复旦学报 医学版 年 月 *($& &#)&' & %&&!"! )&'5 (!$!#&'"!!! # ""!-!)!") %'&' $"%& &!"&!% &! 活动期恶性肿瘤患者血液常常处于高凝状态 在手术 化疗 放疗等因素作用下常并发静脉血栓栓塞症!#&'"!!! # 5 其发生率可达 / 有

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1 复旦学报 医学版 利伐沙班和低分子肝素用于部分实体恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞症抗凝的疗效分析 王永刚 史振宇 符伟国 周 丁 勇 复旦大学附属中山医院血管外科 上海 摘要 目的 比较利伐沙班与低分子肝素!)!") %'&' $". 在活动期恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞症!#&'"!!! # 5 患者中的抗凝有效性与安全性 方法 本研究为前瞻性研究 选取 年 月至 年 月复旦大学附属中山医院收治的活动期恶性肿瘤并发急性 5 患者 分别采用利伐沙班或. 进行抗凝治疗 对患者随访 天 观察疗效 治疗过程有无复发及出血 并对总有效率 复发及出血等不良事件进行统计学分析 结果 入组 例患者. 组 例 其中男 例 / 年龄 岁 利伐沙班组 例 其中男 例 / 年龄 岁 两组患者的基本情况差异无统计学意义 利伐沙班组和. 组在有效性 复发事件 出血事件 及不良事件 差异均无统计学意义 结论 利伐沙班与低分子肝素在活动期恶性肿瘤合并 5 患者的抗凝作用有相似的安全性和有效性 关键词 静脉血栓栓塞症 利伐沙班 低分子肝素 恶性肿瘤 抗凝 中图分类号 2 文献标识码 0 3 ## % "# '"!&%!" "*%* $!" & %&$ &'!" %$"&'&' $& 0, 4!% %%1 '( %! 1, 4!% 2%!! &'' $!# $$ ' '$ '$ '$'! #&%& &'*(#* &(!*""!-!&"#&)&'!)!") %'&' $". $& &# )&' & %&&!"! )&'!# &'"!!! # 5"$ '##&()#$"!#$&#!&"! #&( 0# #) " *"! '!%#'!#$& "#&(&) 0% ' ( ) " &" & )&' &' """!-!". *!"&!% &! 6& &#) " *!!) $*!"(#&!! # " &' &" && *(""" %&#' &!&* (""" &#% &# "# &#) " #&&#&( ($% $0&!&!* $& &#) ""! &'##&( 0!%&'# #%( "#! ) " ##% &!. %"!$!*)' ' # # /) " 0!&' " # #%( "#! ) " ##% &!""!- %"!$ # # /) " ' " )#!#&&#&(#%* &* " &)&' &)! %"!$#' &!&*& "& """ &# %&# "# &#&)&'. %"!$&' ""!- %"!$'! #%* &* " %$$ 2"!-. &!% &!'#"#* &(!"" #$!%&'!" -#' ' (!

2 复旦学报 医学版 年 月 *($& &#)&' & %&&!"! )&'5 (!$!#&'"!!! # ""!-!)!") %'&' $"%& &!"&!% &! 活动期恶性肿瘤患者血液常常处于高凝状态 在手术 化疗 放疗等因素作用下常并发静脉血栓栓塞症!#&'"!!! # 5 其发生率可达 / 有研究指出血栓在肿瘤患者死因中 仅次于肿瘤全因死亡 因此如何有效治疗 5 以及预防 5 的复发显得至关重要 临床上 5 患者的治疗方案中抗凝是基本治疗 抗凝可抑制血栓蔓延 减少肺栓塞 有利于血栓自溶和管腔再通 常用的抗凝药物有肝素 低分子肝素!)!") %'&' $". 香豆素类及抑 制纤维蛋白形成的新型抗凝药 5 高风险伴随着恶性肿瘤的整个过程 因此恶性肿瘤并发 5 的患者 需要长期抗凝 最新的美国胸科医师学会 0"!%!* ' #& 6'(# # 06 和美国国家综合癌症网络 &!! $" ' #"&)!" 指南均推 荐长期抗凝首选. 且至少为 个月. 属于胃肠外给药 在皮下注射部位容易出现皮下血肿 瘀斑 长期应用患者依从性较差 利伐沙班是一种新型口服抗凝剂 属于直接的 因子抑制剂 目前是国内唯一获批深静脉血栓形成 $!#&'"!!##5 治疗适应证的新型口服 抗凝药 利伐沙班在活动期恶性肿瘤合并 5 的患者中长期抗凝疗效如何 国外有相关报 道 但是在国人中应用疗效如何 目前尚无定论 为此本研究以复旦大学附属中山医院血管外科治疗的活动期恶性肿瘤的 5 患者为研究对象 并以. 作为对照组 探讨利伐沙班在活动性恶性肿瘤合并急性 5 患者抗凝的有效性和安全性 为临床工作提供借鉴 资料和方法 一般资料 选取 年 月至 年 月复旦大学附属中山医院治疗的活动期恶性肿瘤并发急性 5 的患者进行前瞻性研究 入组标准 患者均经组织病理学确诊为恶性肿瘤 有典型的 5 临床症状和体征表现 并且采用彩色超声多普勒或静脉造影检查确诊 发病在 天以内 且为初发并未行腔静脉滤器植入或溶栓治疗者 排除标准 有出血倾向或活动性出血者 拟行外科手术或溶栓治疗的患者 诊疗过程先后使用过利伐沙班和. 并且任意一种超过 周 对入组患者给予. 或利伐沙班抗凝治疗 药物 那屈肝素钙 规格. 支 利伐沙班 规格 % 片或 % 片 用法. 第 个月 次 日 之后根据患者的具体情况进行调整 一般为 次 日 利伐沙班第 个月 % 之后根据患者的具体情况进行剂量调整 一般剂量为 % 患者 个月后症状仍然明显继续 % 随访方法和终点事件 门诊随访为主 随访时间为 天 第 个月 周 次 之后每个月 次 门诊结合 二聚体变化水平及彩超结果评估患者的疗效 症状结合肺动脉 0 评估患者有无肺动脉栓塞 $!"(! # 6 显效 患肢肿胀基本消失 在站立时或活动后下肢肿胀痛明显减轻 彩超显示病变血管部分再通 有效 患肢肿胀减轻 在站立时或活动后疼痛有所改善 彩超证实病变血管少许再通 无效 患肢肿胀 疼痛基本未消退 患者的症状体征仍明显 彩超证实深静脉基本无血流信号 总有效率 显效 有效 总例数 观察患者的疗效 治疗过程中出现的出血事件及复发事件 本研究随访的主要终点事件为复发及出血 复发 有新发症状性 6 和新发症状性深静脉血栓 出血分为大出血和非大出血 大出血 重要器官 颅内 实质脏器等的出血 出血量大需要输血 血红蛋白 %. 出血量大 患者需要手术 符合以上任一点即为大出血 不良事件为复发事件和出血患者的总和 次要终点事件 恶性肿瘤相关的死亡和血栓相关的死亡 统计学方法 利用 65 处理相关数据 正态分布计量资料用 表示 应用独立样本 检验 发生率用 / 表示 应用 检验 #' " 精确概率分析两组在总有效率有无显著差异 +$

3 王永刚 等 利伐沙班和低分子肝素用于部分实体恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞症抗凝的疗效分析 " 法分析两组在复发事件 出血事件和不良事件有无显著差异 为差异有统计学意义 结 果 入组结果 入组 例患者 所有患者均为活动期恶性肿瘤并且进行相应的手术及放化疗治疗 其中男性 例 女性 例 年龄 岁 平均年龄 岁 其中 妇科肿瘤 例 结直肠肿瘤 例 肺癌 例 乳腺癌 例 血液系统肿瘤 例 胃 食管肿瘤 例 泌尿生殖系统肿瘤 例 胰腺癌 例 其他 例. 组 例 其中男性 例 年龄 岁 例患者合并 6 例患者使用 61 管 利伐沙班组 例 其中男性 例 年龄 岁 例患者合并 6 例患者使用 61 管. 使用时间 周归为利伐沙班组 两组患者在年龄 性别 合并 6 经外周静脉置入中心静脉导管相关的血栓 合并疾病等方面差异均无统计学意义 表 两组患者合并肿瘤的情况见表 随访及统计学结果有效性 临床症状结合 二聚体变化水平及彩超结果评估患者的疗效. 组 例患者中 显效 例 有效 例 总有效率为 / 利伐沙班组 例患者中 显效 例 有效 例 总有效率为 / 两组总有效率比较无统计学意义 表 8 7: 组和利伐沙班组患者合并肿瘤基本情况 ) '$ "8 7: %* "# ' %* #"&,(!!%! #& &" &!"#. ""!-!!"&!$ # #.%!$ # # " #& " &!!%% (,#&"! #!$'%&!", &!""( " 6 " &" &' "# 复发. 组有 例复发事件 均为 5 复发 分别发生在治疗的第 天 天和 天 利伐沙班组有 例复发事件 分别发生在治疗的第 天 天和 天 复发后处理措施. 由 次 日改为 次 日 利伐沙班由 % 改为 % 两组在复发事件的发生率上差异无统计学意义 图 表 /8 7: 组和利伐沙班组临床基本资料 ) '/ ' $"8 7: # ' %* # &. 2"!- 0% / ( $&! & 6 / 61 /!"!"(&' "!# "!& ' "&# # / ($ "& #! / & # / ($ " $ / 6 / #"!# &'"!!## / 6 6!"(! # 616 "$' " ( # "& &" &' & "6 '"!! #&" & $!"(# # 图 / 两组复发事件比较 - / &* $ %$'!"! %*$ 出血 随访过程中两组患者均未发生大出血事件. 组有 例非大出血事件 均为皮下出血 出血部位为右下肢 左下肢和左上肢 分别发生在治疗的第 天 天和 天 利伐沙班组有 例非大出血事件 例患者为皮下出血 出血部位为右下肢 右下肢和左下肢 例患者为黑便 分别发生在治疗中的第 天 天 天和 天 出血后处理措施 停药观察 时间一般为 天. 改为 次 日 利伐沙班改为 %

4 复旦学报 医学版 年 月 两组在出血事件的发生率上差异无统计学意义 图 图 两组出血事件比较 - &* $' $'!"! %*$ 不良事件 不良事件为复发事件和出血事件的总和. 组有 例不良事件 利伐沙班组有 例不良事件 两组在不良事件的复发上差异无统计学意义 图 图 两组不良事件比较 - &* $$ $'!"! %*$ 次要终点事件 在 天随访过程中. 组和利伐沙班组均未发生恶性肿瘤相关的死亡和血栓相关的死亡 讨 论 5 是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病 多发生于下肢 血栓脱落可引起 6 两者合称为 5 其发病机制一直沿用 5" '!) 三要素 即静脉损伤 血流瘀滞和血液高凝状态 其中血液高凝状态是 5 形成的主要病因 而恶性肿瘤患者血液常常处于高凝状态 患者所接 受的手术 放疗 化疗也是血栓的促发因素 为此 5 高风险贯穿于癌症的整个病程 可为普通患者 的 倍 因此与普通 5 患者不同 5 合并癌症的患者抗凝时间要更长 至少为 个月 从抗凝药物选择上 06 和 指南推荐首选. 但是. 为胃肠外给药 采用皮下注射的给药方式容易导致皮下血肿或瘀斑 而且由于病程长 导致患者依从性差 出院后无法自行满足疗程用药 难以达到. 的治疗目的 而利伐沙班是一种新型口服抗凝剂 属于直接的 因子抑制剂 具有稳定的药代动力学和药效动力学 对于不同的人群剂量稳定 无需调整 而且口服给药 次 日 使用方便 11 临床试验证实 利伐沙班作为治疗急性 5 的药物 其临床疗效不差于. 桥接华法林的标准抗凝 而且更安全 大 出血事件明显减少 对于合并活动期肿瘤的 5 患者 11 研究中的亚组显示相对于. 桥接华法林的标准抗凝治疗有着相似的疗效和安全性 但是既往的研究结果显示对于合并活动期恶性肿瘤的 5 患者. 抗凝效果更优于华法林 11 亚组研究中的标准抗凝组大部分时间使用华法林 因此利伐沙班相对于. 治疗这部分合并肿瘤疗效如何尚无定论 国外已经开展了一些早期的回顾 性或前瞻性研究 2!## 等纳入 例癌症患者 其中 例 / 采用. 治疗 例 / 采用新型口服抗凝药治疗 所有患者中有 种不同类型的肿瘤 结果显示在 个月和 个月 5 复发和主要出血事件两组之间并无显著差异 与 11 5 研究 利伐沙班组 及. 研究. 组 相似 提示利伐沙班可作为. 的一种安全有效的替代选择 用于癌症 相关血栓的治疗和二级预防! 等纳入美国癌症中心的 例癌症相关的血栓患者 6 或 6 症状 5 所有患者用利伐沙班抗凝 主要终点事件为 个月新发或复发的 6 6 症状 症状性 5 大出血以及临床相关的非大出血 死亡 个月累计新发或复发 5 是 / 大出血为 / 全因死亡率为 / 在国内利伐沙班作为唯一获批 5 治疗适应证的新型口服抗凝药已进入市场 但是在中国人群 5 合并肿瘤患者中尚未有和. 进行长期对照研究的数据 本研究以. 作为对照组 探讨利伐沙班在肿瘤患

5 王永刚 等 利伐沙班和低分子肝素用于部分实体恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞症抗凝的疗效分析 者中抗凝的效果 本研究对所有患者随访时间为 天 观察两组患者的疗效及治疗过程中出现的复发事件和出血事件 并对两组在总有效率 复发事件 出血事件及不良事件进行统计学分析 由于 5 治疗过程中复发事件和出血事件发生率较低 因此本研究采用临床症状和 二聚体变化水平及彩超结果相结合的方法评估患者疗效 由于恶性肿瘤患者 二聚体变化水平并不能反映血栓的情况 因此本研究未对 二聚体变化进行统计学分析 只是将 二聚体 的变化水平作为评价患者疗效的一个指标 结果显示. 组和利伐沙班组在有效性 不良事件的复发 出血事件 和复发事件 差异均无显著 统计学意义 与国外的研究结果相似 本研究在随访过程中未发生恶性肿瘤相关的死亡 可能与随访时间较短有关 此外本研究为非随机对照研究 结果可能存在一定的误差 但对活动性恶性肿瘤合并急性 5 患者的治疗提供一定的借鉴意义 结语 恶性肿瘤患者并发 5 的抗凝治疗仍 有许多问题亟待解决 本次研究中 利伐沙班相对于. 在总有效率 复发事件 出血事件和不良事件均无统计学意义 可见利伐沙班与. 用于恶性肿瘤合并 5 患者的抗凝有相似的安全性和有效性 但是尚需更大规模和更长期的随访数据验证 参 考 文 献.4 0, +'!" 00+ " " 5!# &'"!!! # $"!$'( -#&" && $& &# )&' "0"!&(!*!!%( $" &% $&, $ % , + 2 1& "&! $" &% #*!"&' &" && $"!$'( -#!*&'"!!## ##! & )&' &"!# &' & "#$& &# )&' ",.' 中华医学会外科学分会血管外科学组 利伐沙班临床应用中国专家建议 深静脉血栓形成治疗分册 中国血管外科杂志 电子版.4 0,5!#&'"!!! # &' $& &)&' "*! #! "!* # # *&#!* &'"!!$"!$'( -# % 2 1 0##! &! &) " &($ # " &" &&#!#&'"!!! #!!!%( $& &#$ +# %, !# &'"!!! # $"!$'( -# $& &# "%!%! $ " #"% "(' "! $ &! 06 % # 14 " %#&"( $! '&! &' % # & # % ) $ "&!" &!% &#!#&'"!!! #-!)$ ) 中华医学会外科学分会血管外科学组 深静脉血栓形成的诊断和治疗指南 第 版 中华外科杂志 " ""!- *!"#( $&! &!#&'"!!! # (-, "# " ""!- *!" &' &" &&!* #( $&! & $!"(! #(-, "# ! $"& *&## #* &(!* "&!" &!% &# 0 # "##! &! &!% &! *!"&' &" &&!* " "&!#&'"!!! # 0" &"!#$&(##.' ) "!-!#!-$"*!"&'"!!$"!$'( -#*& " '$"&'"!$ #&( 2 2 &( ( -, "#, "!-"###&"&!% &!*!"#( $&! &!# &'"!!! # 2 5! # "&! #&(0 (##!*!&'!&!# *, #$ * *& #!*""!- *!"&" &&!* " ##! &!# &'"!!! # # $"!#$&!'!"&#&(,.'.'$, ' $"&!* " #" & *!" " $& &# )&' $ &'"!!##$% '"!!! # # % #!* &' " $& &#" %!&$& & '!&' "$(,.' $"&!"#!*!# &'"!!! # 5!% &!"( '%' "# " $& &# "%!% '!&' "$(&' &&& # % , , *!" &' $"&! &" &&!* " ##! &!# &'"!!! #,.'.'$ 收稿日期 编辑 沈玲

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