目录 1. 介绍 流行病学 已确认的治疗 2 2. 患者特征和选择患者 诊断和入选标准 排除标准 基线特征 3 3. 评估疗效的方法 主要终点的定义 次要终点的定义 4 4. 临床试验的策略和设计 药效学

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1 强迫障碍治疗药物临床研究指导原则 Clinical investigation of Medicinal Products for the Treatment of Obsessive Compulsive Disorder 2005 年 7 月欧盟 EMEA 发布 2010 年 3 月药审中心组织翻译赛诺菲安万特 ( 中国 ) 投资有限公司翻译药审中心最终核准 2

2 目录 1. 介绍 流行病学 已确认的治疗 2 2. 患者特征和选择患者 诊断和入选标准 排除标准 基线特征 3 3. 评估疗效的方法 主要终点的定义 次要终点的定义 4 4. 临床试验的策略和设计 药效学 药代动力学 剂量反应研究 治疗的验证性研究 短期试验 长期试验 方法学考量 对特殊人群的研究 儿童和青少年的研究 老年人的研究 8 5. 临床安全性评估 一般建议 特异性不良事件 反弹 / 撤退 / 依赖 中枢神经系统 (CNS) 不良反应 血液学不良反应 心血管不良反应 9 3

3 5.2.5 内分泌不良反应 暴露于临床安全性评估 ( 包括长期安全性 ) 的人群范围 9 4

4 强迫障碍治疗药物临床研究指导原则 本指南的目的是为强迫障碍 (OCD) 的新药评估提供指导 请与欧盟指令 2001/83/EC 修正版, 以及当前的和将来的欧盟 (EU) 和国际协调会议 (ICH) 指南和规章中的所有其他相关文件参照进行阅读, 尤其是 : - 支持药物注册的剂量反应信息 -CPMP/ICH/378/95 (ICH E4), - 临床试验统计学原理 -CPMP/ICH/363/96 (ICH E9), - 临床试验中对照组的选择 -CPMP/ICH/364/96 (ICH E10), - 基线共变量的调整 -CPMP/EWP/2863/99, - 数据丢失 -CPMP/EWP/177/99, - 暴露于临床安全性评估的人群范围 -CPMP/ICH/375/95 (ICH E1A), - 支持特殊人群应用的研究 : 老年人 -CPMP/ICH/379/99 (ICH E7), - 儿科人群药品的临床研究 -CPMP/ICH/2711/99 (ICH11), - 人类药代动力学研究 (EudraLex vol. 3C C3A) 对于广泛性焦虑障碍 惊恐障碍和社交焦虑障碍有 3 个单独的指南 这些指南取代了先前治疗广泛性焦虑障碍 惊恐障碍和强迫障碍的药品临床研究指导说明 (EudraLex vol. 3C C28A) 本指南的目的是在开发治疗强迫障碍的药品过程中为申请人提供帮助, 而不管进行研究的药品属于何种类 本说明仅用作指南, 与本指南发生的任何背离都应该在临床总结中进行解释和讨论 1. 介绍强迫障碍 (OCD) 是一种异质性 慢性和失能性的焦虑障碍 根据 DSM-IV 定义,OCD 的基本特征为反复发作的强迫观念和 / 或强迫行为 ( 标准 A), 发作严重且持续时间较长 ( 每天超过一小时 ), 或者导致明显的困扰, 或显著干扰个人的日常习惯 职业表现 正常社交活动或关系 ( 标准 C) 在病程中的某些时间点, 患者能够意识到这些强迫观念或行为是过度或者无理的 ( 标准 B) 强迫观念是指干扰性且不合适的 反复发作或持续性的想法 冲动或影像, 可以导致明显的焦虑或困扰 这些想法 冲动或影像不是对真实生活中的问题的 1

5 过度担忧, 患者能够认识到它们是其个人思想的产物 ( 比如对脏污的害怕, 对对称的强迫观念 ) 患者试图用其他想法或行为来忽略 压抑或中和这些强迫观念 强迫行为是指患者感觉受到强迫观念的驱使, 或根据必须严格执行的规则, 不断进行重复的行为 ( 比如洗手 排序 收藏 检查 ) 或精神活动 ( 比如祈祷 计数 反复默念 ) 1.1 流行病学 OCD 的病程通常是慢性的, 偶有缓解 终身患病率从 2-4% 不等 OCD 可于青春期或成年初期发病, 不过三分之一至一半的患者在儿童期即发病 成年人中 OCD 的女性 / 男性比 (0.8~3.8) 显示出性别比例相等或者在女性中占明显优势 在文献中, 对于是否应当把儿童期发病的 OCD 看作一个单独的疾病, 还存在着一些争议 与成年人群中的样本不同的是, 早期发病的 OCD 似乎在男性中更多, 而且以存在抽搐 多动秽语综合征和 / 或 OCD 家族史为特征 一些作者也发现, 儿童期发病的 OCD 的药物应答也不同 在流行病学研究中,OCD 患者中其他精神障碍的终身共病率范围为 75-84% 最常见的伴发精神障碍为严重抑郁障碍, 其他焦虑障碍 ( 广泛性焦虑障碍, 社交焦虑障碍, 惊恐障碍 ), 物质滥用和饮食障碍 ( 厌食症和易饥症 ) 1.2 已确认的治疗在 80 年代早期,OCD 被认为是一种难治性疾病 此后一直假设 5- 羟色胺和多巴胺在此病的发病机制中起到了作用 SSRI( 选择性 5- 羟色胺再吸收抑制剂 ) 和氯米帕明对 40-60% 的 OCD 患者可能有效, 而安慰剂效应从 5-20% 不等 不过对这些药物的反应通常是部分性的, 而且它们的长期疗效尚不明确 在部分病例中, 抗精神病药物也体现出一些作用 因此, 确实需要治疗 OCD 的新选择 必须再次强调,OCD 是一种与其他精神障碍伴发的慢性病, 而且其症状的严重性和强度经常波动, 在有压力时和情绪低落时加重 本指南仅针对 OCD, 不涉及 OCD 相关的疾病 2. 患者特征和选择患者 2.1 诊断和入选标准 2

6 很重要的一点是,OCD 的诊断是根据国际公认的分类系统来进行的, 最适用的是 DSM-IV-TR( 或最新的 DSM 版本 ) 及其中的标准 也可使用其他的分类系统 ( 比如 ICD 10), 但必须经过验证 诊断可以由有资质的精神病医生做出, 并用结构性诊断面谈 ( 比如 SCID) 进行确认 仅使用严重性评分量表是不够的, 而且它并不等同于诊断 另外应使用经过验证的量表 ( 比如 Y-BOCS, NIMH-OC) 来记录严重性 入选标准应建立在经过证明的截断评分基础之上 2.2 排除标准应对患者的精神障碍伴发症情况进行筛查 药物的作用是特异性针对 OCD 的, 而不是次发于对伴发症的治疗效果, 这一点很重要 为了在相对 纯净 的 OCD 人群中研究新药品的疗效, 应除外患有以下精神障碍的患者 : - 现患精神病或精神病史 ( 精神分裂症, 妄想等 ) - 双相情感障碍 - 边缘型人格障碍 - 社交焦虑障碍 - 现患饮食障碍或近期有饮食障碍病史 ( 最近 6 个月内 ) - 现有酒精或药物滥用, 或近期有滥用史 ( 最近 6 个月内 ) 目前或近期有严重的抑郁发作 ( 最近 6 个月内 ) 也最好除外 若研究的药物具有抗抑郁特性, 则目前或近期抑郁发作 ( 最近 6 个月内 ) 的患者必须除外 其他的共同患病的精神障碍也应该进行记录和描述 ( 包括严重性评估 ) 伴随的精神性治疗应进行洗脱 2.3 基线特征应记录以下描述性参数 : - 发病时的年龄 - 疾病的持续时间和严重程度 - 是否存在抽搐伴发症 ( 抽动障碍, 抽动秽语综合征 ) -OCD 及 OCD 相关障碍 ( 比如抽动障碍或多动秽语综合征 ) 家族史 - 强迫观念的类型 3

7 - 是否存在强迫行为 - 功能损害的程度 - 先前治疗的结局即使不存在严重的抑郁, 也应使用经过验证的量表对抑郁症状进行记录 对于焦虑症状也应给予特别的重视 这一点在已证实该药品具有抗抑郁和 / 或抗焦虑作用时尤其重要 3. 评估疗效的方法 3.1 主要终点的定义对量表 结局测定和分析方法的选择应提前进行指定 推荐的主要疗效测定标准是关键量表的评分相对于基线值的变化 对关键量表的选择应合理, 其对于变化的可靠性 正确性和敏感性必须已知 目前关于 OCD 症状改善的可接受的量表包括 Y-BOCS 和 NIMH-OC Y-BOCS 最好用于主要终点 研究者应提前接受培训, 使之达到并保持可靠, 必要时在研究过程中也可接受培训 症状的改善应该以基线值和治疗后得分的差异进行记录, 也应该按照应答者的比例和 / 或发生缓解的患者比例进行表述 应答者是指在主要结局量表评分中相对于基线值发生与临床相关的降低的患者 对于应答者的定义应该根据其临床相关性进行证实 缓解是指疾病的症状消失或仅有少量症状残留的情况 对缓解的定义也应该根据其临床相关性进行定义和证实 3.2 次要终点的定义当 Y-BOCS 用作主要终点时, 可以将 NIMH-OC 用作次要终点 由于 OCD 可以显著地影响到整体社交能力 ( 关系, 工作等 ), 因此使用独立于疾病特异性量表的整体量表来测定社交和职业能力是很有帮助的 它可能为治疗的临床相关性提供更多信息 使用的量表必须经过验证, 其选择应该是有根据的 整体量表的例子包括整体临床印象量表 ( 研究者分级量表 ) 和 Sheehan 残疾量表 ( 自我分级量表 ) 若对于目标人群已得到验证的话, 也可使用生活质量量表 4

8 4. 临床试验的策略和设计 4.1 药效学可以进行一系列的测试来评估药品的主要和 / 或次要药效学作用以及副作用, 但这些测试的结果仅仅是指示性的, 因为目前尚无人类 OCD 的特异性模型 可以用于治疗 OCD 的药品评估的测试, 比如认知和反应时间测试, 包括了职业和精神能力的测试 4.2 药代动力学通常的药代动力学研究根据人类药代动力学研究指南进行 尤其在剂量反应研究中, 血浆浓度水平可提供一定信息 与酒精和其他中枢神经系统药物的相互作用也应该进行研究 4.3 剂量反应研究剂量范围的研究最好使用对照 平行固定剂量的设计来进行, 至少使用 3 种剂量, 以确定最低有效剂量和最佳剂量 在合理性得到证实的情况下, 也可使用其他方法来开展剂量范围研究 4.4 治疗的验证性研究 短期试验为了评估 OCD 药物的效果和安全性, 推荐使用传统的平行组 双盲 随机 安慰剂对照试验 与其他疾病一样, 使用安慰剂治疗 OCD 患者可能存在伦理学问题, 尤其是因为短期试验的持续时间相对较长 ( 见下 ), 且对这一疾病存在有效的治疗方式 不过, 若是 OCD, 安慰剂对照的试验似乎尚可接受, 因为没有证据表明 OCD 是一种进行性疾病, 而且已经过验证的治疗方式的效果不佳 而且之前关于 OCD 的部分试验中, 进行研究的药物相对于安慰剂并没有表现出优越性 在治疗的验证性研究中, 最好使用 3 组 安慰剂对照的平行组试验设计 对照药物的选择及其剂量, 应该根据该对照药物的安慰剂对照试验的证据进行证实 安慰剂导入期则不被推荐, 因为它可能会削弱研究结果的普适性 在先前关于 OCD 的试验中, 对治疗的应答是存在延迟的 对于 SSRI 和氯米帕明, 治疗大约 8 周后才可出现明显的应答 这表明为了明确证实疗效, 短期试验的周期应该至少为 8 周, 最好为 周 请重点注意, 这一时间中并未包含滴 5

9 定期 长期试验由于 OCD 的慢性病程, 至少应该有一项设计良好的研究能够证实长期的疗效 若疗效结果是以病情加重的患者数量和 / 或到这一事件发生的时间来表示的, 则可以在扩展期对应答者再次随机分组, 通过随机撤药研究来进行 使用这一试验设计时的重点是, 将复发定义为根据严重性标准量表的测定, 具有临床意义的变性 在关于 OCD 的长期试验中, 出组率可能很高, 可能导致偏倚 因此对于出组情况应该进行详细记录 对于 OCD, 维持治疗的最短时间应该是 6 个月 方法学考量重点是证实该药物的效果是特异性针对 OCD 的, 而不是次发于对伴发症的治疗效果 由于主要结局测定是根据相对于基线严重程度的变化来进行的, 所以疾病的严重程度应该作为共变量包含在主要分析内 ( 见基线共变量的考虑要点 ) 统计学的分析应该为意向治疗集分析和符合方案集分析 对于优越性试验, ITT 分析为主要分析 对于出组和数据丢失的处理, 应该预先进行设计 出组的原因应进行详细记录 由于出组导致的数据丢失, 不同处理方法的预计效果的影响也应进行评估 ( 见统计学原理的指南说明和数据丢失的考虑要点 ) 样本量应根据临床相关的作用大小进行计算 任何形式的外部非药物支持或建议应在试验方案中事先进行定义, 在研究过程中应保持一致 对于 OCD, 需除外有明确疗效的正式精神疗法 ( 比如认知行为疗法 ) 4.5 对特殊人群的研究 儿童和青少年的研究 OCD 的特征是从 6 岁时即可发病 儿童 OCD 与成人 OCD 不同 : 强迫观念不同, 强迫行为的症状报告得更多, 而且儿童可能不会意识到这些症状是种问题 因此, 需要对儿童和青少年的强迫障碍 (OCD) 进行单独的试验 强迫障碍 (OCD) 常见于发育迟缓的儿童和青少年 在这一患者群中, 需要进行特异性的试验来证实对于这一特殊情况的疗效 对儿童和青少年 OCD 患者开展的研究应该得到药代动力学和剂量反应研究的 6

10 充分支持 由于儿童和青少年 OCD 的复杂性 ( 进展和共病 ), 必须由经过良好训练的儿童精神病医生来进行诊断 应根据 DSM-IV TR( 或最新版本 ) 的诊断标准来进行诊断 CY-BOCS 最好用于定义主要终点 一般量表 ( 比如 CGI, 儿童大体评定量表 ) 可用作次要终点 儿童的主要伴发症为抽动秽语综合征,ADHD( 注意力缺陷 / 多动障碍 ) 和发育障碍 青少年中常见伴发的抑郁和其他焦虑障碍 这些伴发疾病最好应该除外 儿童的短期疗效试验的试验周期中, 应考虑到可能出现的迟发反应 一旦证实了对成年人可以维持疗效, 则可以开展儿童和青少年的长期疗效研究 出于方法学的理由, 在研究中最好除外精神疗法 不过在伦理上这么做很困难 因此对精神疗法的使用应进行监测, 并在试验过程中保持一致 由于对不良事件的担忧, 以及要符合相关的指南, 应注意治疗对于认知 学习 发育 生长和内分泌功能的短期作用 在上市授权和许可之前, 应当使用针对这一年龄和患者组经过验证的测试方法, 对认知和学习能力进行研究 在上市授权和许可前也应对青少年的内分泌功能的直接影响进行研究 在上市后则应该研究对学习 发育 生长 性成熟和性功能的长期影响, 但在申请用于儿童时就应该准备好合适的相应方案 儿童和青少年尤其容易出现 行为 症状和精神病不良事件 因此, 在试验过程中应该对激惹 敌意 激越和自杀相关事件 ( 比如自杀意图, 自残和自杀企图 ) 进行密切监测 老年人的研究已有数据表明, 对老年人的治疗效果与小于 60 岁的成年人相似 ICH E7 表明, 对老年人的疗效和安全性可以从总数据库获得, 除非有特殊理由不允许这么做 不过, 由于该药品的药代动力学特性和 / 或老年人对于该药品的药效的敏感性不同, 将成年人的剂量水平外推至老年人可能有困难 因此有必要对这些患者确定一个安全的剂量范围 7

11 5. 临床安全性评估 5.1 一般建议对于确定的不良事件应该密切监测, 并列出与治疗时间 剂量和 / 或血药水平的关系, 恢复时间, 年龄和其他相关变量等特征 所有的不良事件都应该进行完整记录, 并与不良药物反应 出组和试验中死亡的患者单独进行分析 研究药品一类的特征性不良反应应该进行详细监测 由于 5- 羟色胺和多巴胺似乎在该病的病理生理过程中发挥了作用, 因此与这些神经递质系统有关的可能副作用应该进行研究, 最好使用特异性的量表 ( 比如 5- 羟色胺能综合征, 锥体外系症状 ) 与其他神经递质系统( 比如去甲肾上腺素能的, 胆碱能的和组胺能的受体 ) 的相互作用也应该进行监测 如有必要, 应将合适的化验结果作为临床观察的补充 对于儿童 / 青少年和老年人需要进行特殊监测 ( 见第 节儿童和 节老年人 ) 关于意外过量或故意中毒的临床特征和治疗方法的任何信息均应提供 5.2 特异性不良事件 反弹 / 撤退 / 依赖停止药物治疗后, 可能发生反弹和 / 或撤退现象 对反弹和 / 或撤退现象应当进行研究 短期和长期研究的设计中应至少包含一次停止治疗后的访视, 以评估是否发生撤退和反弹症状 对于新的候选化合物, 至少应该在 1 个短期试验和 1 个长期试验中整合入 1 个短期的撤药期, 以发现撤退症状 这可以在随机的撤退研究中进行, 突然中断应答者的治疗, 并对患者进行时间合适的随访, 以检测可能出现的反弹和撤退症状 研究新型化合物产生依赖的可能性, 或者有迹象表明可能发生依赖时, 需要进行动物研究 OCD 的慢性本质导致了发生依赖的风险增加 根据动物研究的结果, 可能需要进行人类体内研究 中枢神经系统 (CNS) 不良反应根据研究药品的种类和与各种受体的可能的相互作用, 应当对对认知 反应时间和 / 或驾驶的影响, 以及镇静程度进行研究 类似地, 也需要对精神病副作 8

12 用 ( 比如抑郁, 躁狂, 心境 ) 进行监测 对自杀行为应该进行密切监测 对于企图自杀或者已进行的自杀行为应该尤其予以重视 血液学不良反应对于粒细胞缺乏症, 再生障碍性贫血和血小板计数减少应该给予特别重视 心血管不良反应如果药品属于具有心血管作用的种类, 或者研究中的阳性对照药具有这类特性 ( 比如氯米帕明 ), 则对于心律不齐和传导障碍, 尤其是 QT 间期延长, 应该给予特别重视 内分泌不良反应对于性功能障碍 性欲和体重增加应该给予特别重视 根据新药的药理学特性, 需要对内分泌参数进行研究 ( 比如抗利尿激素分泌异常综合征, 泌乳素的分泌 ) 5.3 暴露于临床安全性评估 ( 包括长期安全性 ) 的人群范围完成的临床经验通常还应该包括了大量具有代表性的患者人群的数据, 且符合人群暴露指南 (ICH E1A) 其他适应证下的相关数据也可以用作当前适应证的支持性安全性数据 9

目录 I. 介绍...3 II. 患者特征及患者的筛选...4 II.1 入选标准...4 II.2 排除标准...5 III. 临床疗效的评价方法...5 III.1 确证性试验中的主要疗效终点...5 III.2 确证性试验中的次要疗效终点...6 III.3 其他支持性疗效标准...6 IV.

目录 I. 介绍...3 II. 患者特征及患者的筛选...4 II.1 入选标准...4 II.2 排除标准...5 III. 临床疗效的评价方法...5 III.1 确证性试验中的主要疗效终点...5 III.2 确证性试验中的次要疗效终点...6 III.3 其他支持性疗效标准...6 IV. 广泛性焦虑症治疗药物临床研究指导原则 Clinical investigation of Medicinal Products indicated for Generalised Anxiety Disorder 2005 年 7 月欧盟 EMEA 发布 2010 年 3 月药审中心组织翻译施维雅 ( 天津 ) 制药有限公司翻译药审中心最终核准 1 目录 I. 介绍...3 II. 患者特征及患者的筛选...4

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