黄洁等多巴胺与免疫反应调节的研究进展多巴胺 ',) 是机体重要的儿茶酚胺类神经递质中枢神经系统 #!!!# '(,) 能神经元位于中脑黑质致密部腹侧被盖区和红核后区其神经纤维投射到纹状体基底前脑及皮层多处脑区含有低水平的,),) 含量最高脑区是纹状体中枢,) 参与运动觉醒认

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劈辛
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1 复旦学报医学版多巴胺与免疫反应调节的研究进展黄洁综述徐格致审校复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科上海复旦大学上海医学院级临床医学八年制上海摘要神经递质多巴胺 ',) 是联接神经和免疫的重要分子白细胞能合成和转运,) 几乎所有的免疫细胞亚群都表达,) 受体,) 与其受体结合通过自分泌旁分泌方式调节免疫细胞的活化增殖和细胞因子分泌在中枢神经系统和外周组织,) 主要通过, 和, 受体抑制或加强免疫效应细胞的功能中枢神经系统退行性疾病表现出免疫功能失调可能与免疫细胞上,) 受体表达水平以及信号传导通路的变化相关因此选择性针对免疫细胞的,) 受体激动剂或拮抗剂在治疗,) 介导的免疫失调性疾病中可能发挥重要作用本文就,) 受体在免疫细胞上的表达,) 作为免疫调节分子的作用以及在免疫功能障碍相关疾病中的研究进展作一综述关键词多巴胺多巴胺受体免疫白细胞炎症中图分类号 * 文献标识码 8 1!!& $ & " #"$% # %%$# )(9 9 & $ && ','!,#. 0& $! ', ' &"&!"!!"&& $! ' # $&# +$#!'# ',)$! # #' ##' '' ##3!''!!# '! / -#!! #$!#! #,) ) #$ -#! 2!!,) #!,) #!#! #!#$"$# #' # #$ #! '' #!" ###! #! #-!,) $ #! $!#$ # ''!!# ' '#$"$,, #!#$ #!!!# '"#!!! 2$ #!# '' "!!# '!3$ $'!! # 3#$ $"!#$2!!,) #!#$!" " #$3! +$ "!#!#"!#!#" #",) #!'! #$ # #' #!!!3$ $,) '# ''!! +$! 3!!#$2!!,) #!#$ ''!#$ #!,)!'' " # '!$ "!!!!!3#$!! '' #! *!+'' # ''# -# ''# + +$ ""#!#,$#$*!3$& $ & $ '"% # $ $ 32:1 $ #,$#$,$#$-&&. $# $/1/0 国家重点基础研究发展计划 8 国家自然科学基金! "#$ %&',2"$ '

2 黄洁等多巴胺与免疫反应调节的研究进展多巴胺 ',) 是机体重要的儿茶酚胺类神经递质中枢神经系统 #!!!# '(,) 能神经元位于中脑黑质致密部腹侧被盖区和红核后区其神经纤维投射到纹状体基底前脑及皮层多处脑区含有低水平的,),) 含量最高脑区是纹状体中枢,) 参与运动觉醒认知奖赏等功能的调节在 ( 中,) 能神经元合成,) 但,) 不能通过血脑屏障因此神经元的,) 系统独立于外周的,) 系统在外周,) 主要来源于肾上腺髓质调节心血管和肾脏的功能有些免疫细胞也能合成,),) 作为化学信使联接神经和免疫系统在免疫系统组织和器官中发挥重要调节作用几乎所有的免疫细胞亚群中都表达,) 受体,) 通过免疫细胞膜上特异性,) 受体调节免疫细胞的功能 ( 与免疫系统相互作用共同维持机体内稳态平衡及其受体,) 的合成原料来自于血液中的酪氨酸,) 能神经元内酪氨酸受酪氨酸羟化酶催化转变成左旋多巴在芳香族氨基酸脱羧酶的作用下左旋多巴转化成,) 储存于囊泡内当神经冲动来临,) 就会被大量释放突触间隙中的大部分,) 被,) 转运体再摄取回收于囊泡中剩余部分由单胺氧化酶和儿茶酚胺氧位甲基转移酶降解为高香草酸失去活性人,, + 细胞也表达酪氨酸羟化酶含有内源性儿茶酚胺参与自分泌旁分泌功能环路根据,) 调控第二信使环磷酸腺苷! ' $! $#) 的不同效应将,) 受体分为两大类即, 和, 样受体, 样受体包括, * 和, *, 样受体包括, *, * 和, * 两大类受体均为 9 蛋白耦联超家族成员, 样受体与 9! 蛋白耦联增强胞内腺苷酸环化酶活性使 ) 水平升高产生兴奋性效应, 样受体耦合到 9 蛋白降低胞内腺苷酸环化酶活性使 ) 水平降低产生抑制作用来自中枢或外周的,) 共享相同的信号传导通路,) 与 ( 外周组织免疫细胞上的,) 受体结合后发挥功能,) 是神经调节和免疫调节分子白细胞和胶质细胞上的,) 受体调节免疫细胞活性参与外周和 ( 的免疫调节作用另外免疫细胞能合成,) 细胞因子能降低 ( 胶质细胞,) 受体的表达提示,) 系统与免疫系统相互作用在机体的防御和炎症反应中发挥重要作用免疫细胞表达受体几乎所有的免疫细胞亚群中都表达,) 受体包括淋巴细胞单核巨噬细胞粒细胞自然杀伤 # - (5 细胞以及 ( 的胶质细胞大脑及外周循环血液中的,) 通过免疫细胞膜上特异性,) 受体调节免疫细胞的活化增殖和细胞因子分泌白细胞表达,) 受体白细胞包括淋巴细胞单核巨噬细胞中性粒细胞嗜酸碱性粒细胞等早期发现淋巴细胞表达, *, * 和, * 并认为这些细胞不表达, * 和, * 近年发现 +8 淋巴细胞也表达, * 活化的 + 淋巴细胞能表达, * 人单核细胞中性粒细胞和嗜酸性粒细胞表达, *, *, * 和, * 目前尚未发现在嗜碱性粒细胞上有,) 受体各类白细胞表达,) 受体的水平不同 + 淋巴细胞和单核细胞含有低水平的所有亚型的,) 受体除 (5 细胞外所有白细胞亚类上均表达低水平, * 中性粒细胞和嗜酸性粒细胞主要表达高水平, * 和, * 而 8 淋巴细胞和 (5 细胞都能高水平表达,) 受体胶质细胞表达,) 受体在 ( 中胶质细胞参与免疫和炎症反应胶质细胞包括小胶质细胞 ' " 星形胶质细胞!#" 和少突胶质细胞 " # 来自基底神经节的星形胶质细胞表达所有亚型的,) 受体前额叶皮层星形胶质细胞表达, * 大鼠脑内神经纤维束中的少突胶质细胞也表达, * 胶质细胞上,) 受体的发现为神经元 & 胶质细胞相互作用提供了解剖学基础在炎症反应中的作用, * 调节 + 细胞分化人外周血,, + 细胞和单核细胞能合成儿茶酚胺蛋白激酶激活剂诱导酪氨酸羟化酶 '*() 表达并产生儿茶酚胺,) 及, * 激动剂能抑制此作用而, * 激动剂对其无影响,) 调节酪氨酸羟化酶的表达和细胞内儿茶酚胺的含量可能代表着神经系统 & 免疫系统之间以及免疫系统细胞之间调节的新机制树突状细胞是重要的抗原呈递细胞由树突状细胞产生的各种调节分子是调控 + 细胞分化的关键因素决定辅助性 + 细胞 +$ +$ 向 +$ +$ 或 +$ 亚群的分化, * 表达在树突状细胞

3 复旦学报医学版年月和 + 细胞上人单核细胞来源的树突状细胞囊泡中储存,) 当树突状细胞将特异性抗原呈递给静息 + 细胞时树突状细胞释放,),) 作用于, + 细胞的, * 剂量依赖地增加细胞内 ) 水平促进静息 + 细胞分化为 +$ 亚群 +$ 细胞是一类新的 +$ 细胞亚群在自身免疫反应中发挥重要作用在体外培养的人, 静息 + 细胞,) 增加 /& 依赖的 /& 的产生此作用可被, * 拮抗剂阻断拮抗,), * 可抑制树突状细胞来源的,) 所诱导的静息 + 细胞向 +$ 的分化以上研究结果均提示,) 参与淋巴细胞的分化阻断, * 抑制免疫性炎症反应 +$ 亚群的 + 细胞在实验性自身免疫性脑脊髓炎 2' # #'' $ ' #!%)% 和类风湿性关节炎中发挥作用, * 拮抗剂通过树突状细胞介导抑制 +$ 细胞减轻类风湿性关节炎的软骨损伤预防小鼠产生 %)% 即人类多发性硬化动物模型将, * 拮抗剂前处理的树突状细胞移植给 %)% 模型动物能成功阻止 %)% 的发生以上结果表明阻断, * 可能用于治疗与免疫反应相关的炎症疾病星形胶质细胞, * 对神经元的保护作用脑内星形胶质细胞表达,), * 和, *,) 能增加星形胶质细胞内 ) 水平, * 激动剂可模拟此作用成纤维生长因子 &!#"3#$ #&9& 由星形胶质细胞合成对神经元发挥重要的保护作用研究发现活化纹状体星形胶质细胞的,) 受体可加强 9& 的表达, * 激动剂能上调星形胶质细胞中的 9& 水平通过非经典的,) 受体通路即磷脂酰肌醇关联的, 样受体介导,) 对神经元的保护作用提示星形胶质细胞的,) 受体可能是调节星形胶质细胞活性以及神经元 & 胶质细胞相互作用的重要桥梁在神经系统炎症反应中的作用, * 在缺血性脑卒中的保护作用,) 调节神经系统的先天免疫可降低缺血后大脑的炎症反应,) 不能通过血脑屏障其前体左旋多巴可进入大脑转化成,) 发挥效应动物实验性脑缺血后使用左旋多巴在缺血脑区可减轻细胞毒性 + 淋巴细胞的浸润和内皮细胞黏附因子的表达, * 主要表达在纹状体神经元上在健康小鼠大脑的原位小胶质细胞上检测不到, * 然而在脑缺血区域发现激活的原位小胶质细胞和来自外周的巨噬细胞都表达, * 培养的小胶质细胞在炎症刺激下可分泌盐酸盐, * 激动剂可加强其反应在缺血性脑卒中诱导的继发性脑损伤中星形胶质细胞介导的神经炎症反应发挥重要作用 8& 晶体蛋白是, + 细胞的主要靶点具有神经保护作用在缺血性脑卒中动物模型中激活星形胶质细胞, * 可通过 8& 晶体蛋白减轻神经炎症反应提示,) 系统可能通过星形胶质细胞, * 减轻炎症反应为缺血性脑卒中的治疗提供了新的思路,) 通过, * 调节青春期动物前脑的轴突可塑性和室管膜下区神经前体细胞的增殖左旋多巴不仅能减轻帕金森病的运动障碍还能改善慢性脑卒中患者的运动学习能力在大鼠脑缺血模型中反应性星形胶质细胞表达, * 和, * 左旋多巴能增加胶质细胞来源的神经生长因子因此在脑缺血后,) 通过星形胶质细胞可能对改善感觉 & 运动功能具有重要作用, * 在神经退行性疾病中的作用慢性炎症是大脑老化和神经变性疾病的共同特征研究发现星形胶质细胞, * 可能是调节神经免疫的重要靶点在月龄的, * 基因敲除 - -# 5 小鼠中中脑质网状部的星形胶质细胞活化在个月的高龄, *5 小鼠中质网状部和纹状体出现明显的胶质细胞增生神经毒素 + 能毁损质,) 能神经元是经典的帕金森病动物模型与野生型小鼠相比, * 5 小鼠注射 + 后质,) 能神经元数量显著减少表达大量炎症细胞因子明显降低 8& 晶体蛋白水平另外, * 5 小鼠纹状体区域的炎症细胞因子表达量也明显增加包括 /& /& /&/& 和环氧合酶 & 但 +(& 不变然而敲除, * 或, * 则轻度影响或不影响炎症细胞因子水平进一步发现在基础条件下主要由星形胶质细胞产生炎症介质在神经元和小胶质细胞中炎症介质的表达无明显改变对于炎症介质脂多糖的刺激, * 5 小鼠的星形胶质细胞比小胶质细胞表现出更强的反应, *5 动物发生严重的炎症反应提示,) 可能通过星形胶质细胞和, * 发挥抗炎作用另外在 %)% 动物模型中, * 拮抗剂 / 诱导树突状细胞介导的 +$ 细胞分化加速动物发生

4 黄洁等多巴胺与免疫反应调节的研究进展脑脊髓炎及肢体麻痹而, * 激动剂可减轻脑脊髓炎以上结果提示,), * 可能作为潜在的细胞和分子靶点用于治疗实验性和临床 ( 炎症性疾病, * 激动剂减轻眼部的炎症反应青光眼患者的主要致病因素是眼压升高和视神经灌流不足其与疾病发生发展的关系寻找新的外周免疫标志物用于这类疾病的诊断和药物疗效的观察具有重要的临床意义, * 激动剂的抗炎及神经保护作用可能为开发新靶点的免疫调节剂提供理论依据参考文献常用 & 肾上腺素受体阻断剂降低眼压但是患者用药后眼内炎症细胞增加炎症反应诱导眼前部纤维母细胞增殖增加的炎症细胞和纤维母细胞可能导致青光眼滤过性手术失败因此有抗炎特性的治疗青光眼药物具有较好的应用价值 9/ 是,) 能药物具有, * 激动剂和, * 拮抗剂的特性研究发现 9/ 不仅能降低眼压改善视神经灌流还能抑制炎症反应 9/ 能剂量依赖性抑制肥大细胞活化减少 +(& 释放可防治过敏性结膜炎在 / 诱导的葡萄膜炎动物模型中 9/ 可降低眼房水中的蛋白水平并通过肾上腺素受体减少血清中 +(& 抑制 / 诱导的炎症反应以上结果提示 & 肾上腺素受体阻断药联合, * 激动剂可能是治疗青光眼的新策略其他受体亚型在免疫反应中的作用除了, * 和, *,) 受体的其他亚型也参与免疫反应, 样受体家族成员, * 表达在树突状细胞 + 淋巴细胞和胶质细胞上通过刺激树突状细胞上的, * 可加强 +$ 细胞介导的免疫反应纹状体星形胶质细胞是脑源性神经生长因子的作用靶点, * 在脑源性神经生长因子介导的星形胶质细胞生长分化中发挥作用, 样受体家族成员, * 表达在静息或活化的 + 细胞上帕金森病患者外周血单核细胞, * 的表达明显降低与疾病的严重程度相关在 + 诱导的帕金森动物模型中敲除, * 抑制小胶质细胞活化显著加强对黑质,) 能神经元的保护作用另外刺激人 + 细胞的, * 能诱导 + 细胞静默以上提示, * 和, * 可能用于治疗与 + 细胞增殖相关的神经系统炎症性疾病结语,) 调节机体正常免疫反应如免疫细胞的活化黏附增殖细胞毒以及细胞因子的分泌在 ( 炎症和神经退行性疾病患者和动物模型中,) 及其受体水平发生变化外周血 + 细胞功能异常因此进一步探索,) 介导的免疫系统变化及 /%, ((% ) %** (8 ##!#$ $! #$ " ' " #! &#$" ) ;)(9 +)(9 &!! ''#!##', #! $8&!## $ )**% /) * )/ )*% & %**%*) %*% & )( % 9 &''' # #! ' # '- $ &* %(+ ( %++) ) %**)* & ',, " # +!!# 2!! #! $ 2! # "! #$ '!!! " # $ # # &! 许奇曲卫敏黄志力多巴胺, 受体调控睡眠觉醒研究进展中国临床药理学与治疗学 )(9 :0 ); %(9 :& *!' #! #! ' #" ' # +' $# # #$,! "&) +)5) ) (()9) :%( &' $' $#! 2!!, ' # "#! #$ #3! "!, ) 8 (,:8,% (9%)(,%*& ## ', # '*() #" $' ' $#!!"!#'!$ # - #$$ & ()9) :%( )%5 : &,!#$, ' # '*() 2!!' $#! ' # #!3#$ -!!!!#$& ' /%+*)(9% 9,& -' #! # ## $' $' $#! & '" ' *)8* ( %++ %9( (&, ',& - #! #!$' $' $#! -#$$ & 5%(() /)9 / ( /%; 8 &, ' # 2!! $' +& 8& ' $#!'#! # $!! $! (5!3#' #!#-#$$ & /)( + +**,, ' " " # ''!, ' # #$3 ' ### +!+, -

5 复旦学报医学版年月 8) 8 )*5)* )5* 8 *+:, &,, ' #&' # $ ### ' + #!!#1-#+- '! -& 8)/)8) %/ + + ) ) +) & % ', # '*() 2!!!##!##!#!# $ # '! $ #!#! * &* )() ) / // (+% ) & $'" ' ', # 2!!!##!##!#- #$"* :) )5) )( ), ) & **)/%&,# 2!! ' #!!##! '! ""*,: ) + 9%*)/, / )( & )# $$ #', #! #" # # ' #$!'!#!# #!!##!#$ # ## 2' 5 )( 5 /%( *8 ( +% ( & )!#" & - ',&# # # # 2 "# &+"! " + ;)*, /)(,*: %* * &!## # ' $"!!! 2!!" #$ ' ", # " #2!! &! - #$& /)5 * 8%()( )8%)/ %)* 8 &, # #! +$'# '$" +$ #- '2#! " 2!! '!!! # 3#$ ' #!'!" " " # #!!!# ' '2 " #! - #$ & %**)*%(+ ( )* ( &, ' ",& - #&# $ # #! $ 2! '*() 2!! #$ ' #$'' $#! " " & ()5)( 59) ++)5)9 * &, '!#!!+$ ## $ & ()5)( 5:) ) 5) 5 )()5 &, '! /& &# /&#,& - #, +!,& - # #"!#& $ #! # "!# #$' $ '# #$#!, '!$' ' - $ & ()5)( 59) + ) + 5 & )#" " ',& - # $ #! +$ ## # #$ # #! 2' # #'' $ ' #! " '*$ / )9 / & ) ' $ & ## ' #! ' #! 9& 2!!!## #! '#!! ' "!+, - )(9 ;)(9, & ) ## $! $#!# & -,& - # ' #!9& 2!!!##!&#!" " -#$" 5* %*%* 5 *# #, +&!! # #' # # 2' #!#-,$ - #$" 5 *%:%*,8 ++ %* &, 2!!', #!' "#!#- -% &! & % 0 :)( +) 5 &' ##!!## ', #! #! ''# 1 #$ *:)8 +)+ #$3#! $ '!#- ' -#$ & )(9 : %(:; & ) ##', #!!!! ''# #$"$ $8&!#$ # (&-8 #!# 2' # ' ' 1 ) +;)/ :%:*%( &$!' ###!4 '! #!# #! -#$" 9/ (9%* 9*5 * %/ &, ' #'!! # -!!!# #$" / %/) %/ 8*% +%( +% ( &, ' " #! " '# ' ' $!#-#$& ' *%* 55* %; %/ + /# #' # '!# # 2' #!#- 1 ; // ) ) )*&)*+* (9(;%//9* & ( ''#"' 3##,(,'* /)*5 55 )) ) :)( & +$ # #!# ' #!1 #!#! - &$" %*;, 89* %*( //)* / & /"& # ' ' $ " #! #"' "! #$ 1 #+!!"'#! # #! && ' *(+%/)%* +$ ',& #"!#,&"!#, 9/&3!#!! $#$ $' #! # #! 3#$ "' && ' *(+%/)%* )*5 +% ( * & 0## # 3 $"!!" '" #!'"" &&2 " /)%(9/% ; )*5 +% ( * *)/%+, & % # 9/ '2', # #"!# ', # "!# +(&$! ' ## #'!#!,(,'* 下转第 1 0 页

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干细胞和再生医学科学学位免考免考非定向干细胞和再生医学科学学位免考 85 非定向干细胞和再生医学科学学位免考 69 非定向护理学科学学位免考免考非定向护理学科学学位 2018 年秋季报考博士上线考生名单序号准考证号报考专业名称学位类型外语成绩专业基础课成绩报考类别备注 1 180371 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 2 180393 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 3 180427 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 4 180436 病理学与病理生理学科学学位免考免考非定向 5 180474