第 48 卷第 1 期王璐, 等 : 新型 5 氨基 2 ( 苄基硫代 ) 噻唑 4 甲酰胺类化合物的设计 合成及抗肿瘤活性 17 ThisstudywassupportedbytheSpecializedResearchFundfortheDoctoralProgramofHigherEducat

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1 16 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 2017,48(1):16-22 论文 新型 5 氨基 2 ( 苄基硫代 ) 噻唑 4 甲酰胺类化合物的设计 合成及抗肿瘤活性 王 1,2 1,2 1,2 璐, 尤启冬, 姜正羽 ( 中国药科大学 1 江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室 ; 2 药物化学教研室, 南京 21009) 摘 要 为了寻找具有更好抗肿瘤活性的化合物, 设计合成了一系列 5 氨基 2 ( 苄基硫代 ) 噻唑 4 甲酰胺衍生物 以 2 氨 基 2 氰基 乙酰胺为起始原料, 合成了 16 个化合物 DDO 5401~DDO 5416; 目标化合物结构经 IR 1 H NMR 和 ESI MS 确 证 ; 采用 MTT 法对目标化合物进行 5 株肿瘤细胞 (HCT116 HepG2 A549 MDA MB 231 MCF 7) 体外抗肿瘤活性测定 合 成的化合物对肿瘤细胞尤其是 A549 细胞表现出了良好的抑制活性 ; 构效关系研究表明, 苯环上连有给电子基团的化合物 抑制活性要好于连有吸电子基团的化合物 化合物 DDO 5413 的抑制活性最强, 对乳腺癌细胞 MDA MB 231 和 MCF 7 抑 制活性好于阳性对照药达沙替尼, 值得进一步研究 关键词 5 氨基 2 ( 苄基硫代 ) 噻唑 4 甲酰胺类衍生物 ; 合成 ; 抗肿瘤活性 中图分类号 R914;R965 文献标志码 A 文章编号 (2017) doi: /j.isn 引用本文王璐, 尤启冬, 姜正羽 新型 5 氨基 2 ( 苄基硫代 ) 噻唑 4 甲酰胺类化合物的设计 合成及抗肿瘤活性 [J]. 中国药科大学学报,2017,48(1):16-22 Citethisarticleas:WANGLu,YOUQidong,JIANGZhengyu Design,synthesisandanti tumoractivityofnovel5 amino 2 (benzylthio)thiazole 4 carboxamidederivatives[j].jchinapharmuniv,2017,48(1):16-22 Design 牞 synthesisandanti tumoractivityofnovel5 amino 2 牗 benzylthio 牘 thia zole 4 carboxamidederivatives WANGLu 1 牞 2 牞 YOUQidong 1 牞 2 牞 JIANGZhengyu 1 牞 2 1 JiangsuKeyLaboratoryofDrugDesignandOptimization 牷 2 DepartmentofMedicinalChemistry 牞 ChinaPharmaceuticalUniversity 牞 Nanjing21009 牞 China Abstract Aseriesof5 amino 2 牗 benzylthio 牘 thiazole 4 carboxamidederivativesweredesignedandsynthesized todiscovernovelcompoundswithanti tumoractivity CompoundsDDO 5401 DDO 5416weresynthesizedusing 2 amino 2 cyanoacetamideasthestartmaterial Thestructuresofthesynthesizedcompoundswereconfirmedby IR 牞 1 HNMRandESI MS Theinvitroanti tumoractivitiesofthesynthesizedcompoundsweredeterminedby MTTasayinHCT116 牞 HepG2 牞 A549 牞 MDA MB 231andMCF 7cellines Targetcompoundsshowedgoodanti tumoractivityespecialyina549celline SARstudyshowedthatelectrondonatinggroupsweremorefavorable thanelectronabsorptionones CompoundDDO 5413exhibitednoteworthyactivityinMDA MB 231andMCF 7 cellineswithic 50 valuelowerthanthepositivereferencedasatinib ItsuggestedthatDDO 5413mightbethe candidateforfurtherinvestigation Keywords 5 amino 2 牗 benzylthio 牘 thiazole 4 carboxamidederivatives 牷 synthesis 牷 anti tumoractivity 收稿日期 通信作者 Tel: E mail:youqidong@gmail com Tel: E mail:jiangzhengyucpu@163 com 基金项目高等学校博士学科点专项科研基金资助项目 (No ); 国家 重大新药创制 科技重大专项资助项目 (No 2013ZX )

2 第 48 卷第 1 期王璐, 等 : 新型 5 氨基 2 ( 苄基硫代 ) 噻唑 4 甲酰胺类化合物的设计 合成及抗肿瘤活性 17 ThisstudywassupportedbytheSpecializedResearchFundfortheDoctoralProgramofHigherEducationofChina 牗 No 牘牷 andthenationalscienceandtechnologymajorprojectfornewdrugsdevelopment 牗 No 2013ZX 牘 噻唑是咪唑 唑 三唑 吡啶等杂环的生物电子等排体, 将一些药物结构中的咪唑 吡啶等杂环替换为噻唑后能够增强药物作用时间及药物作用效果, 提高生物利用度 [1-2], 使其成为了新化学实体合成中重要的片段之一 在医药领域, 许多天然或合成的化合物含有噻唑结构片段, 并表现出了广泛的生物学活性 [3-6] 分析其原因可能是噻唑环能与蛋白靶标形成多种类型的相互作用, 同时, 环 上有多个取代位点, 能够合成多种结构类型的化合物 目前噻唑类抗肿瘤药物达沙替尼 (dasatinib) 达拉菲尼 (dabrafenib) 伊沙匹隆 (ixabepilone) 噻唑呋林 (tiazofurine) 博来霉素 (bleomycin) 等对肿瘤细胞的增殖抑制活性 IC 50 达到了微摩尔水平, 已 [7-9] 经成功应用于临床, 并取得了良好的治疗效果 ( 图 1) Figure1 Structureofanti tumordrugswiththiazolescafold 为了获得具有较好抗肿瘤活性的化合物, 对上述噻吩类抗肿瘤药物结构分析, 应用拼合原理设计并合成了一系列具有 5 氨基 2 ( 苄基硫代 ) 噻唑 4 甲酰胺结构片段的化合物 DDO 5401~DDO 5416 该系列化合物表现出了良好的抗肿瘤活性, 其中化合物 DDO 5413 对于肿瘤细胞的增殖抑制 IC 50 达到了微摩尔水平, 具有进一步研究的价值 合成路线以 2 氨基 2 氰基乙酰胺为起始原料, 与二硫化碳在甲醇回流条件下发生环合反应得到化合物 5 氨基 2 巯基噻唑 4 甲酰胺 1a [10], 然后与取代的氯苄发生取代反应得到 DDO 5401~DDO 5416 共 16 个终产物 ( 表 1), 合成方法见路线 1 Scheme1 SyntheticrouteofthetargetcompoundsDDO 5401 DDO 5416 Reagentsandconditions:(a)CS 2,MeOH,reflux,5d,45 0%;(b)substitutedbenzylchloride,K 2 CO 3,DCM,reflux,12~36h,15 6% 75 5%

3 18 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2017,48(1):16-22 第 48 卷 实验部分 2 1 仪器和试剂 Melt TempⅡ 熔点仪, 温度计未校正 ;BrukerA V 300 型核磁共振仪 ;CDCl 3 和 DMSO d 6 为溶剂, TMS 为内标 ;IR 采用 KBr 压片 ;Agilent1946A MSD 型质谱仪 (ESI MS); 柱色谱采用青岛海浪硅胶干燥剂厂生产的 160~200 目硅胶 ; 薄层色谱采用烟台江友硅胶开发有限公司生产的 GF 254 薄层色谱硅胶 2 氨基 2 氰基乙酰胺 (2 Amino 2 Cyanoacetamide, Acros); 其他所用化学试剂均为分析纯或化学纯 人结肠癌细胞株 HCT116 人肝癌细胞株 HepG2 人肺癌细胞株 A549 人乳腺癌细胞株 MDA MB 231 MCF 7( 中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库 ) 2 2 化学合成 5 氨基 2 巯基噻唑 4 甲酰胺 (1a) 2 氨基 2 氰基乙酰胺 (4 950g,50mmol) 溶于甲醇 20mL, 加入二硫化碳 10mL, 加热回流 5d,TLC 在碘的条件下显示反应完全 反应冷却后抽滤, 固体用乙酸乙酯洗涤, 干燥后得到土黄色固体 1a(3 938g, 45 0%):mp:245 3~246 4 ; 1 H NMR(DMSO d 6,300 MHz) δ:(s,1h, NH 2 ),7 26(s,1H, NH 2 ),7 65(s,2H, CONH 2 );EI MSm/z [M-H] - 5 氨基 2 ( 苄基巯基 ) 噻唑 4 甲酰胺 (DDO 5401) 中间体 1a(0 175g,1mmol) 与苄基氯 (114μL,1mmol) 以 K 2 CO 3 (0 207g,1 5mmol) 为催化剂在二氯甲烷 20mL 加热回流条件下反应 TLC 在碘的条件下显示反应结束后浓缩, 柱色谱分离, 洗脱液为石油醚 乙酸乙酯 (1 2), 得到 5 氨基 2 ( 苄基巯基 ) 噻唑 4 甲酰胺 (DDO 5401) 白色固体,0 201 g,75 8% mp:142 9~143 2 ;IR (KBr,ν): , , , , , , , , , , ,701 87,600 04; 1 H NMR(300 MHz,DMSO d 6 ) δ:4 29(2H,s, CH 2 Ar),7 03 (1H,s, NH 2 ),7 16(1H,s, NH 2 ),7 19(2H,s, CONH 2 ),7 24~7 32(5H,m,Ar H);HRMS (ESI +,m/z):calcd for[c 11 H 11 N 3 OS 2 +H] Found 用类似的方法制备得到目标化合物 DDO 5402~DDO 氨基 2 [(4 氟苄基 ) 硫代 ] 噻唑 4 甲酰胺 (DDO 5402) 白色固体,0 188g,66 3% mp: 112 3~114 0 ;IR(KBr,ν): , , , , , , , , , , , , , , , , , ,799 90; 1 H NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ: 4 32(2H,s, CH 2 Ar),7 07(1H,s, NH 2 ),7 14(2H, d, CONH 2 ),7 20(1H,s, NH 2 ),7 24(2H,d,J= 8 64Hz,Ar H),7 39(2H,t,J= 7 95Hz,Ar H); HRMS(ESI +,m/z):calcd for[c 11 H 10 FN 3 OS 2 +Na] ,Found 氨基 2 [(4 氯苄基 ) 硫代 ] 噻唑 4 甲酰胺 (DDO 5403) 粉红色固体,0 191g,63 7% mp: 163 7~165 9 ;IR(KBr,ν): , , , , , , , , , , , , , ,836 48,802 14; 1 HNMR(300 MHz,DMSO d 6 ) δ:4 29(2H,s, CH 2 Ar),7 04 (1H,s, NH 2 ),7 18(1H,s, NH 2 ),7 20(2H,s, CONH 2 ),7 34(4H,d,J=8 82Hz,Ar H);HRMS (ESI +,m/z):calcd for[c 11 H 10 ClN 3 OS 2 +H] ,Found 氨基 2 [(4 溴苄基 ) 硫代 ] 噻唑 4 甲酰胺 (DDO 5404) 浅黄色固体,0 126 g,36 6% mp:169 2~171 5 ;IR(KBr,ν): , , , , , , , , , , , ,800 57; 1 HNMR(300MHz,DMSO d 6 )δ: 4 30(2H,s, CH 2 Ar),7 07(1H,s, NH 2 ),7 23 (3H,s, CONH 2, NH 2 ),7 32(2H,d,J=7 74Hz, Ar H),7 52(2H,d,J=7 26Hz,Ar H);HRMS (ESI +,m/z):calcd for[c 11 H 10 BrN 3 OS 2 +H] ,Found 氨基 2 [(3 氟苄基 ) 硫代 ] 噻唑 4 甲酰胺 (DDO 5405) 粉红色固体,0 186 g,65 6% mp:109 3 ~110 ;IR(KBr,ν): , , , , , , , , , , , , , ,800 88; 1 H NMR (300MHz,DMSO d 6 ) δ:4 34(2H,s, CH 2 Ar),

4 第 48 卷第 1 期王璐, 等 : 新型 5 氨基 2 ( 苄基硫代 ) 噻唑 4 甲酰胺类化合物的设计 合成及抗肿瘤活性 ~7 14(2H,m, NH 2 ),7 19(1H,d,J= 2 67 Hz, NH 2 ),7 22(4H,d,J=5 37Hz,Ar H, NH 2 ), 7 33~7 41(1H,m,Ar H);HRMS(ESI +,m/z): Calcd for[c 11 H 10 FN 3 OS 2 +Na] ,Found 氨基 2 [(2 氟苄基 ) 硫代 ] 噻唑 4 甲酰胺 (DDO 5406) 浅黄色固体,0 130 g,60 0% mp:129 3~131 9 ;IR(KBr,ν): , , , , , , , , , , , , ,876 97,769 48; 1 H NMR(300 MHz,DMSO d 6 ) δ:4 32(2H,s, CH 2 Ar),7 08 (1H,s, NH 2 ),7 12(1H,d,J=6 27Hz, NH 2 ), 7 18(2H,t,J= 6 93Hz, CONH 2 ),7 26(2H,s, Ar H),7 31~7 43(2H,m,Ar H);HRMS(ESI +, m/z):calcd for[c 11 H 10 FN 3 OS 2 +Na] , Found 氨基 2 [(4 甲基苄基 ) 硫代 ] 噻唑 4 甲酰胺 (DDO 5407) 粉红色固体,0 172 g,61 6% mp:165 1~167 6 ;IR(KBr,ν): , , , , , , , , , , , , , , , , , ,862 76,800 81,685 62, ,473 12; 1 H NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ: 2 28(3H,s, CH 3 ),4 28(2H,s, CH 2 Ar),7 06 (1H,s, NH 2 ),7 13(2H,d,J = 7 92 Hz, CONH 2 ),7 19(1H,s, NH 2 ),7 22(3H,d,J= 2 49Hz,Ar H),7 25(1H,s,Ar H);HRMS(ESI +, m/z):calcd for[c 12 H 13 N 3 OS 2 +H] , Found 氨基 2 [(3 甲基苄基 ) 硫代 ] 噻唑 4 甲酰胺 (DDO 5408) 浅黄色固体,0 158 g,56 6% mp:94 3 ~96 4 ;IR(KBr,ν): , , , , , , , , , , , , ,999 24,793 55; 1 H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )δ:2 29(3H,s, CH 3 ),4 28(2H, s, CH 2 Ar),7 08(2H,d,J=7 32Hz, NH 2 ),7 13 (2H,d,J=7 92Hz, CONH 2 ),7 19(2H,s, NH 2 ), 7 22(2H,d,J=3 00Hz,Ar H),7 25(1H,s,Ar H);HRMS(ESI +,m/z):calcd for[c 12 H 13 N 3 OS 2 + Na] ,Found 氨基 2 [(2 甲基苄基 ) 硫代 ] 噻唑 4 甲酰胺 (DDO 5409) 黄色固体,0 211g,75 5% mp: 135 1~136 6 ;IR(KBr,ν): , , , , , , , , , ,724 99; 1 H NMR (300MHz,DMSO d 6 )δ:2 35(3H,s, CH 3 ),4 32 (2H,s, CH 2 Ar),7 09(1H,d,J=6 78Hz, NH 2 ), 7 14(1H,d,J= 6 15Hz, CONH 2 ),7 19(3H,d, J=3 54Hz,Ar H, NH 2 ),7 25(3H,s,Ar H); HRMS(ESI +,m/z):calcd for[c 12 H 13 N 3 OS 2 + Na] ,Found 氨基 2 [(4 硝基苄基 ) 硫代 ] 噻唑 4 甲酰胺 (DDO 5410) 红褐色固体,0 174 g,56 1% mp:149 3~151 1 ;IR(KBr,ν): , , , , , , , , , , , , , , , , ,859 88,804 27; 1 H NMR(300 MHz, DMSO d 6 )δ:4 46(2H,s, CH 2 Ar),7 09(1H,s, NH 2 ),7 21(1H,s, NH 2 ),7 24(2H,s, CONH 2 ), 7 64(2H,d,J=8 64Hz,Ar H),8 20(2H,d,J= 8 67Hz,Ar H);HRMS(ESI +,m/z):calcd for [C 11 H 10 N 4 O 3 S 2 +H] ,Found 氨基 2 [(3 硝基苄基 ) 硫代 ] 噻唑 4 甲酰胺 (DDO 5411) 橘黄色固体,0 159 g,51 3% mp:144 5~146 1 ;IR(KBr,ν): , , , , , , , , , , , , , , , , ,816 05,806 40,783 15,745 40,692 81, ,492 81; 1 H NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ: 4 46(2H,s, CH 2 Ar),7 07(1H,s, NH 2 ),7 20 (3H,s, CONH 2, NH 2 ),7 60(1H,t,J=6 55Hz, Ar H),7 80(1H,d,J=7 35Hz,Ar H),8 11(1H, d,j=7 05Hz,Ar H),8 26(1H,s,Ar H);HRMS (ESI +,m/z):calcd for[c 11 H 10 N 4 O 3 S 2 +H] ,Found 氨基 2 [(2 硝基苄基 ) 硫代 ] 噻唑 4 甲酰胺 (DDO 5412) 鲜黄色固体,0 146 g,47 1% mp:114 7~115 2 ;IR(KBr,ν): , , , , , ,

5 20 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2017,48(1):16-22 第 48 卷 , , , , , , , , , , , ,784 27; 1 H NMR(300MHz, DMSO d 6 )δ:4 58(2H,s, CH 2 Ar),7 08(1H,s, NH 2 ),7 19(1H,s, NH 2 ),7 23(2H,s, CONH 2 ), 7 56(2H,d,J=9 21Hz,Ar H),7 66(1H,d,J= 6 59Hz,Ar H),8 05(1H,d,J=8 37Hz,Ar H); HRMS(ESI +,m/z):calcd for[c 11 H 10 N 4 O 3 S 2 + H] ,Found 氨基 2 {[4 ( 叔丁基 ) 苄基 ] 硫代 } 噻唑 4 甲酰胺 (DDO 5413) 白色固体,0 191g,61 1% mp:146 3~148 7 ;IR(KBr,ν): , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ; 1 H NMR(300 MHz,DMSO d 6 ) δ:1 27 (9H,s, C(CH 3 ) 3 ),4 30(2H,s, CH 2 Ar),7 07 (1H,s, NH 2 ),7 19(1H,s, NH 2 ),7 23(2H,s, CONH 2 ),7 32(4H,dd,J=8 34,19 65Hz,Ar H);HRMS(ESI +,m/z):calcd for[c 15 H 19 N 3 OS 2 + H] ,Found 氨基 2 [( 萘 1 甲基 ) 硫代 ] 噻唑 4 甲酰胺 (DDO 5414) 粉红色固体,0 185 g,58 7% mp:219 8~221 2 ;IR(KBr,ν): , , , , , , , , , , , ; 1 H NMR(300 MHz,DMSO d 6 ) δ:4 81 (2H,s, CH 2 Ar),7 08(1H,s, NH 2 ),7 23(3H, s, NH 2, CONH 2 ),7 46(2H,s,Ar H),7 57(2H, s,ar H),7 91(2H,d,J= 1 86Hz,Ar H),8 19 (1H,s,Ar H);HRMS(ESI +,m/z):calcd for [C 15 H 13 N 3 OS 2 +H] ,Found 氨基 2 [(3 甲氧基苄基 ) 硫代 ] 噻唑 4 甲酰胺 (DDO 5415) 白色固体,0 103 g,34 9% mp:249 9~252 3 ;IR(KBr,ν): , , , , , , , , , , , , , , ,801 62; 1 HNMR(300 MHz,DMSO d 6 ) δ:3 73(3H,s, OCH 3 ),4 29(2H,s, CH 2 Ar),6 82(1H,d,J= 8 37Hz, NH 2 ),6 85(2H,s, CONH 2 ),6 94(1H, s, NH 2 ),7 22(4H,s,Ar H);HRMS(ESI +,m/z): Calcd for[c 12 H 13 N 3 NaO 2 S 2 +Na] , Found 氨基 2 [(2 甲氧基苄基 ) 硫代 ] 噻唑 4 甲酰胺 (DDO 5416) 黄色固体,0 046 g,15 6% mp:252 7~254 9 ;IR(KBr,ν): , , , , , , , , , , , , ,800 23,757 63; 1 H NMR(300 MHz,DMSO d 6 )δ:3 78(3H,s, OCH 3 ),4 22(2H, s, CH 2 Ar),6 86(1H,t,J=7 35Hz, NH 2 ),6 98 (1H,d,J=8 10Hz, NH 2 ),7 04(1H,s, CONH 2 ), 7 21~7 28(5H,m, CONH 2,Ar H);HRMS(ESI +, m/z):calcd for[c 12 H 13 N 3 NaO 2 S 2 +H] , Found 体外抗肿瘤活性实验采用 MTT 法评价了 16 个化合物对体外肿瘤细胞增殖的抑制活性 [11], 选用了人结肠癌细胞 (HCT116) 人肝癌细胞 (HepG2) 人肺癌细胞 (A549) 人乳腺癌细胞 (MDA MB 231 MCF 7) 共 5 株细胞, 阳性对照药为噻唑类上市药物达沙替尼 测试时, 取处于指数生长期 状态良好的细胞 ( 每孔 4000~5000 个细胞 ) 接种于 96 孔培养板, 24h 后加入不同的化合物, 置于 37 5% CO 2 条件下培养 48h 每孔加入 5mg/mLMTT 溶液 20μL, 继续孵育 4h, 吸弃孔内上清液, 每孔加入 DMSO150μL, 振荡 10min, 使结晶物充分溶解 酶标仪测定吸收度, 结果见表 1 初步构效关系分析表明, 当苯环上连有甲基 叔丁基等给电子基团时, 化合物活性明显好于连有硝基 卤素等吸电子基团的化合物 当苯环上连有体积较大的给电子取代基时, 如含有叔丁基取代的化合物 DDO 5413 活性最好, 一般来说邻位取代和间位取代活性优于对位取代活性, 如苯环上连有甲基取代的 3 个化合物 DDO 5407 DDO 5408 和 DDO 5409, 邻位和间位取代时活性明显好于对位取代, 且对位取代的 DDO 5407 即使在对化合物敏感性最高的 A549 细胞中抑制活性也仅达到 16μmol/L; 苯环上连有甲氧基的邻位取代的化合物 DDO 5416 和间位取代的化合物 DDO 5415 活性在 HCT116 A549 MCF 7 细胞株中

6 第 48 卷第 1 期王璐, 等 : 新型 5 氨基 2 ( 苄基硫代 ) 噻唑 4 甲酰胺类化合物的设计 合成及抗肿瘤活性 21 抑制活性基本相当, 而在 HepG2 和 MDA MB 231 细胞株中差距较大,DDO 5416 的抑制活性明显好 于 DDO 5415 Table1 AntiproliferationactivityofcompoundsDDO 5401 DDO 5416againsttumorcels( x±s,n=3) 珋 IC 50 /(μmol/l) Compd R HCT116 HepG2 A549 MDA MB 231 MCF 7 DDO ± ± ± ± ±0 93 DDO ± ± ± ± ±1 41 DDO ± ± ± ± ±1 73 DDO ± ± ± ± ±1 32 DDO ± ± ± ± ±1 57 DDO ± ± ± ± ±1 42 DDO ± ± ± ± ±1 49 DDO ± ± ± ± ±1 28 DDO ± ± ± ± ±1 07 DDO ± ± ± ± ±1 21 DDO ± ± ± ± ±1 30 DDO ± ± ± ± ±3 55 DDO ± ± ± ± ±0 66 DDO ± ± ± ± ±1 08 DDO ± ± ± ± ±0 94 DDO ± ± ± ± ±1 48 Dasatinib 17 37± ± ± ± ±1 55

7 22 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity2017,48(1):16-22 第 48 卷 当苯环上连有吸电子取代基团时, 含有强吸电子取代基团 ( 如硝基 ) 取代的化合物活性最差 ; 卤原子取代时活性顺序大致为溴 > 氯 > 氟, 同样邻位取代和间位取代活性优于对位取代活性, 如苯环含有硝基取代的化合物 DDO 5410 DDO 5411 DDO 5412 除了在 MDA MB 231 细胞中对位取代的 DDO 5410 表现了较好的抑制活性外, 其他 4 株细胞中对位取代的活性明显差于邻位和对位取代活性 化合物对于 5 株肿瘤细胞增殖抑制活性具有一定的选择性 大多数的化合物对 A549 细胞的抑制活性要强于 HCT116 细胞和 MDA MB 231 细胞, 对 HepG2 细胞的抑制活性最差, 说明了 A549 细胞对此类化合物敏感性更高 化合物 DDO 5413 对 4 株细胞均具有良好的增殖抑制活性 (IC 50 在 4~9μmol/L 之间 ), 且化合物 DDO 5413 对 MDA MB 231 和 MCF 7 细胞株的抑制活性略优于达沙替尼, 对其他 3 株细胞的抑制活性略低于达沙替尼, 具有进一步优化和开发的价值 结论通过 MTT 抗肿瘤细胞增殖抑制实验对设计的含有 5 氨基 2 ( 苄基硫代 ) 噻唑 4 甲酰胺结构片段的 16 个化合物进行测定, 初步的构效关系分析表明, 苯环上连有给电子取代基团时活性要优于吸电子取代基团, 两种取代基团为邻位和对位取代时抑制活性要好于对位取代 大部分化合物对肿瘤细胞体外增殖表现出了较好的抑制活性, 且化合物对不同肿瘤细胞表现出了一定的抑制活性差异, 对 A549 细胞的抑制活性最好 化合物 DDO 5413 的肿瘤细胞增殖抑制活性最佳, 对乳腺癌细胞的抑制活性较好, 优于阳性对照药达沙替尼, 对结肠癌细胞 肝癌细胞以及肺癌细胞的抑制活性略低于达沙替尼, 具有进一步研究的价值 参考文献 thiazole,sulfaguanidine,andsulfadiazineintheprophylaxisand treatmentofinfections[j].canmedasocj,1941,44(3): [2] WangS,WuB,XueJ,etal.Nizatidine,asmalmolecularcom pound,enhanceskiledh5n1vaccinecel mediatedresponses andprotectsmicefrom lethalviralchalenge[j].hum Vacin Immunother,2014,10(2): [3] ObachRS,KalgutkarAS,RyderTF,etal.Invitrometabolismand covalentbinding ofenol carboxamide derivatives and anti inflammatoryagentssudoxicam andmeloxicam:insightsintothe hepatotoxicityofsudoxicam[j].chem ResToxicol,2008,21 (9): [4] MolinaJM,ClotetB,vanLunzenJ,etal.Once dailydolutegravir versusdarunavirplusritonavirfortreatment naiveadultswith HIV 1infection(FLAMINGO):96weekresultsfrom arandom ised,open label,phase3bstudy[j].lancethiv,2015,2(4): e [5] AdelrothE,InmanMD,SummersE,etal.Prolongedprotectiona gainstexercise inducedbronchoconstrictionbytheleukotriene D4 receptorantagonistcinalukast[j].jalergyclinimmunol, 1997,99(2): [6] BeckerMA,SchumacherHRJr,WortmannRL,etal.Febuxostat, anovelnonpurineselectiveinhibitorofxanthineoxidase:atwen ty eight day,multicenter,phase I,randomized,double blind, placebo controled,dose responseclinicaltrialexaminingsafety andeficacyinpatientswithgout[j].arthritisrheum,2005,52 (3): [7] LatagliataR,BrecciaM,CastagnetiF,etal.Dasatinibissafeand efectiveinunselectedchronicmyeloidleukaemiaelderlypatients resistant/intoleranttoimatinib[j].leukres,2011,35(9): [8] CocorocchioE,GandiniS,AlfieriS,etal.Dabrafenibinmetastatic melanoma:amonocentric reallife experience[j].ecancer medicalscience,2016,10:624 [9] RiveraE,GomezH.Chemotherapyresistanceinmetastaticbreast cancer:theevolvingroleofixabepilone[j].breastcancerres, 2010,12(2):S2 [10] WangJ,GuoJ,TangY,etal.Shortandeficientsynthesisof5 aminothiazole 4 carboxamide[j].heterocyclcommun,2014,20 (3): [11] LiuY,WangTT,ChenL.Synthesisandantitumoractivityof isosteviolderivatives[j].jchinapharm Univ( 中国药科大学学报 ),2015,46(1):16-27 [1] LongPH.Theclinicaluseofsulfanilamide,sulfapyridine,sulfa

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