方案编号：CSCJC DM 版本号 版本日期

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1 临床研究方案 CSCJC DM101 方案题目 : 一项随机 双盲 安慰剂对照 剂量递增 I 期临床研究以评价在健康受试者中 CJC PC 单次给药和每周给药 1 次 渐进到目标剂量的耐受性 药代动力学及药效学 申办方 : 常山凯捷健生物药物研发 ( 河北 ) 有限公司 申办方医学监查 : 姚志文 申办方联系人 : 杜旭召 CRO: 杭州泰格医药科技股份有限公司 CRO 联系人 : 闫世龙 临床研究单位 : 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 主要研究者 : 丁艳华 研究方案版本 : 1.0 研究方案日期 : 2015 年 8 月 31 日 以前的研究方案及日期 : 无 保密声明本方案中包含的所有信息的所有权归常山凯捷健生物药物研发 ( 河北 ) 有限公司, 因此, 仅提供给研究者 合作研究者 伦理委员会和监督管理部门等相关的医疗机构审阅 在未得到常山凯捷健生物药物研发 ( 河北 ) 有限公司书面的批准情况下, 除了与可能参加本研究的受试者签署知情同意书时, 向其做必要的解释外, 严禁将任何信息告知与本研究无关的第三方 本临床研究依据 ICH 指导原则及临床试验管理规范 (GCP) 开展

2 申办单位签字页 研究题目 : 一项随机 双盲 安慰剂对照 剂量递增 I 期临床研究以评价在健康受试 者中 CJC-1134-PC 单次给药和每周给药 1 次 渐进到目标剂量的耐受性 药代动力学及药效学 研究方案编号 :CSCJC DM101 我将根据中国 GCP 药品注册管理办法 以及指导原则等的规定, 负责发起 申请 组织 资助和监查本项临床试验 ( 题目 : 一项随机 双盲 安慰剂对照 剂量递增 I 期临床研究以评价在健康受试者中 CJC-1134-PC 单次给药和每周给药 1 次 渐进到目标剂量的耐受性 药代动力学及药效学 ), 特别对临床试验中发生的与试验药物相关的损害, 承担治疗费用及经济补偿, 向研究者提供法律上与经济上的担保 姚志文,MD 日期 首席医学官 常山凯捷健生物药物研发 ( 河北 ) 有限公司 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final

3 研究者签字页 研究题目 : 一项随机 双盲 安慰剂对照 剂量递增 I 期临床研究以评价在健康受 试者中 CJC-1134-PC 单次给药和每周给药 1 次 渐进到目标剂量的耐受 性 药代动力学及药效学 研究方案编号 :CSCJC DM101 我已阅读过此方案 ( 题目 : 一项随机 双盲 安慰剂对照 剂量递增 I 期临床研究以评价在健康受试者中 CJC-1134-PC 单次给药和每周给药 1 次 渐进到目标剂量的耐受性 药代动力学及药效学 ), 研究将根据赫尔辛基宣言和中国 GCP 规定的道德 伦理和科学原则进行 我同意按照本方案设计及规定开展此项临床研究 我将负责做出与临床试验相关的医疗决定, 保证受试者在试验期间出现 AE 时及时得到治疗 我知道正确报告 SAE 的程序和要求, 我将根据要求记录和报告这些事件 我保证将数据准确 完整 及时 合法地载入 CRF 我将接受申办者或其委托的 CRO 公司派遣的监查员或稽查员的监查或稽查及药品监督管理部门的稽查和视察, 确保临床试验的质量 丁艳华,MD 日期 I 期临床试验研究室主任 吉林大学第一医院 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final

4 申办方 公司名称 项目负责人 常山凯捷健生物药物研发 ( 河北 ) 有限公司 姚志文 联系地址河北省石家庄市正定新区银川大街北首邮编 电话 手机 (USA) (China) 传真 zyao@conjuchem.com 临床研究单位 单位名称 主要研究者 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 丁艳华 联系地址 吉林省长春市新民大街 71 号 邮编 电话 手机 传真 dingyanhua2003@126.com CRO 单位名称 负责人 杭州泰格医药科技股份有限公司 闫世龙 联系地址长春市朝阳区红旗街华亿红府邮编 电话 手机 传真 Shilong.yan@Tigermed.net 药代数据管理和统计分析 单位名称 负责人 联系地址 杭州泰格医药科技股份有限公司 魏朝晖 上海市长宁区中山西路 999 号华闻国际大厦 813 室 邮编 电话 手机 传真 zhaohui.wei@tigermed.net CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final

5 研究组成员 姓名 职称 单位 丁艳华 主任医师 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 陈桂玲 医师 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 张洪 医师 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 朱晓雪 医师 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 陈红 医师 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 武敏 药师 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 李晓娇 药师 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 杨立志 药师 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 李萃云 药师 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 刘景瑞 药师 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 刘成娇 护师 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 王晶 护士 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 卢晶 护士 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 娄银凤 其他 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 楚向会 其他 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 吴丹丹 技士 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 魏海静 技士 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 王敏 其他 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final

6 目录 方案摘要... vii 试验流程表... xvii mg 组试验流程表... xvii 2.3.0mg 组试验流程表... xviii mg 组试验流程表... xix 1 背景 项目简介 胰高血糖素样肽 -1(GLP-1) 及 Exendin 药物亲和力偶合物 (DAC ) 技术 临床前研究综述 已经完成的临床试验结果总结 拟进行的临床研究 研究目的 试验分期 研究药物概述 研究设计 总体研究设计 给药方案 剂量选择 随机化 双盲 研究内容 耐受性研究评价项目... 9 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final i

7 症状 体格检查... 9 生命体征... 9 注射部位检查 导联心电图 临床实验室检查 ( 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 ) 空腹体重 X 线胸片 腹部超声 药代动力学研究和分析 PK 血样采集 PK 样品的编号和标签 药效学研究 空腹血浆血糖 C 肽 胰岛素原 胰岛素 空腹体重评价 试验流程 mg 组试验流程 mg 组试验流程 mg 组试验流程 生物样品运输冷链系统 受试者入排标准 入选标准 排除标准 退出标准 终止试验标准 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final ii

8 9.5 剔除标准 研究期间不可使用的药物 在研究期间根据需要可伴随使用如下药物 禁忌和限制 研究评价 研究药物 剂量和给药程序 制剂 包装和标签 药物管理 药物包装 药物发放 药物保存 安全性评估 安全性指标 耐受性试验剂量安全性判断标准 不良事件和不良事件处理 不良事件和严重不良事件的定义 不良事件 严重不良事件 不良事件监测 不良事件报告 视为不良事件或严重不良事件的临床实验室检测异常和其他异常情况评估 不良事件和严重不良事件的评估 研究药物与程序的因果关系评估 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final iii

9 严重程度评估 严重不良事件 (SAEs) 报告 不良反应处理 特殊情况报告 特殊情况的定义 报告特殊情况的说明 报告妊娠的说明 报告其他特殊情况 统计分析 一般原则 分析集 研究参数 PK 参数 PD 参数 参数统计分析方法 人口统计学和其他基线特征 不良事件 其他安全性数据 药代动力学数据 药效动力学数据 样本量的确定 数据处理和质量保证 数据记录 监查 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final iv

10 17.3 数据处理 稽查和视察 归档 研究的提前终止 研究管理 研究者 声明 GCP 伦理方面的依从性 质量控制和保证 知情同意书 / 数据保护 试验方案的修改 病例报告表 保密协议和受试者隐私 发表论文 附录 采血时间偏差表 临床实验室检查项目 肌酐清除率计算公式 电子体重秤的 SOP 过敏性休克处理参考预案 已知可抑制 诱导 CYP 肝酶活性的药物 CYP 抑制剂 CYP 诱导剂 生命体征参考值范围 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final v

11 20.8 临床和实验室不良事件的处理 避孕措施 育龄女性的定义和避孕要求 避孕要求背景 育龄女性的定义和女性受试者 ( 和她们的男性伴侣 ) 的避孕 对男性受试者 ( 和他们的女性伴侣 ) 的避孕要求 在怀孕的情况下应当遵循的程序 参考文献 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final vi

12 方案摘要 方案编号 CSCJC DM101 题目 一项随机 双盲 安慰剂对照 剂量递增 I 期临床研究以评价在健 康受试者中 CJC-1134-PC 单次给药和每周给药 1 次 渐进到目标剂 量的耐受性 药代动力学及药效学 目的 评价在健康受试者中 CJC-1134-PC 单次给药及每周给药 1 次 渐 进到目标剂量后的安全性 / 耐受性 ; 评价在健康受试者中 CJC-1134-PC 单次给药及每周给药 1 次 渐 进到目标剂量后的药代动力学 (PK) 评价 CJC-1134-PC 单次给药及每周给药 1 次 渐进到目标剂量后 对健康人的空腹血糖 C 肽 胰岛素 胰岛素原的影响 临床研究 批件号 申办单位 2015L00497 常山凯捷健生物药物研发 ( 河北 ) 有限公司 注册分类 化学药品第 1.1 类 试验分期 Ia 期 试验单位 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 研究药物 试验药物 :CJC-1134-PC 注射液 规格 :1mL:10mg 批号 :CJCDP150801, 有效期至 2017 年 08 月 15 日 由申办方委托河北常山生化药业股份有限公司负责生产和提供 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final vii

13 安慰剂 :CJC-1134-PC 安慰剂规格 :1mL:0mg 批号 :CJCPL150802, 有效期至 2017 年 08 月 14 日由申办方委托河北常山生化药业股份有限公司负责生产和提供 给药方法 采用 1mL 注射器,30-g 针头, 受试者空腹状态下经腹部脐周 5cm 皮下注射给药, 超过一次以上的给药, 每次注射位置不同, 以 脐周右上 左上 左下顺时针方向更换注射部位 安慰剂的注射体积与同组的 CJC-1134-PC 注射体积相同 受试人群 健康受试者, 男女比例接近 受试者数量 30 名 研究持续时间大约 91 天 入选标准 1)18 至 45 岁的健康受试者 体重至少 50 kg 年龄及体重相近, 男女比例接近 ; 2) 体重指数 (BMI)= 体重 (kg)/ 身高 19~24 范围内 ( 包括临界值 ); 2 (m 2 ) 体重指数在 3) 健康状况 : 无心 肝 肾 消化道 神经系统 精神异常及代谢异常等病史 体格检查显示血压 心率 心电图 呼吸系统 肝 肾功能和血象无异常 ; 4) 受试者 ( 包括男性受试者 ) 愿意未来 6 个月内无妊娠计划且自愿采取有效避孕措施, 具体避孕措施见附录 ; 5) 试验前签署知情同意书 并对试验内容 过程及可能出现的不良反应充分了解 ; 6) 能够按照试验方案要求完成研究 排除标准 1) 临床实验室检查有临床意义异常 或其它临床发现显示有临床 意义的下列疾病 ( 包括但不限于胃肠道 肾 肝 神经 血 液 内分泌 肿瘤 肺 免疫 精神或心脑血管疾病 ); 2) 心电图异常有临床意义或者男性 QTc>450 ms, 女性 QTc>470 ms 者 ( 当心率 60 次 / 分时,QTc 采用 Fridericia 校正公式 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final viii

14 QTc=QT/(RR^0.33) 计算 ; 当心率 <60 次 / 分时,QTc 采用 Bazetts 校正公式 QTc=QT/(RR^0.5) 计算 ); 3) 肝炎 ( 包括乙肝和丙肝 ) 及艾滋病筛选阳性 4) 酒精及毒品筛查阳性者 ; 5) 不能遵守临床研究中心的吸烟限制规定, 即在整个研究期间禁止吸烟 ; 6) 对 CJC-1134-PC 或者其辅料有过敏史 ; 7) 有吸毒和 / 或酗酒史 ( 每周饮用 14 个单位的酒精 :1 单位 = 啤酒 285 ml, 或烈酒 25 ml, 或葡萄酒 1 杯 ); 8) 在接受研究药物前三个月内献血或大量失血 (> 450 ml); 9) 在接受研究药物前 28 天接受了任何改变肝酶活性的药物 ; 10) 在接受研究药物前 14 天或研究期间接受了任何处方药或非处方药 ; 11) 在接受研究药物前 14 天摄取了任何维生素产品或草药 ; 12) 在接受研究用药前 24 小时内接受过任何含酒精的制品 ; 13) 在接受研究用药前 7 天内吃过柚子或含柚子类的产品 ; 14) 在接受研究药物前 48 小时摄取了任何含咖啡因 或含黄嘌呤食物或饮料 ; 15) 在接受研究用药前三个月内接受过研究药品 或参加了药物临床试验 ; 16) 有吞咽困难的胃肠道疾病史 ; 17) 最近在饮食或运动习惯上有重大变化 ; 18) 在研究前筛选阶段或研究用药前发生急性疾病 ; 19) 有活动性消化道溃疡或出血 以及既往曾复发溃疡或出血 ; 20) 女性受试者在筛查期或试验过程中正处在哺乳期或尿妊娠结果阳性 ; 21) 患有胆石症病史 ; 22) 受试者患有胰腺炎病史 试验设计 此项研究为单中心 随机 双盲 安慰剂对照 单次给药和每周给 药 1 次 渐进到目标剂量 (2.0mg 2 至 3.0mg 或 2 至 4.0mg) 的研 究 旨在评价 CJC-1134-PC 在健康受试者单次给药或从低剂量开始 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final ix

15 渐进到目标剂量给药后的耐受性 药代动力学 (PK) 及药效学 (PD) 特征 共 30 名健康受试者, 分 3 个不同剂量组依次入组, 并依次给予 2.0mg 2 至 3.0mg 或 2 至 4.0mg 的 CJC-1134-PC 每组 10 名受试者随机接受 CJC-1134-PC 和安慰剂, 其中 8 名注射 CJC PC,2 名注射安慰剂, 男女比例接近 其中 2.0mg 组为单次给药 ;3.0mg 4.0mg 组采用从 2.0mg 开始, 每周给药 1 次 剂量递增到目标剂量的给药方式 评价 CJC-1134-PC 的临床耐受性及药代动力学, 并同时作药效学的初步观察 给药方案和计划的受试者数见下表 : 给药方案和计划的受试者数 组别 目标剂量 剂量和给药 受试者数 CJC-1134-PC 安慰剂 第 1 组 2.0mg 2.0mg, 给药 1 次 8 2 第 1 周给药 2.0mg 第 2 组 3.0mg 第 2 周给药 3.0mg, 8 2 共给药 2 次 第 1 周给药 2.0mg 第 3 组 4.0mg 第 2 周给药 3.0mg 第 3 周给药 4.0mg, 8 2 共给药 3 次 第 1 组 : 给予 2.0mg CJC-1134-PC, 单次给药 给药后 7 天以住院的方式进行临床耐受性观察及 PK 血样采集, 在用药后第 8 天, 进行安全性评价, 若前 7 天耐受性良好, 则新受试者进入下一剂量组 第 2 组 : 受试者在第 1 天 ( 周 1) 接受剂量 2.0mg, 观察 24 小时及安全性评价后, 受试者出院 ; 第 6 天下午受试者回到医院, 第 7 天接受安全性评价后, 第 8 天 ( 周 2) 接受剂量 3.0mg, 给药后住院 7 天, 进行耐受性观察及 PK 血样采集 在 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final x

16 接受剂量 3.0mg 后第 8 天, 进行安全性评价, 若 3.0mg 给药后前 7 天耐受性良好, 则新受试者进入下一剂量组 第 3 组 : 受试者在第 1 天 ( 周 1) 接受剂量 2.0mg, 观察 24 小时及安全性评价后, 受试者出院 ; 第 6 天下午受试者回到医院, 第 7 天接受安全性评价后, 第 8 天 ( 周 2) 接受剂量 3.0mg, 给药后观察 24 小时及安全性评价后出院 ; 第 13 天下午受试者回到医院, 第 14 天接受安全性评价后, 第 15 天 ( 周 3) 接受剂量 4.0mg, 给药后住院观察 7 天进行耐受性评价及完整的药代动力学血样采集, 在 4.0mg 给药后第 8 天进行安全性评价 4.0mg 为本项临床试验设计的最大剂量 安全性及耐受性判断标准每治疗组在目标剂量给药后住院观察 7 天, 若半数以上受试者出现 CTC AE 级或以上不良反应为不能耐受 若至 4.0mg 组仍未出现不能耐受反应, 则已达到试验设计的最大剂量, 可终止试验 耐受性评价安全性评价主要包括不良事件 (AE) 临床实验室检查( 血常规 血生化 凝血常规及尿常规 ), 生命体征 ( 血压 脉搏及体温 ) 注射部位的反应 12- 导联心电图 (ECG) 胸片 腹部超声及体格检查, 其中肌酐清除率需要通过 Cockcroft-Gault 公式计算 药代动力学 CJC-1134-PC 2.0mg 组 : 受试者在第 1 天给药前 0h, 给药后第 6h 12h 24h 48h 72h 96h 120h 144h 168h 336h 504h 672h 840h 采集血样进行血药浓度分析 样本数 :14 血样本 / 受试者 CJC-1134-PC 3.0mg 组 : 受试者在第 1 及第 8 天给药前 0h, 第 8 天给药后第 6h 12h 24h 48h 72h 96h 120h 144h 168h 336h 504h 672h 840h 采集血样进行血药浓度分析 样本数 :15 血样本 / 受试者 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final xi

17 CJC-1134-PC 4.0mg 组 : 受试者在第 1 天 第 8 天 第 15 天给药前 0h, 第 15 天给药后第 6h 12h 24h 48h 72h 96h 120h 144h 168h 336h 504h 672h 840h 将采集血样进行血药浓度分析 样本数 :16 血样本 / 受试者 PK 采血点与样本编号见方案 6.2 药代动力学研究 药效学评估 CJC-1134-PC 给药后的空腹血糖及 C 肽 胰岛素原 胰岛素的改变情况, 包括相对于基线期的改变情况和各个组间变化量的差异 空腹血浆血糖评价时间点 : CJC-1134-PC 2.0mg 组具体采血时间点为 :-1 天早上空腹 第 1 天空腹给药前 30mins 以及第 1 天给药后 24h(1 天 ) 48h (2 天 ) 72h(3 天 ) 96h(4 天 ) 120h(5 天 ) 144h (6 天 ) 168h(7 天 ) 各点均为早上空腹状态下采血检测空腹血浆血糖 (FPG) CJC-1134-PC 3.0mg 组具体采血时间点为 :-1 天早上空腹 第 1 天 第 8 天空腹给药前 30mins, 第 8 天给药后 24h(1 天 ) 48h(2 天 ) 72h(3 天 ) 96h(4 天 ) 120h(5 天 ) 144h(6 天 ) 168h(7 天 ) 各点均为早上空腹状态下采血检测空腹血浆血糖 (FPG) CJC-1134-PC 4.0mg 组具体采血时间点为 :-1 天早上空腹 第 1 天 第 8 天 第 15 天空腹给药前 30mins, 第 15 天给药后 24h(1 天 ) 48h(2 天 ) 72h(3 天 ) 96h(4 天 ) 120h(5 天 ) 144h(6 天 ) 168h(7 天 ) 各点均为早上空腹状态下采血检测空腹血浆血糖 C 肽 胰岛素原 胰岛素评价时间点 : CJC-1134-PC 2.0mg 组具体采血时间点为第 1 天早上空腹给药 前 第 8 天早上空腹 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final xii

18 CJC-1134-PC 3.0mg 组具体采血时间点为第 1 天和第 8 天 ( 周 2) 早上空腹给药前, 第 15 天早上空腹 CJC-1134-PC 4.0mg 组具体采血时间点为第 1 天和第 15 天 ( 周 3) 早上空腹给药前, 第 22 天早上空腹 空腹体重评价时间点 : CJC-1134-PC 2.0mg 组 : 第 1 天 第 8 天 第 22 天 第 36 天早上空腹测体重一次 CJC-1134-PC 3.0mg 组 : 第 1 天 第 8 天 第 15 天 第 29 天 第 43 天早上空腹测体重一次 CJC-1134-PC 4.0mg 组 : 第 1 天 第 8 天 第 15 天 第 22 天 第 36 天 第 50 天早上空腹测体重一次 统计分析 所有受试者的观察指标都参与统计分析, 因此数据集分为全分析 集 符合方案集 安全分析集 全分析集指合格病例和脱落病例的集合, 但不包括剔除病例 符合方案集人群即受试者按照方案要求完成试验 安全分析集人群是进入试验, 至少用过一次药物的受试者人群 由于受试人数较少, 单例的结果将结合专业分析 剔除病例应保留备查, 除曾已用过药的病例归入 SS 分析外, 其他病例 ( 未曾用药者 ) 不进行统计分析 本试验结果主要采用描述性统计分析 计量资料列出均数 标准差 中位数 最大值 最小值, 计数资料和等级资料列出频数 ( 构成比 ) 率及 95% 可信区间 描述各剂量组受试者入选数量, 脱落和剔除病例情况, 对入组病例的基线特征进行描述性统计分析 耐受性评价以描述性统计分析为主, 列表描述本次试验各剂量组所发生的不良事件及不良反应 ( 其中不良反应定义为与研究药物关系为肯定有关 可能有关 / 无法判定的不良事件 ) 实验室检验结果描述试验前 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final xiii

19 正常但治疗后异常的情况以及发生异常改变时与试验药物的关系 分别计算单次给药各剂量组用药前后生命体征 ( 血压 心率 体温 ) 及实验室指标的均数 标准差 中位数 最小值 最大值, 采用配对 t 检验或者非参数检验进行前后比较 不同试验组间 ( 与安慰剂比较 ) 生命体征及实验室指标等的变化进行描述性分析 不同试验组间 ( 与安慰剂比较 ) 不良反应发生率进行卡方检验 初步药效评价以描述性统计分析为主, 列表描述本次试验各组的药效指标情况 所有统计分析将采用 SAS9.1.3 统计分析软件编程计算 所有的统计学检验均采用双侧检验,P 值小于或等于 0.05 将被认为所检验的差别有统计意义, 可信区间采用 95% 的可信度 对血糖 胰岛 β 细胞功能相关指标 (C 肽 胰岛素原 胰岛素 ) 和血药浓度 CJC PC 进行 PK/PD 分析 药代动力学分析有资格被纳入安全性分析 无重要方案违反 没有发生对 PK 终点变量 (AUC C max 等 ) 产生影响的方案偏离的受试者被纳入 PK 分析集中 由每个受试者的各时间点的血药浓度分别绘出血浓 - 时间曲线 (CT 曲线 ); 根据测定所得的血药浓度, 采用 WinNonlin 6.4 药动程序拟合分析并计算药代动力学参数 主要药动学参数包括 : 单次给药血 PK 参数 :T max C max k el t 1/2 C last AUC 0-t AUC 0-inf V z /F CL/F AUC_ %Extrap_obs 等 对不同剂量组间药物代谢动力学参数进行 t 检验或者非参数检验 对于药代参数进行线性关系回归分析和性别差异分析, 完成统计后提交统计报告书 研究方案日期 2015 年 8 月 31 日 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final xiv

20 缩语列表 略缩语 定义 µg 微克 AE ALT AST AUC AUC inf AUC 0-t C max CRF CRO ECG CFDA GCP GLP HBsAg HIV HSA i.v IB ICH ID 50 IEC IP kg L LC-MS Max 不良事件谷丙转氨酶谷草转氨酶曲线下面积时间 - 浓度曲线下面积, 给药后从 0 至无穷时间 - 浓度曲线下面积, 给药后 0-t 小时血药最大浓度病例报告表合同研究组织心电图中国食品药品监督管理局药物临床试验质量管理规范实验室质量管理规范乙肝病毒表面抗原人免疫缺陷病毒人血清白蛋白静脉给药研究者手册国际协调委员会 50% 的抑制浓度独立伦理委员会研究药物千克升液相色谱 - 质谱最大值 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final xv

21 略缩语 MedDRA mg Min ml ms n NOAEL NAP NAV ND p.o RBC s SAE SD SOP T ½ T max WBC 定义医学注册术语词典毫克最小值毫升毫秒数未见明显毒性反应剂量不适用无法获得未作口服红细胞秒严重不良事件标准差标准操作规程血药浓度半衰期至最大血药浓度时间白细胞 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final xvi

22 1. 2.0mg 组试验流程表 研究程序 知情同意 医疗或用药史 筛选访视 ( 给药前 21 天到给药前 2 天 ) X X 1 试验流程表 D -2 D -1 D1 D2 至 D7 D8 D15 D22 D29 D36 症状 体格检查 X X X X 临床实验室检查 2 X X X X 12 导联心电图 X X X X 胸片 X X 腹部 B 超 X X 空腹体重 X X X X X 生命体征 乙肝 丙肝检验 3 艾滋病毒检验 酒精及毒品检测 X X X X X X X X X X X X X X 尿妊娠测试 X X X 核实入组 排除标准 X X 住院 X X X X 随机 给药 4 采集药代动力学血样 5 静脉血糖 6 胰岛 β 细胞功能相关 7 指标 X X X X X X X X X X X X X 注射部位检测 X X X X X X X 耐受性判断 离开试验病房 X X X X X 回访 8 X X X X X X X 监测和记录不良事件 X X X X X X X X X 第 1 次给药 ( 第 1 天 ) 前 21 天内进受试者筛查, 每组的筛查程序相同 ; 临床实验室检查包括血常规 尿常规 生化 凝血常规 ; 测量生命体征, 在每次给药前和给药后的指定时间内 ; 给药后住院 7 天 ; 5 PK 血样在给药前与给药后特定时间点采集 ; 静脉血糖在 -1 天 D1 给药前及给药后每天 1 次连续 7 天早上空腹 ; 胰岛 β 细胞功能相关指标包括 C 肽 胰岛素原 胰岛素 第 1 天给药前 第 8 天早上空腹采血检测 ; 受试者在给药后特定时间回访, 回访时受试者需提前一天回到试验中心, 空腹过夜后次日采集 PK 血样 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final xvii

23 2. 3.0mg 组试验流程表 研究疗程 知情同意 医疗或用药史 症状 体格检查 临床实验室检查 筛选访视 ( 给药前 21 天到给药前 2 天 ) X X D- 2 D- 1 D1 D6 至 D7 D8 D9 至 D14 D15 D22 D29 D36 D43 X X X X X X X X X X 12 导联心电图 X X X X 胸片 X X 腹部 B 超 X X 空腹体重 X X X X X X 生命体征 乙肝 丙肝检验 4 艾滋病毒检验 酒精及毒品检测 X X X X X X X X X X X X X X X X 尿妊娠测试 X X X 核实入组 排除标准 X X 住院 X X X X X X 随机 给药 5 采集药代动力学血样 静脉血糖 6 胰岛 β 细胞功能相关指标 8 6 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 注射部位检测 X X X X X X X X X 耐受性判断 离开试验病房 回访 10 9 X X X X X X X X X X X 监测和记录不良事件 X X X X X X X X X X X 1 第 1 次给药 ( 第 1 天 ) 前 21 天内进受试者筛查, 每组的筛查程序相同 ; 体检在筛选期 -1 天 第 7 天 第 15 天 第 43 天 ; 临床实验室检查包括血常规 尿常规 生化 凝血常规 ; 在 -1 天 第 7 天 第 15 天 第 43 天早上空腹检查 ; 测量生命体征, 在每次给药前和给药后的指定时间内 ; 第 1 次给药后受试者需留院观察 24 个小时, 接受给药后的安全性 / 耐受性评价 ; 第 2 次给药后受试者需住院观察 7 天, 接受安全性评价及完整 PK 血样采集 ; 6 PK 血样在给药前与给药后特定时间点采集 ; 空腹静脉血糖在 -1 天 D1 D8 给药前,D8 给药后每天 1 次连续 7 天早上空腹 ; 胰岛 β 细胞功能指标包括 C 肽 胰岛素原 胰岛素 第 1 天 第 8 天给药前和第 15 天早上空腹采血检测 ; 受试者在给药后特定时间离开试验病房 ; 受试者在给药后特定时间回访, 回访时受试者需提前一天回到试验中心, 空腹过夜后次日采集 PK 血样 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final xviii

24 3. 4.0mg 组试验流程表 研究疗程 知情同意 医疗或用药史 症状 体格检查 临床实验室检查 筛选访视 ( 给药前 21 天到给药前 2 天 ) X X D -2 D -1 D1 D6 至 D7 D8 D13 至 D14 D15 D16 至 D21 D22 D29 D36 D43 D50 X X X X X X X X X X X X 12 导联心电图 X X X X 胸片 X X 腹部 B 超 X X 空腹体重 X X X X X X X 生命体征 乙肝 丙肝检验 4 艾滋病毒检验 酒精及毒品检测 X X X X X X X X X X X X X X X X X X 尿妊娠测试 X X X 核实入组 排除标准 X X 住院 X X X X X X X X 随机 给药 5 采集药代动力学血样 静脉血糖 7 胰岛 β 细胞功能相关指 8 标 6 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X 注射部位检测 X X X X X X X X X X X 耐受性判断 离开试验病房 回访 9 9 X X X X X X X X X X X X 监测和记录不良事件 X X X X X X X X X X X X X 第 1 次给药 ( 第 1 天 ) 前 21 天内进受试者筛查, 每组的筛查程序相同 ; 体检在筛选期 -1 天 第 7 天 第 14 天 第 22 天 第 50 天 ; 临床实验室检查包括血常规 尿常规 生化 凝血常规 ; 在筛选期 -1 天 第 7 第 14 第 22 第 50 天早上空腹采血检测 ; 测量生命体征, 在每次给药前和给药后的指定时间内 ; 第 1 次 第 2 次给药后住院观察 24 个小时, 接受简单安全性评价后出院 ; 第 3 次给药后住院 7 天, 接受 PK 及安全性评价 ; 6 PK 血清在给药前与给药后特定时间点采集 ; 静脉血糖在 -1 天 D1 D8 D15 给药前,D15 给药后每天 1 次连续 7 天早上空腹 ; 胰岛 β 细胞功能指标包括 C 肽 胰岛素原 胰岛素 第 1 天给药前 第 15 天给药前第 22 天早上空腹采血检测 ; 受试者在给药后特定时间离开试验病房 ; 10 受试者在给药后特定时间回访, 回访时受试者需提前一天回到试验中心, 空腹过夜后次日采集 PK 血样 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final xix

25 1 背景 1.1 项目简介 全球大约 2.85 亿成人患有糖尿病, 其中 90-95% 是 2 型糖尿病 (CDC,2011;IDF, 2009;Stumvoll et al.,2005) 在中国糖尿病的患病人数高达 9200 万人 (Wenying Yang, et al., 2010) 未得到良好治疗的 2 型糖尿病可导致多个系统发生并发症, 包括 可引起心脏病和脑卒中, 血脂异常和动脉粥样硬化, 晚期病人可出现肾衰竭及视力丧失, 以及可引起循环功能差 外周缺血和截肢的神经损伤及小血管阻塞 (Valeri et al.,2004; Eckel et al.,2005) 目前糖尿病的治疗方法主要包括控制饮食 减肥和运动, 给予口服抗糖尿病药, 包括二甲双胍 ( 可减少肝脏葡萄糖输出量 ) 磺脲类( 可增加胰岛素分泌 ) 或 TZD( 可提高胰岛素敏感性 ) 虽然这些药物治疗方案通常有效, 但是疾病仍然可能在接受治疗的情况下发生进展, 许多患者最终可能需要每日使用胰岛素 因此, 人们不断的研究及开发针对 2 型糖尿病治疗的新的治疗手段及新的治疗药物 近年来, 新型药物肠降血糖素类似物日益受到重视并被广泛研究 这其中包括对血糖水平具有控制作用的多肽 ( 例如 GLP-1) 类似物 1.2 胰高血糖素样肽 -1(GLP-1) 及 Exendin-4 GLP-1 是一种天然存在的激素, 由肠道下段的 L 细胞分泌, 在营养物摄入后会做出反应性释放 除了具有强效促胰岛素作用之外, 研究显示 GLP-1 还可抑制胰高血糖素 刺激胰腺 β- 细胞增殖 抑制胃排空以及降低胃肠道 (GI) 的活动力, 所有这些作用都可促进对葡萄糖的调节, 维持餐后正常血糖水平, 以及控制食欲 (Creutzfeldt and Ebert, 1985;Knudsen,2003;Baggio and Drucker,2004;Buse et al.,2004;gautier et al., 2005;Nauck and Meier,2005) 但使用天然 GLP-1 的一个主要缺点是其半衰期极短 ( 只有几分种 ), 其原因之一是因为在 N 末端丙氨酸残基处被普遍存在的蛋白水解酶二肽基肽酶 IV(DPP IV) 所降解, 导致 GLP-1 在体内被迅速消除 Exendin-4 是一种从毒蜥 ( 钝尾毒蜥 ) 唾液腺分离出的含 39 氨基酸的多肽, 与 GLP- 1 之间具有 52-53% 的同源氨基酸序列 (Eng et al.,1992;yin et al.,2005) 作为 GLP- 1 类似物,Exendin-4 可通过与 GLP-1 受体结合并诱导产生与 GLP-1 类似的生理学作用, 但比天然 GLP-1 更加强效, 作用持续时间较 GLP-1 长 (Raufman,1996;Drucker,2003; Holst,2004;Joy et al.,2005) 在欧洲和北美对 GLP-1 类似物已经进行了许多临床研 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 1

26 究 Eli Lilly and Amylin 所开发的合成 Exendin-4( 即 Byetta ) 已经获得美国 FDA 及中国 CFDA 批准 ( 中国商品名 : 百泌达 ), 可作为单药治疗以及作为磺酰脲 二甲双胍或磺酰脲 + 二甲双胍联合用药的辅助治疗用于 2 型糖尿病患者 与天然 GLP-1 肽不同,Exendin-4 可以抵抗二肽基肽酶 IV 的降解作用, 在人体内的循环半衰期可达到大约 2 个小时 但 2 小时的半衰期仍被认为过于短暂, 在临床上仍需频繁注射 ( 百泌达是每天注射 2 次 ), 临床使用仍受到限制, 并影响到患者的使用依从性与方便性 1.3 药物亲和力偶合物 (DAC ) 技术 药物亲和力偶合物 (DAC ) 技术是美国 ConjuChem 公司研发并具有独立知识产权的专利技术, 通过该技术对 Exendin-4 进行修饰, 使其能与重组人血白蛋白 (rha) 共价结合, 形成稳定的 Exendin-4 白蛋白偶合物 CJC-1134-PC CJC-1134-PC 的组成部分有 : 药物部分 (Exendin-4 修饰肽 ) C 末端第 40 位赖氨酸上的连接体 ( 氨基乙氧基 - 乙氧基 - 乙酰基 ) 加在连接体上的反应性化学基团 ( 马来酰亚胺丙酸 MPA) 重组人血白蛋白 CJC-1134-PC 可以耐受 DPP IV 降解, 并能避免快速的肾脏清除, 因此延长了体内半衰期及作用持续时间 此外, 药物与 rha 相结合之后可以在除了脑之外的全身广泛分布 在国外临床研究中发现 CJC-1134-PC 缓慢吸收和消除, 半衰期为 7-9 天 白蛋白不需要从偶合物中脱离而发挥活性药物的作用, 偶合物中的白蛋白的 2 级及 3 级结构也没有发生改变, 药物与受体的结合也没有由于白蛋白偶联而发生改变 1.4 临床前研究综述 药理学研究发现,CJC-1134-PC 在体外保留了与 GLP-1 受体的结合力与激动剂的作用, 在体内则保留了白蛋白的药代动力学特征及 Exendin-4 的生物学效应 在以 db/db 糖尿病小鼠进行研究时发现,CJC-1134-PC 的降血糖作用时间要比 Exendin-4 长 ; 将 CJC-1134-PC 单次皮下注射到 Zucker 糖尿病肥胖大鼠后发现其降血糖作用可长达 7 天 另外, 在大鼠中的研究发现其胃肠道毒性作用要比 Exendin-4 小 依照 ICH 指导原则, 评价该药对动物的中枢神经系统 心血管系统 呼吸系统 消 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 2

27 化系统的安全性, 未见明显的非预期安全性发现 CJC-1134-PC 在大鼠中以剂量 25mg/kg/day 及在猴子中以剂量 10mg/kg/q2d, 动物能良好耐受达 91 天, 无观察到不良反应水平分别为 1mg/kg/day 和 2mg/kg/q2d 上述剂量为人体使用的安全性提供了极大的剂量空间, 它是本此试验中计划使用的 2.0mg/ 周至高达 4mg/ 周的临床剂量的预期治疗暴露量 ( 时间曲线下面积 ) 和观察到的最高浓度 ( 治疗结束时 ) 的 12 倍 ( 大鼠 ) 和 352 倍 ( 猴子 ) 临床前期的具体研究数据见研究者手册 1.5 已经完成的临床试验结果总结 ConjuChem 公司在美国和加拿大共完成了 5 项在 2 型糖尿病患者中使用 CJC PC 的 I 期和 II 期临床研究 本节仅对研究结果做简要概述, 详细数据见研究者手册 DM 是一项 CJC-1134-PC 与安慰剂对照的随机 双盲 剂量探索研究 CJC PC 剂量级别分别为 mg, 单次皮下给药 各组 7 例 2 型糖尿病 (T2DM) 患者, 其中 6 例接受活性药物,1 例接受安慰剂 完成该剂量递增研究后, 另外 16 例患者入组 (12 例接受活性药,4 例接受安慰剂 ) 接受 CJC PC 3mg 治疗 在整个研究过程, 各剂量组 ( mg) 均未见剂量限制性毒性, 最高给药剂量 5.0 mg 被认为是此项临床研究中 CJC-1134-PC 的最大耐受剂量 DM 是一项在 70 名 T2DM 患者中进行的随机 双盲 多次给药 安慰剂对照的 I/II 期临床研究 患者随机分配至 3 个治疗组, 分别接受剂量为 1.0mg 2.0mg 或 3.0mg 的 CJC-1134-PC 或安慰剂, 每周给药 1 次, 连续 5 周 研究结果显示, 患者的耐受性较好, 报告的最常见不良反应 (AE) 为头痛 (17%), 安慰剂对照组头痛 (11%) 恶心发生率为 21%, 安慰剂对照组为 17% 1.0 和 2.0mg CJC-1134-PC 剂量组无患者报告出现呕吐,3.0mg CJC-1134-PC 剂量组 17 例患者中 5 例 (30%) 患者报告出现至少 1 次呕吐 无患者报告出现给药相关的注射部位不良反应 ( 所使用的针头为 30 号 ) DM 是一项 CJC-1134-PC 与安慰剂对照的剂量递增 单次给药桥接试验 4 个治疗组 :1.0mg 1.5mg 2.0mg 3.0mg, 共 121 例患者参加了试验 整个研究中无 SAEs 报告, 未见给药相关的安全实验室参数及心电图参数改变 CJC-1134-PC 在 1.0mg 1.5mg 和 2.0mg 剂量水平下的耐受性较好 1.0 和 1.5mg CJC-1134-PC 剂量组中 AE 的发生率与安慰剂对照组相似 安慰剂对照组的 26 例患者中,2 例患者 (8%) 报告出现恶心, 3 例患者 (12%) 报告出现呕吐 1.0mg CJC-1134-PC 单次给药后,18 例患者中 2 例患者 (11%) 报告出现轻度恶心或呕吐 1.5mgCJC-1134-PC 单次给药后,18 例患者中 2 例患者 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 3

28 (11%) 报告出现轻度恶心,1 例患者 (6%) 在给药后出现轻度呕吐 2.0mg CJC-1134-PC 单次给药后,23 例患者中有 8 例 (35%) 和 6 例 (26%) 分别出现轻度至中度恶心或呕吐 3.0mg CJC-1134-PC 单次给药后,6 例患者中 3 例患者 (50%) 出现恶心和 / 或呕吐 研究中出现的 AEs 多为轻度至中度 未见给药相关的注射部位不良反应 治疗相关剂量 mg CJC-1134-PC 单次给药后, 少数患者 (6%) 产生低滴度 (1:1 1:10) 抗 CJC PC 抗体 DM 和 DM 是两项在糖尿病患者中使用 CJC-1134-PC 或安慰剂连续给药 3 个月的 II 期临床研究 上述两项临床研究同时进行, 入选及评价标准相同, 但给药方案不同 CJC-1134-PC 治疗组在 DM 为每周给药 1 次, 剂量 1.5mg, 连续 4 周, 第 5 周开始其中一半患者改为 2.0mg, 每周 1 次 ; 在 DM 为每周给药 2 次, 每次剂量 1.5mg, 第 5 周开始一半患者改为每周给药 1 次, 剂量 2.0mg 98 例患者参加 DM 研究 最常报告的 AEs 为恶心 (1.5mg 1.5/2.0mg 和安慰剂组的发生率分别为 22.4% 30.6% 和 15.8%) 头痛(1.5mg 1.5/2.0mg 和安慰剂组的发生率分别为 10.2% 4.1% 和 15.8%) 腹泻(1.5mg 1.5/2.0mg 和安慰剂组的发生率分别为 12.2% 12.2% 和 5.3%) 和呕吐 (1.5mg 1.5/2.0mg 和安慰剂组的发生率分别为 12.2% 4.1% 和 3.5%) CJC-1134-PC 治疗组只有 1 例患者发生了认为与研究药物相关的重度 AE: 1.5/2.0mg 剂量组 1 例患者在研究药物首次和第 2 次给药后发生的恶心被认为与研究药物很可能相关 研究药物相关性低血糖 ( 或低血糖症状 ) 或注射部位 AEs 的发生率较低 1.5mg 剂量组 2 例患者和 1.5/2.0mg 剂量组 1 例患者发生了低血糖 安慰剂组 (12.3%) 中涉及注射部位的 AEs 发生率高于 1.5mg(0%) 和 1.5/2.0mg(4.1%) 剂量组 抗 CJC-1134-PC 免疫球蛋白 G(IgG) 的发生率较低 ( 分别为 8.7% 和 3.2%), 滴度为所需最低稀释度 (1:50) 的 1:10 或以下 定性时, 抗体与 CJC-1134 之间一般具有特异性, 与 GLP-1 和人血清白蛋白之间没有交叉反应性或交叉反应性很低 在 DM 研究中,89 例患者参加研究 最常报告的 AEs 为头痛 (2 1.5mg 2 1.5/2.0mg 和安慰剂组的发生率分别为 26.7% 30.0% 和 24.1%) 恶心(2 1.5mg 2 1.5/2.0mg 和安慰剂组的发生率分别为 26.7% 23.3% 和 13.8%) 和呕吐 (2 1.5mg 2 1.5/2.0mg 和安慰剂组的发生率分别为 23.3% 16.7% 和 17.2%) CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 4

29 报告的大部分 AEs 为轻或中度 研究期间有 9 例患者发生了 14 起报告为重度的事件 (2 1.5mg 剂量组 5 例患者,2 1.5/2.0mg 剂量组 1 例患者, 安慰剂组 3 例患者 ) CJC-1134-PC 剂量组发生重度 AEs 的患者中, 有 4 例患者发生了研究者认为与研究药物相关的事件 在 2 1.5mg 剂量组中,2 例患者发生了认为与研究药物可能或很可能相关的头痛,1 例患者发生了认为与研究药物明确相关的恶心 2 1.5/2.0mg 剂量组中,1 例患者发生了认为与研究药物可能相关的头痛 2 1.5mg 剂量组 22.7% 的患者和 2 1.5/2.0-mg 剂量组 29.4% 的患者产生了抗体 阳性患者滴度一般为试验所需最低稀释度 (1:50) 的 1:10 或以下 定性时, 抗体与 CJC-1134 之间一般具有特异性, 与 GLP-1 和人血清白蛋白之间没有交叉反应性或交叉反应性很低 两项为期 3 个月的 CJC-1134-PCII 期临床研究的药代动力学数据详见研究者手册 DM DM 为每周给药 1 次, 连续 3 个月的临床研究 该项研究结果显示,CJC PC 血药浓度随着每周给药而升高, 并与剂量成正比, 直至达到稳态 在符合方案 (PP) 人群中,1.5/2.0 mg 剂量组中抗体阴性患者在第 78 天给药前的平均稳态观察浓度 C predose 比 1.5 mg 剂量组中抗体阴性患者的平均稳态观察浓度 C predose 高 33%, 提示 2 个剂量组的暴露水平以与剂量成比例的方式升高 第 78 天末次给药后, 血浆 CJC-1134-PC 浓度缓慢下降 在所有 PP 人群中,1.5mg 和 1.5/2.0mg 剂量组的平均 (CV)t 1/2 值分别为 9.16(20) 和 9.42(24) 天 在 PP 人群的抗体阴性患者中,1.5mg 和 1.5/2.0mg 剂量组中 CJC-1134-PC 的平均 (CV)t 1/2 分别为 9.19(20) 和 9.01(21) 天 DM DM 为每周给药 2 次, 连续 3 个月的临床研究 该项研究结果显示, 首次给药后两剂量组的 CJC-1134-PC 血浆浓度均升高 在 2 1.5mg 剂量组中, 血浆浓度在第 22 天时达到稳态, 且在后续治疗期间保持相对恒定 在 2 1.5/2.0mg 剂量组中, 血浆浓度在第 22 天时达到最高值, 在第 50 天及之后观察到的水平略低 这一观察结果与该组 4 周给药之后剂量从每周 3.0mg 降低至每周 2.0mg 相符 PP 人群中, 每周 2 次 1.5/2.0mg 剂量组抗体阴性患者第 78 天的平均稳态观察浓度 C predose 值比每周 2 次 1.5mg 剂量组抗体阴性患者的平均稳态观察浓度 C predose 值低大约 36% CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 5

30 在所有 PP 人群中, 每周 2 次 1.5mg 和每周 2 次 1.5/ 每周 1 次 2.0mg 剂量组的平均 (CV)t 1/2 分别为 9.26(20) 天和 9.94(31) 天 在 PP 人群的抗体阴性患者中, 每周 2 次 1.5mg 和每周 2 次 1.5/ 每周 1 次 2.0mg 剂量组中 CJC-1134-PC 的平均 (CV)t 1/2 分别为 9.25(21) 天和 9.19(25) 天 1.6 拟进行的临床研究 常山凯捷健生物药物研发 ( 河北 ) 有限公司研制的 CJC-1134-PC, 于 2015 年 3 月获得国家食品药品监督管理局的 药物临床试验批件 ( 批件号 :2015L00497), 获准开展进行 I 期临床试验 本研究方案为 Ia 期临床试验单次给药研究方案, 旨在健康受试者中获得 CJC-1134-PC 的安全性 耐受性 药代动力学方面资料, 并对药效学作初步的评价, 为 Ib 期临床研究提供科学依据 2 研究目的 1 评价在健康受试者中 CJC-1134-PC 单次给药及每周给药 1 次 渐进到目标剂量后的安全性 / 耐受性 ; 2 评价在健康受试者中 CJC-1134-PC 单次给药及每周给药 1 次 渐进到目标剂量后的药代动力学 (PK); 3 评价 CJC-1134-PC 单次给药及每周给药 1 次 渐进到目标剂量后对健康人的空腹血糖 C 肽 胰岛素 胰岛素原影响 3 试验分期 Ia 期 4 研究药物概述 试验药物 CJC-1134-PC 注射液 ; 规格 :1mL:10mg; 批号 :CJCDP150801, 有效期至 2017 年 08 月 15 日, 由申办方委托河北常山生化药业股份有限公司负责生产 提供 安慰剂 CJC-1134-PC 安慰剂 ; 规格 :1mL:0mg ; 批号 :CJCPL150802, 有效期至 2017 年 08 月 14 日, 由申办方委托河北常山生化药业股份有限公司负责生产 提供 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 6

31 5 研究设计 5.1 总体研究设计 此项研究为单中心 随机 双盲 安慰剂对照 剂量增加 (2.0mg 3.0mg 或 4.0mg) 的多剂量单次给药研究 旨在评价 CJC-1134-PC 在健康受试者单次给药后的安全性 耐受性 药效学 (PD) 和药代动力学 (PK) 特征 共 30 名受试者, 不同剂量组的受试者依次入组, 并依次给予 2.0mg 3.0mg 或 4.0mg CJC-1134-PC 每组 10 名受试者随机给予 CJC-1134-PC 和安慰剂, 其中 8 名注射 CJC-1134-PC,2 名注射安慰剂, 男女比例接近 由于 GLP-1 受体激动剂的主要临床毒性是胃肠道反应, 在临床实践中已观察到采用剂量渐进的方式可以减轻胃肠道的不良反应, 提高患者对药物的临床耐受性 因此, 3.0mg 组及 4.0mg 组采用每周给药 1 次 剂量渐进到目标剂量的方式, 以评价 CJC PC 的临床耐受性及药代动力学, 并同时作药效学的初步观察 安全性及耐受性判断标准 : 每组目标剂量给药后临床观察 7 天, 若半数以上受试者出现 CTC AE 级以上不良反应为不能耐受 若至 4.0mg 组仍未出现不能耐受, 但已达到试验设计的最大剂量, 可终止试验 5.2 给药方案 预计入组 30 例健康受试者参加 3 个剂量组 (2.0mg 3.0mg 4.0mg) 的研究 每组 10 名受试者, 其中 8 名皮下注射 CJC-1134-PC,2 名皮下注射安慰剂 2.0mg 组给药 1 次,3.0mg 组及 4.0mg 组采用每周给药 1 次 剂量递增到目标剂量的给药方式 4.0mg 为本项临床试验设计的最大剂量 第 1 组 :10 名受试者 其中 8 名受试者给予 2.0mg CJC-1134-PC;2 名受试者给予安慰剂 给药后 7 天以住院的方式进行临床耐受性观察及药代动力学 (PK) 血样采集, 在用药后第 8 天, 进行安全性评价, 若前 7 天耐受性良好, 则新受试者进入下一剂量组 第 2 组 :10 名受试者 其中 8 名受试者给予 3.0mg CJC-1134-PC;2 名受试者给予安慰剂 受试者在第 1 天 ( 周 1) 接受剂量 2.0mg, 观察 24 小时及安全性评价后, 受试者出院 ; 第 6 天下午受试者回到医院, 第 7 天接受安全性评价后, 第 8 天 ( 周 2) CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 7

32 接受剂量 3.0mg; 给药后住院 7 天, 进行耐受性观察及 PK 血样采集 在接受剂量 3.0mg 后第 8 天, 进行安全性评价, 若 3.0mg 给药后前 7 天耐受性良好, 则新受试者进入下一剂量组 第 3 组 :10 名受试者 其中 8 名受试者给予 4.0mg CJC-1134-PC;2 名受试者给予安慰剂 受试者在第 1 天 ( 周 1) 接受剂量 2.0mg, 观察 24 小时及安全性评价后, 受试者出院 ; 第 6 天下午受试者回到医院, 第 7 天接受安全性评价后, 第 8 天 ( 周 2) 接受剂量 3.0mg, 给药后观察 24 小时及安全性评价后出院 ; 第 13 天下午受试者回到医院, 第 14 天接受安全性评价后, 第 15 天 ( 周 3) 接受剂量 4.0mg, 给药后住院观察 7 天进行耐受性评价及 PK 血样采集 在 4.0mg 给药后第 8 天进行安全性评价 给药方案和计划的受试者数参见表 1 表 1 给药方案和计划的受试者数 组别目标剂量剂量和给药 受试者数 CJC-1134-PC 安慰剂 第 1 组 2.0mg 2.0mg, 给药 1 次 8 2 第 2 组 3.0mg 第 1 周给药 2.0mg 第 2 周给药 3.0mg, 共给药 2 次 8 2 第 1 周给药 2.0mg 第 3 组 4.0mg 第 2 周给药 3.0mg 8 2 第 3 周给药 4.0mg, 共给药 3 次 5.3 剂量选择 本研究剂量的选择是依据 CJC-1134-PC 在美国和加拿大 2 型糖尿病患者中进行临床试验的安全性和耐受性 PK 和 PD 数据, 设定健康受试者 CJC-1134-PC 的单次给药剂量为 mg 5.4 随机化 受试者的随机号由与本研究无关的独立统计师产生 独立统计师采用 SAS9.1.3 的 PLAN 过程, 用区组随机法生成 30 个随机号, 共分为 3 组, 每组各 10 例,8 例皮下注射 CJC-1134-PC,2 名皮下注射安慰剂, 男女比例接近 统计师将随机号发给申办方, CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 8

33 由申办方对药品进行编盲 同时统计师制作两份随机分配信件, 信件为密封状态, 信件内容为随机号所对应的具体分组信息 随机分配信件将随研究药物一同送到研究中心 研究者不可以随意挑选随机信件进行拆阅, 应根据受试者筛选合格的时间顺序或者筛选号, 从小到大依次分配药物 例如, 最小筛选号的受试者进行第 1 号药物注射 5.5 双盲 双盲指受试者 研究者 监查员或数据分析者均不知治疗药物的分配情况 由申办方提供试验药物和试验药品安慰剂, 保证试验药品安慰剂外形 重量 气味与试验药物相似 由申办方对每个试验组的试验药物和安慰剂进行编盲, 临床中心相关工作人员按照受试者筛选合格的时间顺序或者筛选号, 从小到大分配相应药物 盲底应一式二份密封于信封内, 分别交予临床研究中心和申办方保存 在出现 SAE 或其他紧急情况下研究医生可以拆开信封, 了解病人所用药物以便进行抢救, 这称为紧急破盲 每组爬坡结束后安全性评价认为不能耐受时也需要紧急破盲, 以指导是否继续爬坡 6 研究内容 6.1 耐受性研究评价项目 症状 体格检查 时间点 : 2.0mg 组为筛选期 -1 天 第 8 天 第 36 天 ( 出组 ); 3.0mg 组为筛选期 -1 天 第 7 天 第 15 天 第 43 天 ( 出组 ); 4.0mg 组为筛选期 -1 天 第 7 天 第 14 天 第 22 天 第 50 天 ( 出组 ) 研究者认为必要时可另外进行体格检查 医师进行的体格检查项目包括 : 整体外观 头 眼 耳 鼻 喉 颈部及甲状腺 皮肤 心血管系统 胸部及肺 腹部 神经系统 骨骼肌系统及淋巴系统 生命体征 时间点 : 2.0mg 组为筛选期 入住 ( 第 -2 天 ), 第 -1 天模拟给药前 0h, 给药后第 6h 12h, 第 1 天给药前 0h, 给药后第 6h 12h 24h(1 天 ) 48h(2 天 ) 72h CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 9

34 (3 天 ) 96h(4 天 ) 120h(5 天 ) 144h(6 天 ) 168h(7 天 ) 336h (14 天 ) 504h(21 天 ) 672h(28 天 ) 840h(35 天 ) 3.0mg 组为筛选期 入住 ( 第 -2 天 ), 第 -1 天模拟给药前 0h 给药后第 6h 12h, 第 1 天给药前 0h, 给药后第 6h 12h, 第 7 天模拟给药前 0h 给药后 6h 12h, 第 8 天给药前 0h 给药后第 6h 12h 24h(1 天 ) 48h(2 天 ) 72h (3 天 ) 96h(4 天 ) 120h(5 天 ) 144h(6 天 ) 168h(7 天 ) 336h (14 天 ) 504h(21 天 ) 672h(28 天 ) 840h(35 天 ) 4.0mg 组为筛选期 入住 ( 第 -2 天 ), 第 -1 天模拟给药前 0h 给药后第 6h 12h, 第 1 天给药前 0h, 给药后第 6h 12h, 第 7 天模拟给药前 0h 给药后 6h 12h, 第 8 天给药前 0h 给药后 6h 12h, 第 14 天模拟给药前 0h 12h, 第 15 天给药前 0h, 给药后第 6h 12h 24h(1 天 ) 48h(2 天 ) 72h(3 天 ) 96h(4 天 ) 120h(5 天 ) 144h(6 天 ) 168h(7 天 ) 336h(14 天 ) 504h(21 天 ) 672h(28 天 ) 840h(35 天 ) 生命体征检查包括 : 体温 脉搏 血压 ( 收缩及舒张压 ) 在生命体征评估前受试者要休息至少 5 分钟 给药前 (0h) 生命体征需要在给药前 30 分钟内完成 不给药当天按照给药的时间计算, 比如 -1 天假定与第 1 天同一时间给药 注射部位检查 试验中研究药物经受试者腹部脐周 5cm 皮下注射给药 超过一次以上的给药, 每次注射位置不同, 以脐周右上 左上 左下顺时针方向更换注射部位, 研究过程对注射部位的检查时间点 : 2.0mg 组为第 1 天给药前 给药后 4 小时 24 小时, 第 2 天到第 8 天每天 1 次早上, 第 15 天 第 22 天 第 29 天 第 36 天回访时 ; 3.0mg 组为第 1 天给药前 给药后 4 小时 24 小时, 第 7 天回访时, 第 8 天给药前及给药后 4 小时 24 小时, 第 9 到第 15 天每天一次早上, 第 22 天 第 29 天 第 36 天 第 43 天回访时 ; 4.0mg 组为第 1 天给药前 给药后 4 小时 24 小时, 第 7 天回访时, 第 8 天给药前及给药后 4 小时 24 小时, 第 14 天回访时, 第 15 天给药前及给药后 4 小时 24 小时, 第 16 天到第 22 天每天 1 次早上, 第 29 天 第 36 天 第 43 天 第 50 天回访时 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 10

35 导联心电图 时间点 : 筛选期进行 3 次 12 导联 ECG 检查, 每次间隔 10±2 分钟 ;2.0mg 组在 -1 天 第 8 天和第 36 天进行 1 次 ECG 检查 ;3.0mg 组在 -1 天 第 天进行 1 次 ECG 检查 ; 4.0mg 组在 -1 天 第 天进行 1 次 ECG 检查 临床实验室检查 ( 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 ) 时间点 : 2.0mg 组为筛选期 -1 天 ( 基线 ) 第 8 天和第 36 天 ; 3.0mg 组为筛选期 -1 天 ( 基线 ) 第 7 天 第 15 天 43 天 ; 4.0mg 组为筛选期 -1 天 ( 基线 ) 第 7 天 第 14 天 第 22 天 第 50 天 具体检查指标见附录 21.2( 肌酐清除率计算公式参见附录 21.3) 备注 : 如用药后尿常规出现尿蛋白阳性, 加做 24 小时尿蛋白定量 ; 如有任何尿红细胞超出正常范围判断为与用药有关, 加做尿三杯试验 空腹体重 时间点 : 2.0mg 组为筛选期, 第 1 天空腹给药前, 第 8 天 第 22 天 第 36 天早上空腹 ; 3.0mg 组为筛选期, 第 1 天 第 8 天空腹给药前, 第 15 天 第 29 天和第 43 天早上空腹 ; 4.0mg 组为筛选期, 第 1 天 8 天 15 天空腹给药前 第 22 天 第 36 天和第 50 天早上空腹 检测方法 : 见附录 X 线胸片 腹部超声 时间点 :2.0mg 组为筛选期和第 36 天 ;3.0mg 组为筛选期和第 43 天 ;4.0mg 组为筛选期和第 50 天 6.2 药代动力学研究和分析 PK 血样采集 在研究期间按照设计的时间点采血, 用真空采血玻璃管通过静脉留置针采集 5 ml CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 11

36 全血, 以检测 CJC-1134-PC 的血药浓度 采血时间点和样本数量 : 2.0mg 组受试者在第 1 天 ( 周 1) 给药前 0h, 给药后第 6h 12h 24h 48h 72h 96h 120h 144h 168h 336h 504h 672h 840h 采集血样进行血药浓度分析 每受试者 14 个样本 3.0mg 组受试者在第 1 天 ( 周 1) 8 天 ( 周 2) 给药前 0h, 第 8 天给药后第 6h 12h 24h 48h 72h 96h 120h 144h 168h 336h 504h 672h 840h 采集血样进行血药浓度分析 每受试者 15 个样本 4.0mg 组受试者在第 1 天 ( 周 1) 8 天 ( 周 2) 15 天 ( 周 3) 给药前 0h, 第 15 天给药后第 6h 12h 24h 48h 72h 96h 120h 144h 168h 336h 504h 672h 840h 采集血样进行血药浓度分析 每受试者 16 个样本 各组 PK 采血点和样本编号 : 组 1:2.0mg 直行 给药时间 W1 采血点 0h 6h 12h 24h 48h 72h 96h 120h 144h 168h 336h 504h 672h 840h 样本编号 组 2:2.0mg 渐进到 3.0mg 给药时间 W1 W2 采血点 0h 0h 6h 12h 24h 48h 72h 96h 120h 144h 168h 336h 504h 672h 840h 样本编号 组 3:2.0mg 渐进到 4.0mg 给药时间 W1 W2 W3 采血点 0h 0h 0h 6h 12h 24h 48h 72h 96h 120h 144h 168h 336h 504h 672h 840h 样本编号 注 : 采血点 0h 为给药前 30 分钟内 ; 其他带数字 h 为给药后小时数 PK 样品的编号和标签 在 PK 样品采集前对全血采血管, 血清收集管和血清冻存管进行统一编号, 并预先贴好标签 每个采血点需准备全血采血管 血清收集管和血清冻存管 需准备 4 个冻存 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 12

37 管, 其中 3 管每管分装 0.5ml 血清 ( 包括 2 管送检管和 1 管备份管 ), 剩余的血清全部收集到第 4 管 ( 备份管 ) 分装血清后, 必须盖紧冻存管的瓶盖 各组受试者的 PK 采血点与编号详见 CJC-1134-PC PK 和 IMM 血样采集指导手册 PK 标签样本如下所示 : Subject ID:NNN Subject ID:NNN Subject ID:NNN Subject ID:NNN PKTime:W-H PKTime:W-H PKTime:W-H PKTime:W-H Session:SN-A_n/N Session:SN-B_n/N Session:SN-C_n/N Session:SN-D_n/N CSCJC DM101 CSCJC DM101 CSCJC DM101 CSCJC DM101 标签中第 1 行为受试者 ID, 其中 3 个数字中的第一个数字为组号 (1 2 3), 第 2 及第 3 个数字为受试者编号, 如第 1 组第 1 号受试者则受试者 ID 为 101; 第 2 行为 PK 采血时间, 其中 W 为第一次给药后周数,H 为采血时间点, 如采血时间在第 1 周给药前, 将标示为 W1-H0; 第 3 行为样本编号 (SN) 样本管类型( 以 A B C D 表示, 其中 A 为采血管,B 为血清收集管,C 为血清样品送检管,D 为血清样品备份管 ), n 为管号,N 为总管数 ; 如样本编号为 12 采血管总管数为 2, 将标示管 1 为 12-A_1/2, 管 2 为 12-A_2/2, 如样本编号为 12 总送检管数为 4, 将标示管 1 为 12-C_1/4, 管 2 为 12-C_2/4, 以此类推 ; 第 4 行为方案号, 将标示为 CSCJC DM101 PK 样品的采集和处理任何用药后的血样收集时间超出采血时间窗 ( 附录 ) 的需作为偏差报告, 在这种情况下, 药代和统计将用计划时间, 并按照实际时间进行调整分析 通过静脉留置针采集全血,4 直立放置至少 1 小时到最多 24 小时, 确保血凝块充分形成后, 在减速系统设置为最低,4 和 1300 xg 下离心 10 分钟 用 5mL 无菌吸管将上层血清转到血清收集管中 如单个采血点如有多管采血, 需将所有血清转到同一血清收集管中并混合 用 1mL 移液器吸取血清到预先贴好标签的冻存管中 冻存管的血清分装 标签和编号见上述 PK 样品的标签和编号 血清样本分装至冻存管后应迅速放入到-70 至 -90 冰箱冻存, 需保证样本离心结束后 30 分钟内进入冰箱冻存 检测中心对血清样品进行归档, CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 13

38 出具血清样品报告, 并在实验结束后将所有血清送检管用干冰包装隔夜快递寄到方达医药技术有限公司进行分析 采血管 : 真空分离胶 - 促凝剂采血管 ; 样品采集单位 : 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 ; 检测单位 : 方达医药技术有限公司 PK 血样的采集和处理的具体步骤和要求详见由申办方提供的 CJC-1134-PC PK 血样采集指导手册 6.3 药效学研究 评估给予 CJC-1134-PC 后的药效学改变情况, 包括给药后空腹血糖 C 肽 胰岛素原 胰岛素及体重相对于基线期的改变情况和各个组间变化量的差异 空腹血浆血糖 采血点 : CJC-1134-PC 2.0mg 组疗效评价时间为 -1 天早上空腹 第 1 天空腹给药前 30 min, 以及第 1 天给药后 24h(1 天 ) 48h(2 天 ) 72h(3 天 ) 96h(4 天 ) 120h(5 天 ) 144h(6 天 ) 168h(7 天 ) 各点均为早上空腹状态下采血检测空腹血浆血糖 (FPG); CJC-1134-PC 3.0mg 组疗效评价时间为 -1 天早上空腹 第 1 天 第 8 天空腹给药前 30min, 第 8 天给药后 24h(1 天 ) 48h(2 天 ) 72h(3 天 ) 96h(4 天 ) 120h(5 天 ) 144h(6 天 ) 168h(7 天 ) 各点均为早上空腹状态下采血检测空腹血浆血糖 (FPG); CJC-1134-PC 4.0mg 组疗效评价时间为 -1 天早上空腹 第 1 天 第 8 天 第 15 天空腹给药前 30mins, 第 15 天给药后 24h(1 天 ) 48h(2 天 ) 72h(3 天 ) 96h(4 天 ) 120h(5 天 ) 144h(6 天 ) 168h(7 天 ) 各点均为早上空腹状态下采血检测空腹血浆血糖 如果在空腹血浆血糖检测日实验室检查项目已有空腹血糖项, 则不需单独进行空腹 血浆血糖检测 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 14

39 6.3.2 C 肽 胰岛素原 胰岛素 采血点 : CJC-1134-PC 2.0mg 组疗效评价时间为第 1 天给药前 第 8 天早上空腹 ; CJC-1134-PC 3.0mg 组疗效评价时间为第 1 天 第 8 天空腹给药前 第 15 天早上空腹 ; CJC-1134-PC 4.0mg 组疗效评价时间为第 1 天 第 15 天空腹给药前, 第 22 天早上空腹 采血管 :4mL 真空分离胶 - 促凝剂采血管样品采集单位 : 吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室 ; C 肽 胰岛素原 胰岛素样本检测血 C 肽及胰岛素直接送往吉林大学第一医院检验科进行检测, 血胰岛素原送吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室检测 空腹体重评价 参见安全性评价的空腹体重一项 7 试验流程 首先大约在开始给药之前 3 周内进行筛选, 所有检查结果回来后进行入排, 合格的病人在给药前 2 天入住吉林大学第一医院 I 期临床试验研究室进行检查及进一步入排,- 2 天对受试者进行随机 分组 mg 组试验流程 受试者在空腹过夜至少 10 个小时后, 第 1 天皮下注射相应研究药物, 然后分别进行 PK 药效学相关的生物样本采集 受试者接受药物后需要连续住院 7 天, 见试验流程表和表 2 前 7 天在 I 期临床试验研究室住院, 第 8 天出院, 第 天的前 1 天回访 在给药当天给药后 2 个小时内受试者需保持坐姿并限制离床活动, 且受试者将在给药 个小时后, 统一进食早餐 午餐 晚餐 给药前 1 小时到给药后 2 小时内禁水 医护人员在试验整个过程中将严密监督不良事件并主动上报 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 15

40 表 2 2.0mg 组试验流程 筛选期入住 / 随机评估期随访 筛选 入住中心 随机分组 基线给药住院评价出院随访 第 -21~-2 天第 -2 天第 -1 天第 1 天第 1-7 天第 8 天第 15~36 天之间 筛选期 ( 第 -21 ~ -2 天 ) 筛选程序研究方案经研究中心所属的伦理委员会批准后, 将从健康受试者中进行筛选 首先, 他们将阅读关于本研究的 健康志愿者知情同意书, 并给予充分时间考虑 如果他们决定参加本研究, 将书面签署知情同意书, 在研究开始前进行筛选 受试者签署知情同意书后, 研究者完成受试者身份证复印 受试者签认代码表等内容 签署书面筛选知情同意书后, 研究者将对受试者进行筛选, 包括病史 ; 症状 体格检查 ( 包括身高 体重 ); 辅助检查 : 生命体征 ( 血压 脉搏和体温 ) 3 次 12 导联 ECG X 线胸片 腹部超声 ; 实验室检查 : 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 病毒学 ( 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体 乙肝 HBsAg(ELISA) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体 )) 尿液妊娠检查( 尿液试纸测试, 仅对有潜在生育能力妇女 ) 药物滥用检查 ( 吗啡 大麻 ) 酒精呼气试验 受试者必须符合所有的入选标准且不符合排除标准方可进行本研究 研究者将在研究开始前 2 天内, 依据方案的入选标准和排除标准筛选合适的受试者进入研究 研究者将保留所有受试者的筛选记录, 同时记录受试者未被纳入的原因, 任何近期的用药情况也将详细记录 主要项目包括 : 1) 人口统计学数据 ( 包括性别 民族 年龄 生育状况 体重 身高 BMI); 2) 病史 手术史 ; 3) 吸烟史 酒精 / 饮食 ; 4) 既往用药 ( 筛选前 4 周内的用药史 ); 5) 入选标准和排除标准 ; 6) 症状 体格检查 ; CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 16

41 7) 生命体征 ( 血压 脉搏和体温 ); 8) 12 导联 ECG; 9) X 线胸片 ; 10) 腹部超声 ; 11) 临床实验室检查 ( 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 ); 12) 病毒学检查 ; 13) 妊娠检查 ( 仅限于女性 ); 14) 药物滥用检查 ( 吗啡 大麻 ); 15) 酒精呼气试验 第 -2 天 ( 入住 / 随机 ) 要求受试者于第 -2 天 ( 即给药前 2 天 )14:00-16:00 到达试验中心 研究者将对受试者进行病史采集 生命体征检查 妊娠检查 ( 仅限于女性 ) 药物滥用检查( 吗啡 大麻 ) 酒精呼气试验 依据筛选检查的所有结果以及第-2 天的可用结果, 研究者将判断受试者的入选资格 按照筛选号对受试者进行随机, 分配随机号 第 -1 天 ( 基线期 ) 空腹过夜至少 10 个小时后, 模拟早上 07:00(±1 小时 ) 受试者皮下注射相应研究药物, 实际受试者未给药 受试者将在给药 个小时后, 统一进食早餐 午餐 晚餐 医护人员在试验整个过程中将严密监督不良事件并主动上报 空腹条件下需要完成项目如下 : 1) 症状 体格检查 ; 2) 生命体征 ; 3) 临床实验室检查 ( 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 ); 4) 12 导联心电图 ; 5) 静脉血糖 ; 6) 详细记录不良事件 注 : 静脉血糖包含在生化检查内, 不必单独采集血样 第 1 天空腹过夜至少 10 个小时后, 预计早上 07:00(±1 小时 ), 受试者皮下 CJC-1134-PC 2.0mg 或安慰剂 给药当天, 在给药后 2 个小时内受试者需保持坐姿并限制离床活动, CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 17

42 且受试者将在给药 个小时后, 统一进食早餐 午餐 晚餐 给药前 1 小时到给药后 2 小时内禁水 医护人员在试验整个过程中将严密监督不良事件并主动上报 空腹给药前需要完成的项目 : 1) PK 血样采集 ; 2) 空腹血浆血糖 C 肽 胰岛素原 胰岛素 ; 3) 空腹体重 ; 4) 生命体征测定 给药后需完成的项目 : 1) PK 血样采集 ; 2) 生命体征测定 ; 3) 注射部位检测 ; 4) 详细记录不良事件 第 2-7 天住院观察每天评价项目有 : 1) 生命体征测定 ; 2) PK 血样采集 ; 3) 每天一次空腹血浆血糖采集 ; 4) 注射部位检测 ; 5) 详细记录不良事件 第 8 天 1) 临床实验室检查 ( 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 ); 2) 12 导联心电图 ; 3) 生命体征测定 ; 4) PK 血样采集 ; 5) 空腹血浆血糖 C 肽 胰岛素原 胰岛素 6) 症状 体格检查 7) 空腹体重 ; 8) 注射部位检测 ; CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 18

43 9) 安全耐受性判断 ; 10) 离开试验病房 ; 11) 详细记录不良事件 第 14 天要求受试者于当天 18:00 前到达试验中心 空腹过夜至少 10 个小时 第 15 天 1) 生命体征测定 ; 2) PK 血样采集 ; 3) 注射部位检测 ; 4) 离开试验病房 ; 5) 详细记录不良事件 第 21 天要求受试者于当天 18:00 前到达试验中心 空腹过夜至少 10 个小时 第 22 天 1) 生命体征测定 ; 2) PK 血样采集 ; 3) 空腹体重 ; 4) 注射部位检测 ; 5) 离开试验病房 ; 6) 详细记录不良事件 第 28 天要求受试者于当天 18:00 前到达试验中心 空腹过夜至少 10 个小时 第 29 天 1) 生命体征测定 ; 2) PK 血样采集 ; 3) 注射部位检测 ; 4) 离开试验病房 ; 5) 详细记录不良事件 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 19

44 第 35 天要求受试者于当天 18:00 前到达试验中心 空腹过夜至少 10 个小时 第 36 天 1) 临床实验室检查 ( 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 ); 2) 12 导联 ECG; 3) X 线胸片 ; 4) 腹部超声 ; 5) 空腹体重 ; 6) 生命体征测定 ; 7) 妊娠检查 ( 仅限于女性 ); 8) PK 血样采集 ; 9) 症状 体格检查 ; 10) 注射部位检测 ; 11) 详细记录不良事件 ; 12) 出组 mg 组试验流程 受试者在空腹过夜至少 10 个小时后给药, 第一次 ( 周 1) 给药剂量是 2.0mg, 第 2 次 ( 周 2) 给药剂量是 3.0mg 第 1 次给药 ( 第 1 天 ) 后受试者住院 24 小时接受安全性评价后出院, 第 2 次给药 ( 第 8 天 ) 后受试者需要连续住院 7 天, 进行安全性评价及完整的 PK 血样采集 ( 见试验流程表和表 3), 第 15 天完成安全性评价后出院 第 21 天 第 28 天 第 35 天及 42 天回访 给药当天, 在给药后 2 个小时内受试者需保持坐姿并限制离床活动, 且受试者将在给药 个小时后, 统一进食早餐 午餐 晚餐 给药前 1 小时到给药后 2 小时内禁水 医护人员在试验整个过程中将严密监督不良事件并主动上报 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 20

45 表 3 3.0mg 试验流程 筛选期入住 / 随机评估期随访 筛选 入住中心 随机分组 基线给药住院评价出院随访 第 -21~-2 天第 -2 天第 -1 天 第 1 天 第 8 天 第 1 天 8-14 天 第 15 天 第 22~43 天之间 筛选期 ( 第 -21~-2 天 ) 筛选程序 研究方案经研究中心所属的伦理委员会批准后, 将从健康受试者中进行筛选 首先, 他们将阅读关于本研究的 知情同意书, 并给予充分时间考虑 如果他们决定参加本研究, 将书面签署知情同意书, 在研究开始前进行筛选 受试者签署知情同意书后, 研究者完成受试者身份证复印 受试者签认代码表等内容 签署书面筛选知情同意书后, 研究者将对受试者进行筛选, 包括病史 ; 症状 体格检查 ( 包括身高 体重 ); 辅助检查 : 生命体征 ( 血压 脉搏和体温 ) 3 次 12 导联 ECG X 线胸片 腹部超声 ; 实验室检查 : 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 病毒学 ( 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体 乙肝 HBsAg(ELISA) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体 )) 尿液妊娠检查( 尿液试纸测试, 仅对有潜在生育能力妇女 ) 药物滥用检查 ( 吗啡 大麻 ) 酒精呼气试验 受试者必须符合所有的入选标准且不符合排除标准方可进行本研究 研究者将在研究开始前 1 天内, 依据方案的入选标准和排除标准筛选合适的受试者进入研究 研究者将保留所有受试者的筛选记录, 同时应记录受试者未被纳入的原因, 任何近期的用药情况也将详细记录 主要项目包括 : 1) 人口统计学数据 ( 包括性别 民族 年龄 生育状况 体重 身高 BMI); 2) 病史 手术史 ; 3) 吸烟史 酒精 / 饮食 ; 4) 既往用药 ( 筛选前 4 周内的用药史 ); 5) 入选标准和排除标准 ; 6) 症状 体格检查生命体征 ( 血压 脉搏和体温 ); CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 21

46 7) 12 导联 ECG; 8) X 线胸片 ; 9) 腹部超声 ; 10) 临床实验室检查 ( 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 ); 11) 病毒学检查 ; 12) 妊娠检查 ( 仅限于女性 ); 13) 药物滥用检查 ( 吗啡 大麻 ); 14) 酒精呼气试验 第 -2 天 ( 入住 / 随机 ) 要求受试者于第 -2 天 ( 即给药前 2 天 )18:00 前到达试验中心 研究者将对受试者进行病史采集 生命体征检查 妊娠检查 ( 仅限于女性 ) 药物滥用检查( 吗啡 大麻 ) 酒精呼气试验 依据筛选检查的所有结果以及第 -2 天的可用结果, 研究者将判断受试者的入选资格 按照筛选号对受试者进行随机, 分配随机号 第 -1 天 ( 基线期 ) 空腹过夜至少 10 个小时后, 模拟早上 07:00(±1 小时 ) 受试者皮下注射相应研究药物, 实际受试者未给药 受试者将在给药 个小时后, 统一进食早餐 午餐 晚餐 医护人员在试验整个过程中将严密监督不良事件并主动上报 空腹条件下需要完成项目如下 : 1) 症状 体格检查 ; 2) 生命体征 ; 3) 临床实验室检查 ( 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 ); 4) 12 导联心电图 ; 5) 静脉血糖 ; 6) 详细记录不良事件 注 : 静脉血糖包含在生化检查内, 不必单独采集血样 第 1 天空腹过夜至少 10 个小时后, 预计早上 07:00(±1 小时 ), 受试者皮下注射 CJC PC 2.0mg 或安慰剂 给药当天, 在给药后 2 个小时内受试者需保持坐姿并限制离床活动, 且受试者将在给药 个小时后, 统一进食早餐 午餐 晚餐 给药前 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 22

47 1 小时到给药后 2 小时内禁水 医护人员在试验整个过程中将严密监督不良事件并主动上报 空腹给药前需要完成的项目 : 1) 空腹血糖 C 肽 胰岛素原 胰岛素 ; 2) 空腹体重 ; 3) 生命体征测定 ; 4) PK 血样采集 给药后需要完成项目 : 1) 生命体征测定 ; 2) 注射部位检测 ; 3) 详细记录不良事件 第 2 天早餐后简单安全性评价及注射部位检测后出院 第 6 天要求受试者于当天 18:00 前到达试验中心, 空腹过夜至少 10 个小时 第 7 天需要完成的项目 : 1) 临床实验室检查 ( 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 ); 2) 症状 体格检查 ; 3) 注射部位检测 ; 4) 生命体征测定 第 8 天空腹过夜至少 10 个小时后, 预计早上 07:00(±1 小时 ), 受试者皮下注射 CJC PC 3.0mg 或安慰剂 在给药当天, 在给药后 2 个小时内受试者需保持坐姿并限制离床活动, 且受试者将在给药 个小时后, 统一进食早餐 午餐 晚餐 给药前 1 小时到给药后 2 小时内禁水 医护人员在试验整个过程中将严密监督不良事件并主动上报 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 23

48 1) 空腹给药前需要完成的项目 : 1) 空腹血浆血糖 C 肽 胰岛素 胰岛素原 ; 2) PK 血样采集 ; 3) 空腹体重 ; 4) 生命体征测定 给药后需要完成的项目 : 1) 生命体征测定 ; 2) 注射部位检测 ; 3) PK 血样 ; 4) 详细记录不良事件 第 9-14 天住院观察每天评价项目有 : 1) 生命体征测定 ; 2) PK 血样采集 ; 3) 空腹血糖检测 ; 4) 注射部位检测 ; 5) 详细记录不良事件 第 15 天 1) 临床实验室检查 ( 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 ); 2) 空腹血浆血糖 C 肽 胰岛素 胰岛素原 ; 3) 空腹体重 ; 4) PK 血样采集 ; 5) 12 导联心电图 ; 6) 生命体征测定 ; 7) 症状 体格检查 ; 8) 注射部位检测 ; 9) 详细记录不良事件 ; 10) 离开试验病房 ; 11) 安全耐受性判断 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 24

49 第 21 天要求受试者于当天 18:00 前到达试验中心, 回访 第 22 天 1) 生命体征测定 ; 2) PK 血样采集 ; 3) 注射部位检测 ; 4) 离开试验病房 ; 5) 详细记录不良事件 第 28 天要求受试者于当天 18:00 前到达试验中心, 回访 第 29 天 1) 生命体征测定 ; 2) PK 血样采集 ; 3) 空腹体重 ; 4) 注射部位检测 ; 5) 离开试验病房 ; 6) 详细记录不良事件 第 35 天要求受试者于当天 18:00 前到达试验中心, 回访 第 36 天 1) 生命体征测定 ; 2) PK 血样采集 ; 3) 注射部位检测 ; 4) 离开试验病房 ; 5) 详细记录不良事件 第 42 天要求受试者于当天 18:00 前到达试验中心, 回访 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 25

50 第 43 天 1) 临床实验室检查 ( 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 ) 2) 12 导联 ECG; 3) X 线胸片 ; 4) 腹部超声 ; 5) 空腹体重 ; 6) 生命体征测定 ; 7) 妊娠检查 ( 仅限于女性 ); 8) PK 血样采集 ; 9) 症状 体格检查 ; 10) 注射部位检测 ; 11) 详细记录不良事件 ; 12) 出组 mg 组试验流程 受试者在空腹过夜至少 10 个小时后给药, 每周给药 1 次, 共给药 3 次 ; 给药剂量分别为 和 4.0mg 受试者皮下注射相应研究药物, 然后分别进行 PK 药效学相关的生物样本采集 第 1 次及第 2 次给药后, 受试者需住院 24 小时, 简单安全性评价后出院 ; 第 3 次给药后受试者需要连续住院 7 天, 接受安全性评价及完整药代动力学血样采集 ( 见试验流程表和表 4) 给药当天, 在给药后 2 个小时内受试者需保持坐姿并限制离床活动, 且受试者将在给药 个小时后, 统一进食早餐 午餐 晚餐 给药前 1 小时到给药后 2 小时内禁水 医护人员在试验整个过程中将严密监督不良事件并主动上报 表 4 4.0mg 试验流程 筛选期入住 / 随机评估期随访 筛选 入住中心 随机分组 基线给药住院评价出院随访 第 -21~-2 天第 -2 天第 -1 天 第 1 天 第 8 天 第 15 天 第 1 天 第 8 天 第 天 第 22 天 第 29~50 天 之间 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 26

51 筛选期 ( 第 -21~-2 天 ) 筛选程序研究方案经研究中心所属的伦理委员会批准后, 将从健康受试者中进行筛选 首先, 他们将阅读关于本研究的 知情同意书, 并给予充分时间考虑 如果他们决定参加本研究, 将书面签署知情同意书, 在研究开始前进行筛选 受试者签署知情同意书后, 研究者完成受试者身份证复印 受试者签认代码表等内容 签署书面筛选知情同意书后, 研究者将对受试者进行筛选, 包括病史 ; 症状 体格检查 ( 包括身高 体重 ); 辅助检查 : 生命体征 ( 血压 脉搏和体温 ) 3 次 12 导联 ECG X 线胸片 腹部超声 ; 实验室检查 : 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 病毒学 ( 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体 乙肝 HBsAg(ELISA) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体 )) 尿液妊娠检查( 尿液试纸测试, 仅对有潜在生育能力妇女 ) 药物滥用检查 ( 吗啡 大麻 ) 酒精呼气试验 受试者必须符合所有的入选标准且不符合排除标准方可进行本研究 研究者将在研究开始前 2 天内, 依据方案的入选标准和排除标准筛选合适的受试者进入研究 研究者将保留所有受试者的筛选记录, 同时应记录受试者未被纳入的原因, 任何近期的用药情况也将详细记录 主要项目包括 : 1) 人口统计学数据 ( 包括性别 民族 年龄 生育状况 体重 身高 BMI); 2) 病史 手术史 ; 3) 吸烟史 酒精 / 饮食 ; 4) 既往用药 ( 筛选前 4 周内的用药史 ); 5) 入选标准和排除标准 ; 6) 症状 体格检查 ; 生命体征 ( 血压 脉搏和体温 ); 7) 12 导联 ECG; 8) X 线胸片 ; 9) 腹部超声 ; 10) 临床实验室检查 ( 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 ); 11) 病毒学检查 ; 12) 妊娠检查 ( 仅限于女性 ); 13) 药物滥用检查 ( 吗啡 大麻 ); CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 27

52 14) 酒精呼气试验 第 -2 天 ( 入住 / 随机 ) 要求受试者于第 -2 天 ( 即给药前 2 天 )18:00 前到达试验中心 研究者将对受试者进行病史采集 生命体征检查 妊娠检查 ( 仅限于女性 ) 药物滥用检查( 吗啡 大麻 ) 酒精呼气试验 依据筛选检查的所有结果以及第 -2 天的可用结果, 研究者将判断受试者的入选资格 按照筛选号对受试者进行随机, 分配随机号 第 -1 天 ( 基线期 ) 空腹过夜至少 10 个小时后, 模拟早上 07:00(±1 小时 ) 受试者皮下注射相应研究药物, 实际受试者未给药 受试者将在给药 个小时后, 统一进食早餐 午餐 晚餐 医护人员在试验整个过程中将严密监督不良事件并主动上报 空腹条件下需要完成项目如下 : 1) 症状 体格检查 ; 2) 生命体征 ; 3) 临床实验室检查 ( 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 ); 4) 12 导联心电图 ; 5) 静脉血糖 ; 6) 详细记录不良事件 注 : 静脉血糖包含在生化检查内, 不必单独采集血样 第 1 天空腹过夜至少 10 个小时后, 预计早上 07:00(±1 小时 ), 受试者皮下注射 CJC PC2.0mg 或安慰剂 给药当天, 在给药后 2 个小时内受试者需保持坐姿并限制离床活动, 且受试者将在给药 个小时后, 统一进食早餐 午餐 晚餐 给药前 1 小时到给药后 2 小时内禁水 医护人员在试验整个过程中将严密监督不良事件并主动上报 空腹给药前需要完成的项目 : 1) 空腹血浆血糖 C 肽 胰岛素原 胰岛素 2) 空腹体重 ; CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 28

53 3) 生命体征测定 ; 4) PK 血样采集 给药后需完成项目 : 1) 生命体征测定 ; 2) 注射部位检测 ; 3) 详细记录不良事件 第 2 天早餐后接受安全性评价及注射部位评价后离开临床研究中心 第 6 天要求受试者于当天 18:00 前到达试验中心, 空腹过夜至少 10 个小时 第 7 天需要完成的项目 : 1) 临床实验室检查 ( 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 ); 2) 症状 体格检查 ; 3) 注射部位检测 ; 4) 生命体征测定 第 8 天空腹过夜至少 10 个小时后, 预计早上 07:00(±1 小时 ), 受试者皮下注射 CJC PC 3.0mg 或安慰剂 给药当天, 在给药后 2 个小时内受试者需保持坐姿并限制离床活动, 且受试者将在给药 个小时后, 统一进食早餐 午餐 晚餐 给药前 1 小时到给药后 2 小时内禁水 医护人员在试验整个过程中将严密监督不良事件并主动上报 空腹给药前需要完成的项目 : 1) PK 血样采集 ; 2) 空腹体重 ; 3) 生命体征测定 ; 4) 空腹血糖 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 29

54 给药后需要完成的项目 : 1) 生命体征测定 ; 2) 注射部位检测 ; 3) 详细记录不良事件 第 9 天早餐后后进行安全性评价及注射部位评价后出院 第 13 天 18:00 前到达试验中心 空腹过夜至少 10 个小时 第 14 天需要完成的项目 : 1) 临床实验室检查 ( 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 ); 2) 症状 体格检查 ; 3) 注射部位检测 ; 4) 生命体征测定 第 15 天空腹过夜至少 10 个小时后, 预计早上 07:00(±1 小时 ), 受试者皮下注射 CJC PC 4.0mg 或安慰剂 给药当天, 在给药后 2 个小时内受试者需保持坐姿并限制离床活动, 且受试者将在给药 个小时后, 统一进食早餐 午餐 晚餐 给药前 1 小时到给药后 2 小时内禁水 医护人员在试验整个过程中将严密监督不良事件并主动上报 空腹给药前需要完成的项目 : 1) 空腹血浆血糖 C 肽 胰岛素原 胰岛素 ; 2) 空腹 PK 血样采集 ; 3) 空腹体重 ; 4) 生命体征测定 给药后需要完成的项目如下 : 1) 生命体征测定 ; CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 30

55 2) PK 血样采集 ; 3) 注射部位检测 4) 详细记录不良事件 第 天住院观察每天评价项目有 : 1) 生命体征测定 ; 2) PK 血样采集 ; 3) 空腹血糖检测 ; 4) 注射部位检测 ; 5) 详细记录不良事件 第 22 天 1) 临床实验室检查 ( 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 ); 2) 空腹血浆血糖 C 肽 胰岛素原 胰岛素 3) 12 导联心电图 ; 4) 生命体征测定 ; 5) PK 血样采集 ; 6) 症状 体格检查 ; 7) 注射部位检测 ; 8) 空腹体重 ; 9) 离开试验病房 ; 10) 安全耐受性判断 ; 11) 详细记录不良事件 第 28 天要求受试者于当天 18:00 前到达试验中心, 回访 第 29 天 1) 生命体征测定 ; 2) PK 血样采集 ; 3) 注射部位检测 ; CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 31

56 4) 离开试验病房 ; 5) 详细记录不良事件 第 35 天要求受试者于当天 18:00 前到达试验中心, 回访 第 36 天 1) 生命体征测定 ; 2) PK 血样采集 ; 3) 空腹体重 ; 4) 注射部位检测 ; 5) 离开试验病房 ; 6) 详细记录不良事件 第 42 天要求受试者于当天 18:00 前到达试验中心, 回访 第 43 天 1) 生命体征测定 ; 2) PK 血样采集 ; 3) 注射部位检测 ; 4) 离开试验病房 ; 5) 详细记录不良事件 第 49 天要求受试者于当天 18:00 前到达试验中心, 回访 第 50 天 2) 临床实验室检查 ( 血常规 血生化 凝血常规 尿常规 ); 3) 12 导联 ECG; 4) X 线胸片 ; 5) 腹部超声 ; 6) 体重 ; CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 32

57 7) 生命体征测定 ; 8) 妊娠检查 ( 仅限于女性 ); 9) PK 血样采集 ; 10) 症状 体格检查 ; 11) 注射部位检测 ; 12) 详细记录不良事件 ; 13) 出组 8 生物样品运输冷链系统 研究结束后, 样品应用全球速递公司 (World Courier) 包装运输样本, 该包装能够恒温到指定温度, 并放有实时温度监控的温度计, 以保证在样本运输过程中保持冷冻条件 9 受试者入排标准 9.1 入选标准 受试者必须符合以下条件 : 1) 18 至 45 岁的健康受试者 体重至少 50 kg 年龄及体重相近, 男女比例接近 ; 2) 体重指数 (BMI)= 体重 (kg)/ 身高 2 (m 2 ) 体重指数在 19~24 范围内 ( 包括临界值 ); 3) 健康状况 : 无心 肝 肾 消化道 神经系统 精神异常及代谢异常等病史 体格检查显示血压 心率 心电图 呼吸系统 肝 肾功能和血象无异常 ; 4) 受试者 ( 包括男性受试者 ) 愿意未来 6 个月内无妊娠计划且自愿采取有效避孕措施, 具体避孕措施见附录 ; 5) 试验前签署知情同意书 并对试验内容 过程及可能出现的不良反应充分了解 ; 6) 能够按照试验方案要求完成研究 9.2 排除标准 1) 临床实验室检查有临床意义异常 或其它临床发现显示有临床意义的下列疾病 ( 包括但不限于胃肠道 肾 肝 神经 血液 内分泌 肿瘤 肺 免疫 精神或心脑血管疾病 ); 2) 心电图异常有临床意义或者男性 QTc>450 ms, 女性 QTc>470 ms 者 ( 当心率 60 次 / 分时,QTc 采用 Fridericia 校正公式 QTc=QT/(RR^0.33) 计算 ; 当心率 <60 次 / 分时,QTc 采用 Bazetts 校正公式 QTc=QT/(RR^0.5) 计算 ;); CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 33

58 3) 肝炎 ( 包括乙肝和丙肝 ) 及艾滋病筛选阳性 ; 4) 酒精及毒品筛查阳性者 ; 5) 不能遵守临床研究中心的吸烟限制规定, 即在整个研究期间禁止吸烟 ; 6) 对 CJC-1134-PC 或者其辅料有过敏史 ; 7) 有吸毒和 / 或酗酒史 ( 每周饮用 14 个单位的酒精 :1 单位 = 啤酒 285 ml, 或烈酒 25 ml, 或葡萄酒 1 杯 ); 8) 在给予研究药物前三个月内献血或大量失血 (> 450 ml); 9) 在给予研究药物前 28 天接受了任何改变肝酶活性的药物 ; 10) 在给予研究药物前 14 天或研究期间接受了任何处方药或非处方药 ; 11) 在给予研究药物前 14 天摄取了任何维生素产品或草药 ; 12) 在给予研究用药前 24 小时内接受过任何含酒精的制品 ; 13) 在给予研究用药前 7 天内吃过柚子或含柚子类的产品 ; 14) 在给予研究药物前 48 小时摄取了任何含咖啡因 或含黄嘌呤食物或饮料 ; 15) 在给予研究用药前三个月内接受过研究药品 或参加了药物临床试验 ; 16) 有吞咽困难的胃肠道疾病史 ; 17) 最近在饮食或运动习惯上有重大变化 ; 18) 在研究前筛选阶段或研究用药前 发生急性疾病 ; 19) 有活动性消化道溃疡或出血 以及既往曾复发溃疡或出血 ; 20) 女性受试者在筛查期或试验过程中正处在哺乳期或尿妊娠结果阳性 ; 21) 患有胆石症病史 ; 22) 受试者患有胰腺炎病史 9.3 退出标准 研究者决定的退出 : 是指已经入选的受试者在试验过程中出现了不宜继续进行试验的情况下, 研究医生决定该病例应退出试验 (1) 受试者依从性差, 影响安全性和疗效评价者 ; (2) 发生不良事件或严重不良事件, 不适宜继续接受试验的受试者 ; (3) 研究者判断需要退出试验的其他情况 受试者自行退出试验 : CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 34

59 (1) 受试者不愿意继续进行临床试验, 向主管医生提出退出者 ; (2) 失访 无论何种原因, 对退出试验的病例, 应保留其病例报告表, 并以其最后一次检测结果转接为最终结果, 对其反应性 耐受性和不良反应进行全数据分析 9.4 终止试验标准 (1) 试验过程中出现严重的毒性反应 ; (2) 申办方要求全面终止试验 ; (3) 伦理委员会或者行政主管部门要求全面终止试验 9.5 剔除标准 (1) 不符合入选标准者 ; (2) 符合排除标准者 ; (3) 未用药者 ; (4) 无任何记录者 10 研究期间不可使用的药物 在临床研究给药期间, 应停止使用除研究药物以外的其它与 CJC-1134-PC 治疗相关的药物 为了不影响药物的代谢, 从患者入选前 4 周起至整个研究过程中, 不得合并使用肝代谢酶的强烈抑制剂和诱导剂, 见附录 在研究期间根据需要可伴随使用如下药物 原则上在本试验期间禁止用研究药物以外的所有药物, 然而, 当研究人员作出判断某一非预期的症状或不良事件需要进行适当的治疗时, 可允许给予相应的药物 如研究者认为确有使用其他伴随药物的必要, 则应在原始病历 CRF 中详细记录 腹泻治疗 : 当患者出现 Ⅱ 度及以上的腹泻时, 应进行止泻 补液等相应处理 止吐治疗 : 当患者出现 Ⅲ 度的恶心 呕吐, 应给予止吐药物及补液处理 保肝治疗 : 当患者出现肝功能损害时, 应进行保肝处理 所有的药物 ( 包括研究用药和合并用药 ) 都必须记录在原始病历 CRF 的相应位置上 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 35

60 12 禁忌和限制 受试者在住院期间给药后可以在室内自由活动, 避免过度活动或长时间卧床 ; 住院期间每日早餐 午餐和晚餐进食的热卡应保持一致, 出院后也尽量与住院期间饮食保持一致 不鼓励受试者在回院诊疗的前 24 小时和后 24 小时进行重体力作业及剧烈活动 受试者在研究前和研究期间不得吸烟和饮用含咖啡因或酒精的饮品, 不食用葡萄柚等影响药物代谢的食物, 具体时间参见入选排除标准, 出现此情况时受试者即视为出组 不得使用任何剂型的疫苗 需要合并用药时, 由研究者综合考虑病情及对试验结果的影响而决定 13 研究评价 在研究过程中需要对药物安全性 药代动力学特征 以及可能出现的药效学进行评估 安全性评价 ( 包括不良事件 临床实验室检查 生命体征 ECG 检查 X 线胸片 腹部超声及体格检查 ) 耐受性及药代动力学评估均遵照 SOP 要求, 数据统计方法均被管理机构认可 CJC-1134-PC 的定量在 GLP 实验室进行 14 研究药物 14.1 剂量和给药程序 2.0mg 组受试者在第 1 天空腹过夜至少 10 个小时后, 预计早上 07:00(±1 小时 ), 皮下注射 CJC-1134-PC 2.0mg 或安慰剂 2.0mg 渐进到 3.0mg 组, 受试者在第 1 天空腹过夜至少 10 个小时后, 预计早上 07:00(±1 小时 ), 皮下注射 CJC-1134-PC 2.0mg 或安慰剂 ; 在第 8 天空腹过夜至少 10 个小时后, 预计早上 07:00(±1 小时 ), 皮下注射 CJC-1134-PC3.0mg 或安慰剂 ; 2.0mg 渐进到 4.0mg 组在第 1 天空腹过夜至少 10 个小时后, 预计早上 07:00(±1 小 时 ), 受试者皮下注射 CJC-1134-PC 2.0mg 或安慰剂 ; 在第 8 天空腹过夜 10 个小 时后, 预计早上 7:00 (±1 小时 ), 皮下注射 CJC-1134-PC3.0mg 或安慰剂 ; 在第 15 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 36

61 天空腹过夜至少 10 个小时后, 预计早上 7:00((±1 小时 ) 皮下注射 CJC PC4.0mg 或安慰剂 给药当天, 在给药后 2 个小时内受试者需保持坐姿并限制离床活动, 且受试者将在给药 或 10 个小时后, 统一进食早餐 午餐或晚餐 给药前 1 小时到给药后 2 小时内禁水 14.2 制剂 包装和标签 研究药物 CJC-1134-PC 注射液, 规格 :1mL:10mg, 批号 CJCDP150801, 有效期至 2017 年 08 月 15 日 ;CJC-1134-PC 安慰剂, 规格 :1mL:0mg, 批号 CJCPL150802, 有效期至 2017 年 08 月 14 日, 安慰剂与活性药物外观 气味 颜色一致 申办方将按照 GCP 的要求对所有研究药物贴上标签, 研究中心可通过申请获得标签复印件 所有药物均作为研究专用主要物料进行运送 将使用符合药品生产质量管理规范 (GMP) 所要求的编号系统对所有研究药物进行编号, 从而确保可追踪每一制剂研究药物各成分的相应散装货物 申办方临床供应质量保证 (QA) 小组将保留连结所有编号级别的列表 所有研究药物批号和失效日期的完整记录以及药物标签将在申办方研究文件夹中保存 14.3 药物管理 药物包装 CJC-1134-PC 注射液和安慰剂包装标签内容包括 : 临床试验批件号 方案编号 受试者识别编码 临床试验药物名称 ( 标明临床试验专用 ) 用法用量 规格 贮藏 批号 有效期 申办方等 药物发放 试验药 安慰剂均由申办单位常山凯捷健生物药物研发 ( 河北 ) 有限公司委托河北常山生化药业股份有限公司生产和提供, 并按计划发放至试验中心 由临床试验单位专人负责保管 发放, 试验用药按要求储藏在有锁的药柜中 在试验结束时, 所有未使用或部分使用的药物以及空瓶 / 盒将由研究者退还给申办方指定的监查员进行销毁, 同时在药物发放及回收表中进行记录 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 37

62 本研究采用双盲设计, 根据筛选顺序给予入选号 ( 随机号 ), 男性受试者的入选号为 01~05,10~15; 女性受试者的入选号为 06~10,16~20, 以此类推 若男女受试者人数不等, 则按照筛选顺序先分配入选号 ( 随机号 ) 给男性受试者, 然后再分配入选号 ( 随机号 ) 给女性受试者 药物保存 试验用药由试验中心专人统一保存 管理 发放 研究中心负责人员将书面确认已收到研究药物, 并按照方案要求在该临床研究的框架内使用研究药物 将按照申办方协议的详细规程对研究药物的接收 分发和返还作文件记录 同时, 研究结束时, 申办方将收集研究药物的包装 将由研究小组的一名成员进行发药 该成员需确保并记录受试者按计划接受发药, 并将发出药物数量和日期, 回收药物数量和日期均记录在原始病历中 15 安全性评估 15.1 安全性指标 安全性指标包括 : 生命体征, 不良事件, 临床实验室参数 ( 血常规 尿常规 血生化 凝血功能 心电图 胸片 腹部超声等 ), 以及提前退出的情况 研究者按计划流程定期随访患者, 进行生命体征和临床实验室检查等 实验室的证书及化验的检查项目的正常值范围须提供给监查员 难以解释的实验室异常值应进行重复检查直到恢复正常和 / 或能被很好解释和 / 或恢复到基线水平 所有研究过程中发生的不良事件将记录在病例报告表中 对提前退出的病例, 研究者应尽一切努力查明退出的原因, 精确记录退出研究的时间 15.2 耐受性试验剂量安全性判断标准 (1) 不良反应性质和严重程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反应标准 ( 美国国立癌症研究所 [NCI] 的常见毒性反应标准 [Common Toxicity Criteria,CTC]) 进行 评价不良反应至少包括相应的症状 体格检查 血尿常规 影像学检查 尤其注意根据临床前研究结果以及在同类药物中观察到的不良反应来增加特别项目检查 也要特别注意临床前研究中未出现的毒性 根据公认的不良反应评价体系对不良反应进行分级, 判断不良事件与试验药物的相关关系, 毒性的可逆程度, 与剂量 疗程的关系 不良事件 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 38

63 的评价不仅仅包括试验用药, 还应包括毒性影响因素的评价, 如器官功能失调 联合用药等 不良反应是否达到爬坡的停药标准或能否继续下一剂量组试验, 由安全评价委员会评价 (2) 若出现 SAE, 由安全评价委员会评价是否终止试验或继续下一剂量组试验 15.3 不良事件和不良事件处理 不良事件和严重不良事件的定义 不良事件 不良事件 (AE) 是指临床研究受试者接受了随机分组后到研究结束所发生的不良医学事件, 并不一定与研究药物有因果关系 因此,AE 可能是与使用药品有时序关联的任何不良和 / 或非预期的体征 症状或疾病, 无论其是否被视为与药物有关 AE 可能还包括由方案指定的程序 药物过量 药物滥用 / 误用报告或职业暴露导致的治疗前或治疗后并发症 在临床研究期间或由参加临床研究引起的程度加重或性质改变的任何既有事件也视作 AE AE 不包括以下情况 : 在筛选访视之前已存在或检测出的原已存在而未进一步恶化的疾病 情况或实验室检测异常 ; 未发生不良医疗事件的情况 ( 如因择期外科手术 社会原因和 / 或自身方便原因而住院 ); 发生日期在签署同意书之前且与研究方案相关程序无关的任何医学状况或具有临床意义的实验室检测异常不属于 AE 这种情况被视为是事先存在的, 应在病史 CRF 中作记录 严重不良事件 严重不良事件 (SAE) 的定义是在任何剂量下导致出现以下结果的事件 : 死亡危及生命 ( 注 : 在 严重 的定义中 危及生命 一词是指在事件中受试者有死亡风险 ; 它不是指假设如果事件更严重则可能导致死亡的情况 ) 住院患者住院治疗或延长现有住院期 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 39

64 持续或严重残疾 / 丧失行为能力 先天性异常 / 先天缺陷 重大医疗事件或反应 : 此类事件可能不会立即危及生命或导致死亡或住院, 但是可能给受试者造成危害或可能需要干预治疗以防止出现其他构成 SAE 的后果之一 必须进行医学和科学判断, 以确定此事件是否按照加急报告规则进行报告 重大医疗事件包括因过敏性支气管痉挛需要在急诊室或家里进行强化治疗 ; 未导致住院的血液检查异常 ; 以及产生药物依赖或药物滥用 为免生疑问, 药物变质造成的感染将被视为重大医疗事件, 并且符合加急报告要求 15.4 不良事件监测 整个研究过程中, 医护人员将在给药前 给药后严密监督不良事件并主动上报 试验前和试验结束后受试者均需进行一般体格检查, 血 尿常规 肝 肾功能生化检查及 12 导联心电图检查 试验当日给药前及给药后不同时间点进行生命体征的监测 15.5 不良事件报告 不论与研究用药是否有关, 使用研究药物期间出现的任何不良事件 ( 临床症状, 体征或疾病 ) 都将记录于 CRF 中 所有由受试者上报或由主要研究者观察到的不良事件将被分别列出并上报, 包括体征和症状, 发生时间 (24 小时计时 ), 持续时间, 采取措施和后续随访 15.6 视为不良事件或严重不良事件的临床实验室检测异常和其他异常情况评估 无临床意义的实验室检测异常不作为 AE 或 SAE 来记录 有临床意义的 ( 签为异常有临床意义 ) 实验室检测异常 ( 如临床化验 血液学和尿样分析 ) 及其他异常情况评估 ( 如心电图 X 射线 生命体征 ) 必须作为 AE 以及 SAE 来记录 如果符合 AE 或 SAE 定义, 则必须作为 AE 或 SAE 进行记录 如果实验室检测异常属于综合症的一部分, 则记录综合症或诊断结果 ( 如贫血 ) 而非实验室检测结果 ( 即血红蛋白减少 ) 15.7 不良事件和严重不良事件的评估 研究者或具备资质的助理研究者负责评估 AE 和 SAE 的因果关系和严重程度, 并负责最终审查和确认事件信息和评估的准确性 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 40

65 研究药物与程序的因果关系评估 研究者或具备资质的助理研究者负责评估研究药物治疗的关系, 评估时采用临床判断并考虑以下事项 : 否 : 有证据表明, 不良事件还有除研究药物以外的病因 对于 SAE, 必须提供替代因果关系 ( 如原来存在的状况 潜在疾病 间发疾病或合用药物 ) 是 : 事件可能是由于研究用药品造成的, 这一点合乎情理 需要强调的是, 在不良事件报告当中, 无效治疗不应视为因果相关 应采用以下考虑因素评估与研究程序 ( 如静脉穿刺或活检等侵入性操作 ) 之间的关系 : 否 : 有证据表明, 不良事件还有除研究操作以外的病因 是 : 不良事件是由研究操作 ( 如静脉穿刺 ) 引起的 与研究用药的相关性被分为 : 等级 表述 确定无疑 有接触研究用药证据, 例如可靠的用药史或可靠的依从性评估 ; 用药与不良事件出现 的顺序合理 ; 不良事件的发生通过研究药品的应用解释最可行 ; 在以往的药品不良反 应资料中有该不良事件发生的记录 很可能 有接触研究用药证据, 例如可靠用药史或可靠的依从性评估 ; 用药与不良事件出现的 顺序合理 ; 不良事件的发生通过研究药品的应用解释最可行 可能 有接触研究用药证据, 例如可靠用药史或可采纳的依从性评估 ; 用药与不良事件出现 的顺序合理 ; 不良事件也可能由其它相同原因引起 可能无关 存在接触研究用药证据 ; 还有其他更可能诱发不良事件的原因 确定无关 受试者 / 病人未接受研究用药 ; 或者用药相关不良事件出现的顺序不合理 ; 或者有导 致不良事件发生的其他显著原因 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 41

66 严重程度评估 不良事件是否致命或威胁生命, 是否致持久或永久功能丧失, 是否需要或延长住院时间或是否致先天性畸形 应根据常见不良反应事件评价标准 (CTCAE)4.02 版对严重程度进行记录和分级 对于实验室检测异常相关 AE, 应按基础病症情况下的临床严重程度对事件分级 ; 这未必与实验室检测异常分级一致 强度 : 按照下述进行分级 : 等级 表述 轻度 能觉察到的症状和体征 ; 容易耐受 中度 不适的程度需要干预, 但还不妨碍每天活动 重度 不能进行日常活动 15.8 严重不良事件 (SAEs) 报告 主要研究者将记录所有不良事件 (AEs) 对于任何 SAE, 必须在最初症状发生的 24 小时内写出准确的报告上报申办方, 以及伦理委员会 (IRB) 所有严重不良事件将在发生 24 小时内电话通知申办方指定联系人并在 5 天内提交书面报告, 具体联系方式如下表 : 报告单位联系电话联系人 吉林大学第一医院伦理委员会 赵丽媛 常山凯捷健生物药物研发 ( 河北 ) 有限公司 杜旭召 国家食品药品监督管理总局注册处 吉林省食品药品监督管理局注册处 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 42

67 15.9 不良反应处理 所有临床事件和有临床意义的实验室不良反应均将按照常见不良反应事件评价标准 (CTCAE)4.02 版和附录 8 中详细说明的统一指南进行处理 临床事件和有临床意义的实验室检测异常均将按照 CTCAE4.02 版进行分级 治疗引发的不良反应将由研究者进行记录, 并提请申办方医学监察员注意, 申办方医学监察员将与研究者进行讨论并决定适当的行动步骤 无论是否被视为与治疗相关, 均必须定期监测发生 AE 的所有受试者 ( 如果可行 ), 直至症状消退 任何异常实验室值恢复正常或恢复至筛选或者基线水平或认为它们不可逆, 或直至可恰当解释所观察到的变化 对于 3 或 4 级具有有临床意义的实验室检测异常, 如果切实可行, 则应通过重复检测进行确认, 最好在收到初始检测结果后的 3 个工作日内进行 特殊情况报告 特殊情况的定义 特殊情况报告包括用药错误 滥用 误用和过量报告及怀孕报告 ( 无论是否与 AE 相关 ) 此外, 还包括母乳喂养暴露后的婴儿不良反应报告以及因职业暴露引起的与产品投诉与举报相关的不良反应报告 妊娠报告用于报告母亲或父亲暴露于药品后的任何妊娠案例 用药错误是指处于卫生保健提供者 受试者或消费者控制下药物的处方 配药或给药中的任何非故意错误 滥用的定义是受试者持续性或偶发性有意过度使用药物 误用的定义是未按照方案说明和处方信息故意和不适当地使用药物 药物过量的定义是在每次给药时或逐渐地意外或蓄意接受大量药物, 给药剂量超过了方案或产品标签中规定的最大推荐剂量 如果药物清点出现差异, 那么仅在明确受试者已给予多余剂量的情况下才能确定过量 如果受试者无法解释此差异 ( 除非研究者有理由怀疑受试者已接受了额外剂量 ), 则无法确定过量 产品投诉的定义是因药物制造 包装或分布中的潜在偏差而产生的投诉 CSCJC DM101 v1.0_31aug2015_final 43