如体表脓肿切开或简单拔牙, 无需停药如可能, 避免在利伐沙班给药后 2~4 h 进行有创操作术后手术 ( 择期或急诊手术 ) 或有创操作后, 如果临床情况稳定且止血充分的情况下, 应在术后 6~10 h 恢复利伐沙班给药术中使用肝素 / 低分子肝素抗凝的手术, 术后止血充分且临床情况稳定后, 可按节所述在术后 12~24 h 恢复利伐沙班给药对于高出血风险的患者, 在术后 24 h 后重新开始利伐沙班给药尽可能在术后大出血风险降低后开始抗凝手术后重新开始利伐沙班给药时不需要其他抗凝药物进行桥接对于术后需要禁食时间较长不能口服且有中到高度血栓栓塞风险的患者 ( 如腹部手术 ), 可以先使用非口服抗凝药物直到可以开始口服利伐沙班 ( 药物转换参考节 ) 轴索麻醉 ( 包括脊柱和硬膜外麻醉 ) 在采用轴索麻醉 ( 脊柱 / 硬膜外麻醉 ) 或脊柱 / 硬膜外穿刺时, 抗凝可增加硬膜外或硬膜下血肿的风险因此, 应密切监测神经受损的体征和症状目前尚无利伐沙班长期抗凝治疗患者采用轴索麻醉的证据, 如可能可考虑全麻等其他麻醉方式如果实施有创性脊柱穿刺 ( 如腰穿 ), 利伐沙班给药需延迟 24 h 硬膜外留置导管术后使用硬膜外留置导管的患者如同时抗凝有发生硬膜外或硬膜下血肿的风险, 不推荐同时使用利伐沙班拔出留置的导管后至少 6 h 后才可给予利伐沙班 6.2 特殊患者的建议 [8,10] 高龄高龄既是血栓栓塞也是出血的重要风 [22, 险因素之一 23] 年龄也与肾功能密切相关, 肾小球滤过率随着年龄增加而降低老年人利伐沙班的半衰期 (11~13 h) 与年轻人 (5~9 h) 相比延长因此, 对于高龄 DVT 患者需要口服利伐沙班抗凝治疗

3 211 的, 建议根据患者肾功能情况调整治疗剂量低体重通常无需根据体重调整剂量对于接受长期治疗的患者, 推荐体重 50 kg 的患者给药剂量降低为 15 mg 1 次 /d 肾功能不全肌酐清除率的公式为 : (CrCl=[(140- 年龄 ) 体重 (kg)] / [0.814 血肌酐 (μmol/l)], 女性计算时需要乘以系数 0.85 轻度肾损害 (CrCl 50~80 ml/min): 无需调整剂量中度肾损害 (CrCl 30~47 ml/min): 前 3 周初始剂量 15 mg 2 次 /d,3 周后应进行获益 - 风险评估如出血风险超过 VTE 复发风险, 必须考虑将剂量从 20 mg 1 次 /d 降低为 15 mg 1 次 /d 重度肾损害 (CrCl<30 ml/min):crcl 15~29 ml/min: 慎用利伐沙班, 剂量推荐同中度肾损害 ;CrCl<15 ml/min: 不推荐使用利伐沙班 ; 如果肾脏功能恶化至 CrCl<15 ml/min, 均应停药肝功能异常轻度肝损害患者 (Child-Pugh 分级 A) 无需调整剂量利伐沙班禁用于发生凝血障碍出血风险高的肝脏疾病患者, 包括肝硬化患者 (Child-Pugh 分级 B 和 C) 用药期间出现转氨酶水平升高的患者应加以监测并予保肝治疗直至恢复正常如果转氨酶持续升高超过正常值 3 倍以上伴有胆红素升高, 建议减低剂量或停用血小板异常血小板计数低于 /L 者不推荐使用利伐沙班, 血小板计数为 (50~100) 10 9 /L 谨慎使用接受溶栓手术取栓或植入下腔静脉滤器 [3,24] 进行血栓去除 ( 包括导管系统性溶栓和手术取栓 ) 的急性 DVT 患者的抗凝强度及疗程与未进行血栓去除的患者相同采用下腔静脉滤器替代抗凝治疗的急性近端 DVT 患者, 如果出血风险已消除, 建议采取常规抗凝治疗小腿肌间深静脉血栓形成的患者在 EINSTEIN-DVT 研究的 3449 例 DVT 患者亚组分析中, 膝盖或以下的 DVT 患者共有 1040 例, 其中 508 例在利伐沙班组, 采用相同的治疗剂量, 两组主要疗效终点 (VTE 复发 ) 分别为利伐沙班组 1.2%, 标准治疗组为 2.8%, 在这一亚组中利伐沙班疗效与标准治疗相当因此小腿肌间 DVT 可以采用和股静脉 DVT 相同的治疗剂量 ( 前 3 周 15 mg 2 次 /d, 3 周以后 20 mg 1 次 /d 至少 3 个月 ) 其他特殊人群目前尚无利伐沙班用于未成年人 DVT 治疗, 以及用于外周静脉置入中心静脉导管 (peripherally inserted central catheter,picc) 置管内血栓形成治疗的临床研究证据在未成年人中正在开展一项 1 期临床研究 [25] : 利伐沙班单剂口服在儿童和 18 岁以下青少年中的药代动力学和药效学对于肿瘤患者, 因在 EINSTEIN-DVT 研究中纳入的患者例数有限, 因此还需要进一步临床研究证实其在该部分患者中的疗效和安全性 6.3 抗凝药物之间的转换由于不同的抗凝药物在作用机制和药物代谢动力学方面的差异, 当患者需要从一种抗凝药物转换为另一种时需兼顾疗效和安全性由 VKA 转为利伐沙班如果患者从华法林转换为利伐沙班, 应首先停止华法林, 且密切监测 INR, 当 INR 2.0 可开始利伐沙班给药, 此后无需监测凝血指标由利伐沙班转为 VKA 对于从利伐沙班转换为 VKA 的患者, 应联用 VKA 和利伐沙班, 直至 INR 2.0 可停用利伐沙班 VKA 从标准剂量起始, 随后根据 INR 检查结果调整 VKA 剂量患者联用利伐沙班 ( 晚餐同服 ) 与 VKA( 睡前服用 ) 时, 应在利伐沙班给药 24 h 后, 即下一次利伐沙班给药之前检测 INR 与静脉 / 皮下注射抗凝药物转换对接受静脉 / 皮下注射抗凝药物治疗的患者, 包括普通肝素低分子肝素和磺达肝癸钠, 应于下次注射抗凝药物给药时开始利伐沙班治疗静脉普通肝素治疗患者, 停药后即可给予利伐沙班如果接受利伐沙班给药的患者需要转换为注射用抗凝药物, 首剂注射抗凝药物应于下次利伐沙班给药时 6.4 联合用药 [8, 10] 联合用药可能影响利伐沙班的药代动力学和药效学特征, 尤其是高出血风险的患者 ( 例如肾功能不全 ) 总体上与利伐沙班存在相互作用的药物较少利伐沙班主要通过 CYP3A4 代谢, 为转运体蛋白 P- 糖蛋白 (P-Glycoprotein,P-gp) 的底物因此利伐沙班在与影响这些通路的药物联合使用时应该谨慎 ( 见表 1) 与其他抗凝药物和抗血小板药物联合使用增加出血风险必须谨慎, 并评估获益 - 风险利伐

4 212 中国血管外科杂志 ( 电子版 ) 2013 年 12 月第 5 卷第 4 期 Chin J Vasc Surg ( Electronic Version),December 2013,Vol 5,No.4 表 1 与影响细胞色素 P450 3A4 和 P- 糖蛋白通道的药物联合使用 CYP3A4 和 P-gp 强抑制剂 CYP3A4 和 / 或 P-gp 中度至强抑制剂 CYP3A4 强诱导剂 CYP3A4 和 / 或 P-gp 底物对利伐沙班血浆浓度的影响增加利伐沙班血浆浓度增加血浆浓度, 但该影响不具有临床相关性降低利伐沙班血浆浓度对利伐沙班血浆浓度无具有临床相关性的影响联合药物 HIV 蛋白酶抑制剂, 唑类抗真菌药 ( 酮康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑 ) 氟康唑红霉素克拉霉素胺碘酮 a 维拉帕米利福平苯巴比妥苯妥英卡马西平圣约翰草地高辛阿托伐他汀咪达唑仑推荐级别不推荐肾功能受损的患者应谨慎使用, 增加出血风险谨慎使用可用注 : 由于决奈达隆使用的临床数据有限, 应避免与利伐沙班联合使用 ;CYP: 细胞色素 P450;P-gp:P- 糖蛋白沙班可与小剂量阿司匹林 ( 100 mg/d) 合用, 但增加出血风险不推荐利伐沙班与双联抗血小板联合 ( 阿司匹林联合氯吡格雷或者其他噻吩并吡啶药物, 例如噻氯匹定, 普拉格雷替格瑞洛 ) 与非甾体抗炎药物 ( 例如萘普生和布洛芬 ) 联用可能增加出血风险 7 利伐沙班不良反应及处理原则主要的不良反应为出血, 其它常见不良反应包括恶心 γ- 谷酰胺转肽酶 (gamma glutamyl transferase,ggt) 升高和转氨酶升高出血可表现为轻微出血严重出血或危及生命的出血轻微出血包括鼻衄牙龈出血瘀斑月经量增多等 ; 严重出血表现为消化道出血肉眼血尿等危及生命的出血例如颅内出血等 7.1 出血预防及处理原则 DVT 患者在抗凝治疗前及治疗过程中应注意评估出血风险, 并确定适当的治疗方案纠正可逆的出血危险因素, 如未控制的高血压患者, 应积极控制血压后再开始考虑抗凝治疗 7.2 出血的处理应根据出血的严重程度和部位进行个体化管理发生轻度出血或局部出血时, 首先应延迟或暂停给药, 行局部压迫止血严重出血时停用利伐沙班 ; 可给予活性炭或洗胃, 减少药物吸收进行局部压迫, 根据情况评估是否需要采取手术, 给予补液输血血流动力学支持治疗等措施必要时可给予止血治疗, 如 PCC FFP 重组凝血因子 VIIa 危及生命的出血 : 停用利伐沙班 ; 如可能应手术止血 ; 同时给予补液输血血流动力学等支持治疗, 并积极给予 PCC FFP 等止血治疗 7.3 药物过量处理由于吸收程度有限, 服用 50 mg 利伐沙班之后会出现上限效应, 平均血浆水平不会进一步升高如果发生利伐沙班用药过量, 短时间内可以考虑洗胃来减少吸收 ; 监测相关的凝血指标, 如果发生出血, 请参考利伐沙班出血事件管理推荐策略进行处理 7.4 药物漏服处理如果 15 mg 2 次 /d 治疗期间 ( 第 1~21 天 ) 发生漏服, 患者应立即服用利伐沙班, 以确保每日服用总量为 30 mg 利伐沙班有时可能需一次服用两片 15 mg 片剂之后, 应依照医嘱继续接受常规的 15 mg 2 次 /d 给药如果在 20 mg 1 次 /d 治疗期间 ( 第 22 天和以后 ) 发生漏服, 患者应立即服用利伐沙班, 之后应依照医嘱继续接受 1 次 /d 给药不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍 8 利伐沙班展望 8.1 研发现状利伐沙班作为全球首个直接 Xa 因子抑制剂, 具有口服简便无需常规凝血功能监测无需常规调整剂量起效迅速疗效可预测等诸多优势多项临床研究也确定了利伐沙班在 DVT 急性期治疗及预防 VTE 复发中的疗效和安全性, 利伐沙班的疗效与标准治疗 ( 低分子肝素桥接华法林 ) 相当, 而大出血及致死性出血发生率低, 且利伐沙班临床净获益显著优于标准治疗利伐沙班有望成为 DVT 急性治疗及 VTE 复发预防的抗凝新选择 8.2 展望 PE 治疗及预防 VTE 复发 PE 是 DVT 常见严重并发症之一, 近 50% 的近端 DVT 进展为 PE; 90% 的肺栓塞栓子来源于 DVT [26] 利伐沙班在 PE 治疗及预防 VTE 复发中的 III 期临床研究结果也已发布 III 期 EINSTEIN PE 研究对利伐沙班 (15 mg 2 次 /d,3 周, 随后为 20 mg 1 次 /d) 与依诺肝素继以调整剂量的 VKA 治疗 3 6 或 12 周的标准治疗进行了比较结果显示, 利伐沙班疗效 ( 症状性复发性静脉血栓栓塞症 ) 与目前标准治疗相当两组主要安全终点 ( 大出血或临床相关的非大出血 ) 也相似, 但利伐沙班组大出血发生率降低更显著 [27]

5 特异性拮抗剂 PRT4445 是一个与因子 Xa 结构类似的重组蛋白, 可与 Xa 因子抑制剂结合体外实验和临床前实验证实,PRT4445 可以快速持续逆转利伐沙班的抗凝活性 PRT4445 逆转利伐沙班或其他 Xa 因子抑制剂抗凝活性的剂量选择研究已在健康人群中开展与传统抗凝治疗比较, 利伐沙班单药治疗可以简化患者管理流程, 改善临床结局此篇临床应用专家建议将有助于指导广大血管外科医生规范合理使用新型口服抗凝药利伐沙班, 并进一步了解新型口服抗凝药面临的挑战, 以取得最佳的临床预后参考文献 [1] Giuntini C, Di Ricco G, Marini C, et al. Pulmonary embolism: epidemiology[j]. Chest, 1995, 107: 3S - 9S. [2] 唐海波. 静脉血栓栓塞症的防治 [J]. 中国医药指南, 2011, 9: [3] 中华医学会外科学分会血管外科学组. 深静脉血栓形成的诊断和治疗指南 ( 第 2 版 )[J]. 中华外科杂志, 2012, 7: [4] Leko M, Tarumi T, Takeda M, et al. Synthetic selective inhibitors of coagulation factor Xa strongly inhibit thrombin generation without affecting initial thrombin forming time necessary for platelet activation in hemostasis[j]. J Thromb Haemost, 2004, 2: [5] Turpie AG. Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases[j]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2007, 27: [6] Kubitza D, Becka M, Wensing G, et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY an oral, direct Factor Xa inhibitor after multiple dosing in healthy male subjects[j]. Eur J Clin Pharmacol, 2005, 61: [7] Kubitza D, Becka M, Voith B, et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY , an oral, direct factor Xa inhibitor[j]. Clin Pharmacol Ther, 2005,78: [8] 利伐沙班说明书. [9] Bayer Pharma AG. Xarelto (rivaroxaban) Summary of Product Characteristics[R/OL]. [ ]. html/downloads/xarelto-prescribing_information-may pdf. Turpie AG, Kreutz R, Llau J, et al. Management consensus guidance for the use of rivaroxaban--an oral, direct factor Xa inhibitor[j]. Thromb Haemost,2012,108: [11] Mueck W, Becka M, Kubitza D, et al. Population model of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban--an oral, direct Factor Xa inhibitor-in healthy subjects[j]. Int J Clin Pharmacol Ther, 2007, 45: [12] Kubitza D, Becka M, Wensing G, et al. Safety, pharmacodynamics and phar-macokinetics of BAY an oral, direct Factor Xa inhibitor - after multiple dosing in healthy male subjects[j]. Eur J Clin Pharmacol, 2005, 61: [13] Kubitza D, Becka M, Roth A, et al. Dose-escalation study of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban in healthy elderly subjects[j]. Curr Med Res Opin, 2008, 24: [14] Kubitza D, Becka M, Voith B, et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacoki-netics of single doses of BAY , an oral, direct Factor Xa inhibitor[j]. Clin Pharmacol Ther, 2005, 78: [15] Lindhoff-Last E, Samama MM, Ortel TL, et al. Assays for measuring rivaroxaban: their suitability and limitations[j]. Ther Drug Monit, 2010, 32: [16] Samama MM, Contant G, Spiro TE, et al. Evaluation of the antifactor Xa chromogenic assay for measuring rivaroxaban plasma concentrations using calibrators and controls[j]. Thromb Haemost, 2012, 107: [17] Asmis LM, Alberio L, Angelillo-Scherrer A, et al. Rivaroxaban: quantification by anti-fxa assay and influence on coagulation tests: a study in 9 Swiss laboratories[j]. Thromb Res, 2012, 129: [18] Agnelli G, Gallus A, Goldhaber SZ, et al. Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY ): the ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) study[j]. Circulation, 2007,116: [19] Büller HR, Lensing AW, Prins MH, et al.a dose-ranging study evaluating once-daily oral administration of the factor Xa inhibitor rivaroxaban in the treatment of patients with acute symptomatic deep vein thrombosis: the Einstein-DVT Dose-Ranging Study[J]. Blood, 2008,112: The EINSTEIN Investigators, Bauersachs R, Berkowitz SD, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism[j]. N Engl J Med, 2010, 363: [21] 连利珊, 李拥军. 围手术期的安全抗凝 [J]. 国际外科学杂志, 2012, 39: [22] López-Jiménez L, Montero M, González-Fajardo JA, et al. Venous thromboem-bolism in very elderly patients: findings from a prospective registry (RIETE)[J]. Haematologica, 2006, 91: [23] Spencer FA, Gore JM, Lessard D, et al. Venous thromboembolism in the elderly. A community-based perspective[j]. Thromb Haemost, 2008, 100: [24] Kearon C, Akl EA, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines[J]. Chest, 2012, 141: e419s- e494s. [25] I 期临床研究 : 利伐沙班在儿童受试者中单剂口服剂量的药代动力学和药效学 [R/OL].[ ]. gov/ct2/show/nct ?term= &rank=1. [26] Victor F. Acute Pulmonary Embolism[J]. N Engl J Med, 2008, 358: [27] EINSTEIN-PE Investigators, Büller HR, Prins MH, et al. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism[j]. N Engl J Med, 2012, 366: ( 收稿日期 : )

非常罕见 :<1/10,000 未知 : 无法根据现有数据做出估计表 1: 治疗中出现的不良反应常见少见罕见未知 * 检查 γ - 谷氨酰转肽酶升高转氨酶升高 ( 包括丙氨酸氨基转氨酶升高天冬氨酸氨基转氨酶升高 ) 心脏异常脂肪酶升高淀粉酶升高血液胆红素升高乳酸脱氢酶升高碱性磷酸酶升

非常罕见 :<1/10,000 未知 : 无法根据现有数据做出估计表 1: 治疗中出现的不良反应常见少见罕见未知 * 检查 γ - 谷氨酰转肽酶升高转氨酶升高 ( 包括丙氨酸氨基转氨酶升高天冬氨酸氨基转氨酶升高 ) 心脏异常脂肪酶升高淀粉酶升高血液胆红素升高乳酸脱氢酶升高碱性磷酸酶升核准日期 : 修改日期 : 利伐沙班片说明书药品名称通用名称 : 利伐沙班片商品名称 : 拜瑞妥 (Xarelto ) 英文名称 :Rivaroxaban Tablets 汉语拼音 :Lifashaban Pian 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用成份本品主要成份为利伐沙班化学名称 : 5- 氯 - 氮 -({(5S)-2- 氧 -3-[-4-(3- 氧 -4- 吗啉基 ) 苯基 ]-1,3-

210 中国血管外科杂志 ( 电子版 ) 2013 年 12 月第 5 卷第 4 期 Chin J Vasc Surg ( Electronic Version),December 2013,Vol 5,No.4 方法为比浊凝固法, 与利伐沙班血药浓度的相关性 差 而 Neoplastin Plus

210 中国血管外科杂志 ( 电子版 ) 2013 年 12 月第 5 卷第 4 期 Chin J Vasc Surg ( Electronic Version),December 2013,Vol 5,No.4 方法为比浊凝固法, 与利伐沙班血药浓度的相关性差而 Neoplastin Plus