第４８卷第６期朱宝等吡啶类ＩＲＡＫ４抑制剂的设计合成及生物活性评价６７ＦｇＲｖＩＲＡＫ４ｂ为了寻找新型ＩＲＡＫ４抑制剂本研究在ＭＫ应制得吡唑并嘧啶羧酸甲酯３化合物３经氢氧３２和ＡＵ５的基础上采用开环策略和拼合原理化钾水解得到羧酸４化合物

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壮荣
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1 670 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 207,48(6): 论文吡啶类 IRAK4 抑制剂的设计合成及生物活性评价朱 2,3,3 宝, 金双龙, 郭毅, 李月珍, 张奕华, 赖宜生 ( 中国药科大学新药研究中心 ; 2 有机化学教研室 ; 3 江苏省代谢性疾病药物重点实验室, 南京 20009) 摘要在现有 IRAK4 抑制剂 MK 32 和 AU 5 的基础上, 利用开环策略和拼合原理, 结合分子对接技术, 设计并合成了 2 个以吡啶为基本母核的目标化合物采用放射性同位素标记法评价了目标化合物对 IRAK4 激酶的抑制活性结果表明, 该类化合物对 IRAK4 显现出良好的抑制活性其中 5 个化合物的 IC 50 小于 μmol/l, 值得进一步研究关键词 IRAK4 抑制剂 ; 设计 ; 合成 ; 生物活性中图分类号 R94 5 文献标志码 A 文章编号 (207) doi:0.665/j.isn 引用本文朱宝, 金双龙, 郭毅, 等吡啶类 IRAK4 抑制剂的设计合成及生物活性评价 [J]. 中国药科大学学报,207,48(6): Citethisarticleas:ZHUBao,JINShuanglong,GUOYi,etal Design,synthesisandbiologicalevaluationofpyridine basedirak4inhibitors[j]. JChinaPharmUniv,207,48(6): Design 牞 synthesisandbiologicalevaluationofpyridine basedirak4inhibitors ZHUBao 牞 JINShuanglong 牞 GUOYi 牞 LIYuezhen 2 牞 ZHANGYihua 牞 3 牞 LAIYisheng 牞 3 CenterofDrugDiscovery 牷 2 DepartmentofOrganicChemistry 牷 3 JiangsuKeyLaboratoryofDrugDiscoveryforMetabolicDiseases 牞 China PharmaceuticalUniversity 牞 Nanjing20009 牞 China Abstract BasedontheknownIRAK4inhibitorsMK 32andAU 5 牞 wedesignedandsynthesized2pyridine based targetcompoundsbyadoptingopen ringandhybridstrategies 牞 andcombiningmoleculardockingtechnology The bioasaysdeterminedbyradioisotopelabelingdemonstratedthatthetargetcompoundsdisplayedgoodinhibitory activityagainstirak4 Amongthem 牞 theic 50 valueof5compoundswaslesthanμmol/l 牞 suggestingthatthese compoundsmaybecandidatesforfurtherinvestigation Keywords IRAK4inhibitor 牷 design 牷 synthesis 牷 biologicalevaluation ThisworkwassupportedbytheNationalNaturalScienceFoundationofChina 牗 No 牘白细胞介素受体相关激酶 4(IRAK4) 是细胞内一种丝 / 苏氨酸蛋白激酶, 系 IRAK 家族成员之一 [] 研究表明,IRAK4 是 Tol 样受体 (TLR)/ 白介素受体 (IL R) 介导的信号转导通路下游的关键因子, 在调控细胞因子和抗凋亡蛋白的生成和释放过程中发挥重要的作用 [2] IRAK4 的功能异常已被证明与炎症自身免疫性疾病和肿瘤等多种疾病的发生发展密切相关 [3-5] 因此, 近年来 Pfizer Merck 和 Amgen 等多家制药公司先后介入该靶点的小分子抑制剂研发目前已报道的 IRAK4 抑制剂主要包括异喹啉类苯并咪唑类噻唑并吡啶类吡唑类嘧啶类唑并吡啶类化合物 ( 图 ), 部分化合物的 IC 50 达到纳摩尔水平 [6] 其中, 由 Pfizer 公司研发的 PF 是唯一一个已进入人体试验的 IRAK4 抑制剂, 目前该药正在开展治疗类风湿性关节炎的 Ⅱ 期临床研究收稿日期通信作者 Tel: E mail:yslai@cpu edu cn 基金项目国家自然科学基金资助项目 (No )

2 第４８卷第６期朱宝等吡啶类ＩＲＡＫ４抑制剂的设计合成及生物活性评价６７ＦｇＲｖＩＲＡＫ４ｂ为了寻找新型ＩＲＡＫ４抑制剂本研究在ＭＫ应制得吡唑并嘧啶羧酸甲酯３化合物３经氢氧３２和ＡＵ５的基础上采用开环策略和拼合原理化钾水解得到羧酸４化合物４制成酰氯后再与结合分子对接技术设计并合成了一系列以吡啶为胺基吡啶缩合制得目标化合物５５路线基本母核的目标化合物路线体外活性测试目标化合物的结构均经ＭＳ和ＨＮＭＲ确证ＲＡＫ４抑结果表明该系列化合物显示出良好的Ｉ制活性其中５个化合物５５ｇ５５ｋＩＣ５０小于 μｍＬ具有进一步研究的价值! 合成路线 " 实验部分２仪器和试剂熔点采用ＲＹ型熔点仪测定温度计未经校正ＨＮＭＲ使用ＡＣＦ３００ＭＨｚ型核磁共振仪美以氰乙酸甲酯为原料与原甲酸三乙酯反应生国布鲁克公司测定ＴＭＳ为内标ＭＳ使用质谱仪成化合物化合物在水合肼中回流环合制得氨美国安捷伦公司测定所有试剂未经特别说明基吡唑２化合物２与３四甲氧基丙烷反均为市售化学纯或分析纯产品ＳｃｍＳｃｇｃｍｄ５５ＲｇｄｃｄＡｃ２ＯｍｂＥＯＨＮ２Ｈ４Ｈ２ＯｃＥＯＨ３ｍＡｃＯＨ９０ＣｄＫＯＨＨＣＳＯＣＳｂｄｍｄｄＴＨＦＫ３ＰＯ４２２２化学合成Ｅ２氰基乙氧基丙烯酸甲酯将氰乙ｇ收率９ＨＮＭＲ３００ＭＨｚ淡黄色固体７Ｃｍｄ δ ７９ＨＣＨ４０６ｑｊ酸甲酯５０ｇ５０５ｍｍ和原甲酸三乙酯７６ｇ５９Ｈｚ２ＨＣＨ２３８７３ＨＯＣＨ３２６Ｊ５０ｍｍ加入乙酸酐２０ｍＬ中回流６冷却乙５９Ｈｚ３ＨＣＨ３酸乙酯萃取无水ＭｇＳＯ４干燥过滤旋干溶剂得氨基Ｈ吡唑４羧酸甲酯２将化合物

3 672 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity207,48(6): 第 48 卷 (7 8g,50 3mmol) 加入无水乙醇 30mL 中, 加 80% 水合肼 (5 2mL,248 5mmol), 升温回流 0h, 乙酸乙酯萃取, 无水 MgSO 4 干燥, 过滤, 旋干溶剂, 柱色谱纯化得黄色固体 4 6g, 收率 65% H NMR (300MHz,DMSO d 6 )δ: 94(s,H,NH),7 57 (s,h,ar H),5 84(s,2H,NH 2 ),3 67(s,3H, OCH 3 ) 吡唑并 [,5 a] 嘧啶 3 羧酸甲酯 (3) 将化合物 2(5 0g,35 4mmol) 加入冰醋酸 20mL 和无水乙醇 5mL 中, 滴加,,3,3 四甲氧基丙烷 (6 4mL, 38 9mmol), 于 90 反应 0h, 乙酸乙酯萃取, 合并有机相, 饱和碳酸氢钠溶液洗涤, 无水 MgSO 4 干燥, 过滤, 旋干溶剂, 柱色谱纯化得白色固体 5 2g, 收率 83% H NMR(300 MHz,Chloroform d)δ: 9 25(dd,J=7 4, 6Hz,H,Ar H),8 83(dd,J= 7 5, 5Hz,H,Ar H),8 62(s,H,Ar H),7 4 (t,j=7 5Hz,H,Ar H),3 95(s,3H,OCH 3 ) 吡唑并 [,5 a] 嘧啶 3 羧酸 (4) 将化合物 3 (0 3g, 7mmol) 加入乙醇 5mL 和水 5mL 中, 于 50 加入 mol/lkoh 溶液 ml, 反应 3h, 冷却, 用 6mol/L 盐酸中和到 ph2, 析出大量固体, 抽滤, 干燥, 得黄色固体 0 25g, 收率 9% HNMR(300 MHz,DMSO d 6 )δ:2 33(s,H,OH),9 39~9 6 (m,h,ar H),8 93~8 7(m,H,Ar H),8 69~ 8 49(m,H,Ar H),7 27(dt,J=7,3 6Hz,H, Ar H) N (6 乙酰氨基吡啶 3 基 ) 吡唑并 [,5 a] 嘧啶 3 甲酰胺 (5a) 将化合物 4(00 mg,0 6 mmol) 加入氯化亚砜 5mL 中, 回流 5h, 旋干, 溶于无水二氯甲烷, 滴加至溶有 2 乙酰胺 5 胺基吡啶 (95mg,0 6mmol) 和三乙胺 (0 08mL,0 6mmol) 的二氯甲烷 5mL 中, 室温反应过夜, 旋干, 乙酸乙酯萃取, 无水 MgSO 4 干燥, 过滤, 旋干, 柱色谱纯化得白色固体 32mg, 收率 8% mp:25~27 ; ESI MS:297 [M +H] + ; H NMR(300 MHz, Chloroform d)δ:9 4(dd,J=7 5, 7Hz,H,Ar H),8 98(dd,J=7 5, 5Hz,H,Ar H),8 82(s, H,NH),8 60(d,J= Hz,H,Ar H),8 47~ 8 39(m,H,Ar H),8 43(s,2H,Ar H),7 78(s, H,NH),7 4(t,J=7 5Hz,H,Ar H),2 6(s, 3H,CH 3 ) 用类似的方法制备得到目标化合物 5b~5l N (6 丙酰氨基吡啶 3 基 ) 吡唑并 [,5 a] 嘧啶 3 甲酰胺 (5b) 白色固体, 收率 39% mp:232~ 234 ;ESI MS:3 [M +H] + ; H NMR(300 MHz,Chloroform d)δ:0 44(s,H,NH),9 95(s, H,NH),9 47~9 3(m,H,Ar H),8 89(d,J= 4 5Hz,H,Ar H),8 70(d,J= 9Hz,2H,Ar H),8 09(s,2H,Ar H),7 34(dd,J=6 9,4 2Hz, H,Ar H),2 37(q,J=7 5Hz,2H,CH 2 ), 06(t, J=7 5Hz,3H,CH 3 ) N (6 ( 环己烷甲酰氨基 ) 吡啶 3 基 ) 吡唑并 [, 5 a] 嘧啶 3 甲酰胺 (5c) 白色固体, 收率 35% mp:245~247 ;ESI MS:365 0[M+H] + ; HNMR (300MHz,Chloroform d)δ:9 83(s,H,NH),8 85 (dd,j=7 0, 7Hz,H,Ar H),8 79~8 72(m,2H, Ar H),8 70(d,J=2 6Hz,H,Ar H),8 26(d,J= 8 9Hz,H,Ar H),8 0(dd,J=8 9,2 7Hz,H, Ar H),7 96(s,H,NH),7 09(dd,J=7 0,4 2 Hz,H,Ar H),2 27(t,J= 6,3 4Hz,H, CH), 86(q,J=3 4Hz,8H,4 CH 2 ), 70(s, 2H,CH 2 ) N (6 苯甲酰氨基吡啶 3 基 ) 吡唑并 [,5 a] 嘧啶 3 甲酰胺 (5d) 淡黄色固体, 收率 25% mp: 2~23 ;ESI MS:359 [M+H] + ; HNMR(300 MHz,Chloroform d)δ:9 88(s,H,NH),8 97~8 82 (m,2h,ar H),8 79~8 66(m,3H,Ar H,NH),8 20 (dd,j=9,2 6Hz,H,Ar H),7 95(d,J=7 4Hz, 2H,Ar H),7 52(dt,J=5,7 Hz,4H,Ar H), 7 09(dd,J=7 0,4 2Hz,H,Ar H) N (6 乙酰胺基 2 ( 哌啶基 ) 吡啶 3 基 ) 吡唑并 [,5 a] 嘧啶 3 甲酰胺 (5e) 白色固体, 收率 22% mp:278 ~280 ;ESI MS:380 2[M + H] + ; HNMR(300MHz,Chloroform d)δ:0 9(s, H,NH),9 4~8 52(m,4H,Ar H),7 9(d,J=8 7 Hz,H,Ar H),7 7(s,H,NH),7 08(dd,J=7 0, 4 Hz,H),3 02(t,J=5 4Hz,4H,2 CH 2 ),2 2 (s,3h,ch 3 ), 80(q,J=5 7Hz,4H,2 CH 2 ),0 88 (d,j=7 8Hz,2H,CH 2 ) N (2 ( 哌啶基 ) 6 丙酰胺基吡啶 3 基 ) 吡唑并 [,5 a] 嘧啶 3 甲酰胺 (5f) 淡黄色固体, 收率 38% mp:295 ~297 ;ESI MS:394 [M + H] + ; HNMR(300MHz,Chloroform d)δ:0 2(s, H,Ar H),8 88~8 83(m,H,Ar H),8 8(d,J=

4 第 48 卷第 6 期朱宝, 等 : 吡啶类 IRAK4 抑制剂的设计合成及生物活性评价 Hz,H,Ar H),8 75(dd,J=4, 7Hz,H,Ar H),7 95(d,J=8 8Hz,H,Ar H),7 65(s,H, NH),7 28(s,H,NH),7 09(dd,J=7,4 Hz, H,Ar H),3 4~2 90(m,4H,2 CH 2 ),2 45(q, J=7 6Hz,2H,CH 2 ), 8(d,J=6 6Hz,4H,2 CH 2 ), 27(s,3H,CH 3 ),0 87(s,2H,CH 2 ) N (6 ( 环己烷甲酰胺基 ) 2 ( 哌啶基 ) 吡啶 3 基 ) 吡唑并 [,5 a] 嘧啶 3 甲酰胺 (5g) 白色固体, 收率 28% mp:224~226 ;ESI MS:448 [M +H] + ; H NMR(300MHz,Chloroform d):δ: 0 8(s,H,Ar H),8 86~8 80(m,H,Ar H), 8 78(d,J=2 Hz,H,Ar H),8 72(dd,J=4 2, 7Hz,H,Ar H),7 94(d,J=8 8Hz,H,Ar H), 7 64(s,H,NH),7 26(s,H,NH),7 06(dd,J= 7 0,4 Hz,H,Ar H),3 0(t,J=5 3Hz,4H, 2 CH 2 ),2 26(s,H,CH),2 ~ 87(m,6H, 3 CH 2 ),0 96~0 57(m,0H,5 CH 2 ) N (6 苯甲酰氨基 2 ( 哌啶基 ) 吡啶 3 基 ) 吡唑并 [,5 a] 嘧啶 3 甲酰胺 (5h) 白色固体, 收率 28% mp:304~306 ;ESI MS:442 2[M + H] + ; HNMR(300MHz,Chloroform d)δ:0 38(s, H,NH),9 05~8 87(m,3H,Ar H),8 50(s,H, NH),8 25(d,J=8 7Hz,H,Ar H),8 2~8 07 (m,h,ar H),8 0~7 93(m,2H,Ar H),7 69~ 7 58(m,4H,2 CH 2 ),3 9(t,J=5 4Hz,4H,2 CH 2 ), 40(s,6H,3 CH 2 ) N (6 氯 2 ( 哌啶基 ) 吡啶 3 基 ) 吡唑并 [, 5 a] 嘧啶 3 甲酰胺 (5i) 白色固体, 收率 36% mp:332 ~334 ;ESI MS:357 0[M +H] + ; HNMR(300MHz,Chloroform d)δ:0 22(s,H, NH),8 86~8 75(m,2H,Ar H),8 75~8 66(m, 2H,Ar H),7 ~6 96(m,2H,Ar H),3 03(t,J= 5 4Hz,4H,2 CH 2 ), 75(q,J=5 5Hz,4H,2 CH 2 ),0 87(dt,J=24 9,7 3Hz,2H,CH 2 ) N (2 ( 哌啶基 ) 吡啶 3 基 ) 吡唑并 [,5 a] 嘧啶 3 甲酰胺 (5j) 白色固体, 收率 35% mp: 224~226 ;ESI MS:323 [M +H] + ; H NMR (300MHz,Chloroform d)δ:0 44(s,H,NH), 8 87(dt,J=7 9, 8Hz,2H,Ar H),8 8(s,H, Ar H),8 78(dd,J=4 2, 8Hz,H,Ar H),8 2 (dd,j=4 8, 7Hz,H,Ar H),7 20~7 02(m, 2H,Ar H),3 9~2 97(m,4H,2 CH 2 ), 84(p, J=5 6Hz,4H,2 CH 2 ), 27(q,J=4 Hz,2H, CH 2 ) N (2 (4 氨基甲酰基哌啶基 ) 6 氯吡啶 3 基 ) 吡唑并 [,5 a] 嘧啶 3 甲酰胺 (5k) 白色固体, 收率 25% mp:294~296 ;ESI MS:400 [M +H] + ; H NMR(300MHz,Chloroform d)δ: 0 7(s,H,NH),9 40(dd,J=4 3, 7Hz,H, Ar H),9 5(d,J=8 5Hz,H,Ar H),9 07~8 92 (m,2h,ar H),7 46(s,2H,Ar H),5 77(s,H, NH),5 55(s,H,NH),3 52(d,J= 7Hz,2H, CH 2 ),3 4(t,J= 4Hz,2H,CH 2 ),2 6(s,H, CH), 64(q,J=7 5Hz,4H,2 CH 2 ) N (2 (4 氨基甲酰基哌啶基 ) 吡啶 3 基 ) 吡唑并 [,5 a] 嘧啶 3 甲酰胺 (5l) 白色固体, 收率 25% mp:232~234 ;ESI MS:366 0[M + H] + ; HNMR(300MHz,Chloroform d)δ:0 66(s, H,NH),9 24(dd,J=4 2, 7Hz,H,Ar H), 9 00(dd,J=8, 7Hz,H,Ar H),8 93~8 60 (m,2h,ar H),8 2(dd,J=4 8, 7Hz,H,Ar H),7 5(dt,J=8,4 6Hz,2H,Ar H),5 6(d, J=6 0Hz,H,Ar H),5 44(s,H,NH),3 35(d, J= 7Hz,2H,CH 2 ),2 97(t,J= 6Hz,2H, CH 2 ),2 38(s,H,CH), 64(d,J=7 2Hz,4H, 2 CH 2 ) 2 3 IRAK4 激酶活性测试采用放射性同位素标记法评价目标化合物对 IRAK4 激酶的抑制活性 [7] 首先将 8 nmol/l rhirak4 和肽底物在缓冲液中 (20mmol/LHepes ph7 5,0mmol/LMgCl 2,mmol/LEGTA,0 02% Brij35,0 02 mg/ml BSA,0 mmol/l Na 3 VO 4, 2mmol/LDTT,% DMSO) 室温下混合, 然后化合物溶解于指示剂量的 DMSO 中 ( 从 30μmol/L 按 3 倍稀释 ) 并通过 Acoustic 技术递送到激酶反应的混合液中, 室温下保持 20min, 加入 0μmol/L 33 P ATP(specificalactivity0μCi/μL), 监测反应 20min 激酶活性通过 filter binding 法测定,IC 50 和曲线拟合由 Prism(GraphPadSoftware) 实现实验结果如表所示

674 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity207,48(6):670-674 第 48 卷 Table Inhibitoryactivitiesofthetargetcompounds5a 5lagainstIRAK4 Compd R R 2 Inhibition/% @30μmol/L IC 50 /(μmol/l) 5a NHCOCH 3 H

5 674 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity207,48(6): 第 48 卷 Table Inhibitoryactivitiesofthetargetcompounds5a 5lagainstIRAK4 Compd R R 2 IC 50 /(μmol/l) 5a NHCOCH 3 H >30 5b NHCOC 2 H 5 H >30 5c cyclohexylcarboxamido H >30 5d NHCOPh H 7 77 >30 5e NHCOCH 3 piperidinyl f NHCOC 2 H 5 piperidinyl g cyclohexylcarboxamido piperidinyl h NHCOPh piperidinyl i Cl piperidinyl j H piperidinyl k Cl 4 carbamoylpiperidin yl l H 4 carbamoylpiperidin yl Staurosporine 结果与讨论本研究设计并合成了 2 个未见文献报道的吡啶衍生物, 体外活性测试结果表明, 大部分化合物对 IRAK4 显示出良好的抑制活性初步构效关系分析表明, 与化合物 5a~5d 相比, 化合物 5e~5h 的活性均提高了 0 倍以上, 说明吡啶 2 位上的 R 2 取代基 ( 哌啶基团 ) 对活性的贡献较大相反, 从化合物 5e~5j 可以看出, 无论 R 是氯 (5i) 或是各种酰胺 (5e~5h), 化合物的活性均与无取代基的 5j 相当, 说明 6 位上的 R 取代基对活性的影响较小与此同时, 还考察了在 2 位哌啶基团上引入甲酰胺基对活性的影响, 结果表明甲酰胺基对活性的影响不大 (5ivs5k,5jvs5l) 为了进一步说明化合物的构效关系, 本研究使用分子对接方法研究了化合物 5g 在 IRAK4 活性位点中的结合模式 ( 图 2) Figure2 Proposedbindingmodeofcompound5gdockedintoIRAK4 (PDBcode:2NRU) 从中可见, 化合物 5g 结构中的吡唑并嘧啶片段伸入活性口袋内部, 与 Tyr262 形成 π π 堆积, 而吡啶 2 位的哌啶片段则占据核糖区吡啶 3 位胺甲酰基中的氧原子与铰链区的 Met265 产生氢键结合,6 位胺甲酰基中的羰基氧原子则与蛋白溶剂区中的 Arg273 形成氢键相互作用然而, 结合上述构效关系可以看出后一个氢键可能对化合物活性的贡献较小这些信息为后续开展结构优化提供了理论指导参考文献 [] LiS,StrelowA,FontanaEJ,etal.H.IRAK 4:anovelmemberof theirakfamilywiththepropertiesofanirak kinase[j].proc NatlAcadSci,2002,99(8): [2] TakedaK,AkiraS.TLRsignalingpathways[J].SeminImmunol, 2004,6():3-9 [3] SuzukiN,SuzukiS,DuncanGS,etal.Severeimpairmentofinter leukin andtol likereceptorsignalinginmicelackingirak4 [J].Nature,2002,46(6882): [4] NgoVN,YoungRM,SchmitzR,etal.Oncogenicalyactive MYD88mutationsinhumanlymphoma[J].Nature,20,470 (7332):5-9 [5] Yang,G,ZhouY,LiuX,etal.AmutationinMYD88(L265P) supportsthesurvivaloflymphoplasmacyticcelsbyactivationof BrutontyrosinekinaseinWaldenstr m macroglobulinemia[j]. Blood,203,22(7): [6] ChaudharyD,RobinsonS,RomeroDL.Recentadvancesinthe discoveryofsmalmoleculeinhibitorsofinterleukin receptor asociatedkinase4(irak4)asatherapeutictargetforinflamma tionandoncologydisorders[j].jmedchem,205,58():96-0 [7] AnastasiadisT,DeaconSW,DevarajanK,etal.Comprehensive asayofkinasecatalyticactivityrevealsfeaturesofkinaseinhibi torselectivity[j].natbiotechnol,20,29():

408 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity208,49(4): 第 49 卷目前已报道的 MTH 抑制剂主要有金属配体类嘧啶类吡啶类和嘌呤类化合物 [5] ( 图 ) 其中, 由瑞典 Heleday 小组研发的 TH579(Karo

408 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity208,49(4): 第 49 卷目前已报道的 MTH 抑制剂主要有金属配体类嘧啶类吡啶类和嘌呤类化合物 [5] ( 图 ) 其中, 由瑞典 Heleday 小组研发的 TH579(Karo 学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 208,49(4):407-42 407 论文五元杂环并嘧啶类 MTH 抑制剂的设计合成及生物活性评价王 2 2 2 蕾, 马俊, 顾梦月, 狄蓉蓉, 刘煜, 赖宜生 ( 中国药科大学新药研究中心 ; 2 生命科学与技术学院, 南京 20009) 摘要在 MTH 抑制剂 TH287 的基础上, 采用闭环