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1 256 神经病理学专家论坛组织细胞增生性病变病理学特点与鉴别要点摘要组织细胞增生性病变分为组织细胞增生症 X( 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 ) 和非朗格汉斯细胞组织细胞增生症前者好发于淋巴造血系统, 常累及中枢神经系统后者包括累及淋巴造血系统和 ( 或 ) 中枢神经系统的 Rosai Dorfman 病噬血细胞性淋巴组织细胞增生症欧迪海姆奇斯特病幼年性黄色肉芽肿和播散性黄色瘤脉络丛黄色肉芽肿脉络丛黄色瘤本文简要介绍上述组织细胞增生性病变的临床病理学特点与鉴别要点由于其在中枢神经系统的发病率低, 未能引起神经外科和病理科医师的足够重视, 易造成误诊和误治因此, 了解此类疾病的临床和病理学特征有助于提高其诊断与治疗水平关键词组织细胞增生症 ; 朗格汉斯细胞 ; 非朗格汉斯组织细胞 ; 病理学 ; 诊断, 鉴别 The clinicopathological characteristics and differential diagnosis of histiocytosis YU Shi zhu Department of Neuropathology, Tianjin Medical University General Hospital; Tianjin Neurological Institute; Tianjin Key Laboratory of Injury, Variation and Regeneration of Nervous System; Key Laboratory of Post trauma Neuro repair and Regeneration in Central Nervous System, Ministry of Education, Tianjin , China ( tjyushizhu@yahoo.com) Abstract The histiocytosis is divided into Langerhans' cell histiocytosis (histiocytosis X) and non Langerhans' cell histiocytosis (NLCH). The former mainly occurs in lymphatic hematopoietic tissue and often involves central nervous system (CNS). The latter includes Rosai Dorfman disease (RDD), hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), Erdheim Chester disease (ECD), juvenile xanthogranuloma (JXG) and xanthoma disseminatum (XD), choroid plexus xanthogranuloma (CPXG), choroid plexus xanthoma (CPX), which may occur in lymphatic hematopoietic tissue and (or) CNS. This review has briefly introduced the clinicopathological characteristics and differential diagnosis of the above lesions. The incidence of these diseases is low in CNS, so they are often ignored, misdiagnosed and impertinently treated by neurosurgeons and pathologists. Therefore, understanding their clinical and pathological characteristics is conducive to improve the diagnosis and therapy. Key words Histiocytosis; Langerhans cells; Non Langerhans histiocytes; Pathology; Diagnosis, differential This project was supported by Grants from the National Basic Research Program of China (973 Program, No. 2010CB529405), the National Natural Science Foundation of China (No and ), the Science and Technology Commission Foundation of Tianjin Municipality (No. 12ZCDZSY17400 and 13JCQNJC12100), the Education Commission Foundation of Tianjin Municipality (No. 2004ZD06 and ), the Foundation of Chinese Society of Neuro Oncology (No. CSNO2013MSD010) and the Foundation of Tianjin Medical University (No. 2013KYQ02 and 2014KYQ02). doi: /j.issn 基金项目 : 国家重点基础研究发展计划 (973 计划 ) 项目 ( 项目编号 :2010CB529405); 国家自然科学基金青年科学基金资助项目 ( 项目编号 : ); 国家自然科学基金青年科学基金资助项目 ( 项目编号 : ); 天津市科技支撑计划项目 ( 项目编号 :12ZCDZSY17400); 天津市应用基础及前沿技术研究计划项目 ( 项目编号 :13JCQNJC12100); 天津市高等学校科技发展基金资助项目 ( 项目编号 :2004ZD06); 天津市高等学校科技发展基金资助项目 ( 项目编号 : ); 中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会科研项目 ( 项目编号 :CSNO2013MSD010); 天津医科大学青年基金资助项目 ( 项目编号 :2013KYQ02); 天津医科大学青年基金资助项目 ( 项目编号 :2014KYQ02) 作者单位 : 天津医科大学总医院天津市神经病学研究所天津市神经损伤变异与再生重点实验室教育部中枢创伤修复与再生重点实验室, tjyushizhu@yahoo.com

2 257 组织细胞增生性病变包括组织细胞增生症 X [HX, 也称朗格汉斯细胞组织细胞增生症 (LCH)] 和非朗格汉斯组织细胞增生症 (NLCH) 前者好发于淋巴造血系统, 常累及中枢神经系统后者包括发生于淋巴造血系统和 ( 或 ) 中枢神经系统的 Rosai Dorfman 病 (RDD) 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 欧迪海姆奇斯特病 (ECD) 幼年性黄色肉芽肿 (JXG) 和播散性黄色瘤 (XD) 脉络丛黄色肉芽肿 (CPXG) 及脉络丛黄色瘤 (CPX) 由于上述病变在中枢神经系统相对少见或罕见, 易与其他肿瘤或非肿瘤性疾病相混淆, 本文简要介绍组织细胞增生性病变的临床病理学特点和鉴别要点, 供参考一组织细胞增生症 X 组织细胞增生症 X 是一组原因不明的树突状朗格汉斯细胞 (dendritic Langerhans' cells) 增生性疾病, 故又称朗格汉斯细胞组织细胞增生症 (LCH) 或朗格汉斯细胞肉芽肿组织细胞增生症 X 包括嗜酸性肉芽肿 (EG), 韩薛柯病 (HSCD) 和勒雪病 (LSD) 以嗜酸性肉芽肿形式累及下丘脑和神经垂体时称下丘脑肉芽肿 Gagel 肉芽肿或 Ayala 病在 15 岁以下儿童中, 组织细胞增生症 X 的年发病率为 (0.20 ~ 0.50)/ 10 万, 以嗜酸性肉芽肿最为常见嗜酸性肉芽肿可以发生于任何年龄段, 以儿童和青少年多见, 其中 20 岁以下者占 62%; 韩薛柯病的发病年龄较嗜酸性肉芽肿小, 常见于 5 岁以下儿童 ; 勒雪病一般发生于 3 岁以下婴幼儿均无明 [1 2] 显性别差异嗜酸性肉芽肿呈单发, 好发于颅骨 ( 颅底眶区多见 ) 和脊椎, 可突破骨皮质侵入颅内或椎管内 ; 部分原发于中枢神经系统, 无骨病变, 常见于下丘脑和 ( 或 ) 神经垂体 ( 即下丘脑肉芽肿 Gagel 肉芽肿或 Ayala 病 ), 偶见于脉络丛和脑叶韩薛柯病呈多发, 通常为多骨受累, 可累及颅骨下丘脑和 ( 或 ) 神经垂体勒雪病呈全身播散, 广泛累及皮肤淋巴结肝脾等, 少数累及中枢神经系统, 病变主要位于骨外, 也可出现溶骨性病灶 1. 临床表现嗜酸性肉芽肿和韩薛柯病多出现受累骨局部疼痛 25% 的韩薛柯病和勒雪病患儿存在尿崩症, 并可伴下丘脑功能异常表现, 如肥胖性腺功能减退和生长迟缓韩薛柯病可出现颅骨多发性溶骨尿崩症突眼 ( 同时有眶内病变时 ) 三联征组织细胞增生症 X 累及中枢神经系统时, 还可出现颅内压升高症状与体征颅神经瘫痪癫发作视觉异常 ( 视野缺损和视神经萎缩 ) 共济失调, 偶见进行性加重的四肢瘫痪或下肢瘫痪组织细胞增生症 X 颅内病变的 CT 和 MRI 表现为 : 脑实质外实性肿块 ; 灰白质内界限清楚的多发性病变 ; 白质内境界不清的病变 ; 垂体柄增粗 ; 小脑 [2] 脱髓鞘改变 2. 肉眼观组织细胞增生症 X 颅内病变常呈黄色或白色, 可以是位于硬脑膜的散在结节, 也可呈颗粒状浸润脑实质, 病变界限清楚, 也可模糊不清 [3] 3. 组织学形态嗜酸性肉芽肿由朗格汉斯细胞巨噬细胞及其衍变的泡沫细胞和多核巨细胞, 以及淋巴细胞浆细胞和不定量的嗜酸性粒细胞组成 ( 图 1a) 增生的朗格汉斯细胞无异型性, 直径为 15 ~ 25 μm, 胞质丰富红染淡粉染或较清亮, 边界不清 ; 胞核稍偏位, 呈卵圆形肾形或不规则褶皱, 染色质均匀纤细呈空泡状, 可见纵形核沟, 呈咖啡豆样表现, 核仁不明显, 核分裂象不常见 ; 胞质可含有吞噬的含铁血黄素和红细胞, 也可含有胆固醇 ( 形成泡沫细胞 ) 同时亦可见继发性纤维化和坏死, 形成由嗜酸性粒细胞聚集而成的嗜酸性小脓肿 ( 图 1b) 疾病晚期以泡沫细胞和 ( 或 ) 纤维化为主韩薛柯病的组织学形态与嗜酸性肉芽肿相同, 勒雪病则以朗格汉斯细胞增生为主, 炎性细胞浸润不明显, 多核巨细胞纤维化和坏死少见个别呈现脱髓鞘的组织形态学表现, 且病变内无或仅有散在的朗格汉斯细胞浸润 4. 超微结构朗格汉斯颗粒 ( 也称 Birbeck 颗粒 ) 是朗格汉斯细胞中具有诊断意义的超微结构标志该颗粒位于胞质内, 可能源于细胞膜和 ( 或 ) 高尔基复合体, 直径 34 nm, 长度不等, 呈杆状或一端膨大的网球拍状, 有横纹及与其长轴平行的中心线, 使其杆状部分呈拉链样 ( 图 1c) 5. 免疫组织化学与分子遗传学朗格汉斯细胞表达 S 100 蛋白 (S 100) 波形蛋白 (Vim) 及组织细胞标志物人类白细胞抗原组织相容性 DR 抗原 (HLA DR) β2 微球蛋白 (β2 MG) 和 CD1a, 部分表达 CD68, 很少表达巨噬细胞标志物抗体 MAC387, 不表达溶菌酶 (lysozyme) 白细胞共同抗原 (LCA) 和 CD15( 表 1) CD1a 是朗格汉斯细胞具有诊断价值的相对特异性标志物采用聚合酶链反应 (PCR) 对组织细胞增生症 X 女性患者组织标本进行 X 染色体失活分析, 为组织细胞增生症 X 朗格汉斯细胞呈肿瘤性单克隆增生提供了初步证据

258 图 1 嗜酸性肉芽肿的组织学形态和超微结构所见 1a 朗格汉斯细胞巨噬细胞和泡沫细胞背景下可见多核巨细胞淋巴细胞浆细胞和数目不定的嗜酸性粒细胞 HE 染色低倍放大 1b 可见由嗜酸性粒细胞聚集而成的嗜酸性小脓 [1] 肿 HE 染色低倍放大 1c 电子显微镜观察可见朗格汉斯颗粒位于胞质内, 杆状部分呈拉链样高倍放大 Figure 1 Histological

Under the background of Langerhans' cells, macrophagocytes and foam cells, we could see multinuclear giant cells, lymphocytes, plasmocytes and a variable number of eosinophilic granulocytes (Panel

HE staining low power magnified Electron microscope found that Langerhans' granules were located in cytoplasm, and rod shaped part presented "zipper" pattern (Panel 1c) [1]. high power magnified 6.

3 258 图 1 嗜酸性肉芽肿的组织学形态和超微结构所见 1a 朗格汉斯细胞巨噬细胞和泡沫细胞背景下可见多核巨细胞淋巴细胞浆细胞和数目不定的嗜酸性粒细胞 HE 染色低倍放大 1b 可见由嗜酸性粒细胞聚集而成的嗜酸性小脓 [1] 肿 HE 染色低倍放大 1c 电子显微镜观察可见朗格汉斯颗粒位于胞质内, 杆状部分呈拉链样高倍放大 Figure 1 Histological morphology and ultrastructure of eosinophilic granuloma. Under the background of Langerhans' cells, macrophagocytes and foam cells, we could see multinuclear giant cells, lymphocytes, plasmocytes and a variable number of eosinophilic granulocytes (Panel 1a). HE staining low power magnified Eosinophilic small abscess was composed of eosinophilic granulocytes (Panel 1b). HE staining low power magnified Electron microscope found that Langerhans' granules were located in cytoplasm, and rod shaped part presented "zipper" pattern (Panel 1c) [1]. high power magnified 6. 鉴别诊断 (1) 嗜酸性肉芽肿韩薛柯病勒雪病的鉴别 : 三者病变基本相同, 鉴别诊断需密切结合临床和影像学表现单就组织学形态而言, 嗜酸性肉芽肿和韩薛柯病一般由增生的朗格汉斯细胞及其内大量浸润的炎性细胞组成, 可见多核巨细胞纤维化和坏死 ; 勒雪病主要表现为朗格汉斯细胞增生, 而其他细胞成分纤维化和坏死均少见 (2) 与 Rosai Dorfman 病的鉴别 :Rosai Dorfman 病主要由泡沫样巨噬细胞组成, 无多核巨细胞, 可见有诊断意义的特征性大吞噬性组织细胞, 其泡沫样胞质内含多个形态保存完好的淋巴细胞和浆细胞, 有时可见红细胞 ; 免疫学表型的鉴别参见表 1 (3) 与噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的鉴别 : 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症为脑膜和脑实质内弥漫性巨噬细胞和淋巴细胞浸润, 无多核巨细胞, 多发性坏死常见 ; 巨噬细胞胞质内含较多被吞噬的红细胞, 亦可含白细胞, 免疫学表型的鉴别参见表 1 (4) 与霍奇金淋巴瘤 (HL) 的鉴别 : 霍奇金淋巴瘤可见典型具有诊断意义的 R S 细胞,R S 细胞表达 CD15(Leu M1) 和 CD30(Ki 1), 不表达 CD1a CD68 HLA DR β2 MG S 100 和 Vim (5) 与非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的鉴别 : 非霍奇金淋巴瘤主要由处于不同分化阶段的肿瘤性淋巴细胞 (LCA 和相应淋巴细胞相关抗原表达阳性 ) 组成, 并形成血管周围袖套样结构,B 细胞性非霍奇金淋巴瘤表达单克隆性 (κ 或 λ 型 ) 分泌型免疫球蛋白 (sig) 或细胞内型免疫球蛋白 (cig); 非霍奇金淋巴瘤细胞不表达 CD1a CD68 HLA DR β2 MG S 100 和 Vim (6) 颅内嗜酸性肉芽肿与淋巴瘤样肉芽肿病的鉴别 : 淋巴瘤样肉芽肿病以血管为中心, 可见异形淋巴样细胞浸润破坏血管壁和继发动脉瘤形成病变区内以异形淋巴样细胞浸润为主, 可见浆细胞组织细胞和丛状肿瘤性大细胞灶形成, 偶见嗜酸性粒细胞 (7) 嗜酸性肉芽肿韩薛柯病与浆细胞瘤的鉴别 : 三者均可发生溶骨性改变, 但后者由表达单克隆性 (κ 或 λ 型 )cig 的肿瘤性浆细胞组成, 无表达 CD1a 的朗格汉斯细胞 (8) 颅内嗜酸性肉芽肿与浆细胞性肉芽肿 (PCG) 的鉴别 : 后者以肉芽组织为背景, 其中浸润成熟的多克隆性浆细胞 (κ 和 λ 型 cig 表达阳性 ), 并混杂不定量的中间型浆细胞样淋巴细胞和散在的炎性细胞和组织细胞 ; 无朗格汉斯细胞和多核巨细胞 (9) 部分组织细胞增生症 X 颅内病变的组织学形态呈脱髓鞘改变, 应注意与其他脱髓鞘疾病相鉴别 : 组织学和免疫组织化学检测到 CD1a 阳性朗格汉斯细胞是鉴别诊断的关键若组织细胞增生症 X 病变中无朗格汉斯细胞, 需密切结合临床和影像学表现以资鉴别 7. 生物学行为与预后关于组织细胞增生症 X 病变性质和生物学行为尚存争议, 目前认为, 嗜酸性肉芽肿多数是反应性病变, 少数可能为交界性病变 ( 进展为韩薛柯病和勒雪病者 ); 韩薛柯病多为交界性病变, 少数可能呈恶性 ( 进展为勒雪病者 ); 勒雪病为恶性病变组织细胞增生症 X 的细胞异型性和核分裂象无预测预后的价值组织细胞增生症 X 患者年总生存率分别为 88% 88% 77%, 其中韩薛柯病和勒雪病总病死率约为 40% 部分嗜酸性肉芽肿可自愈, 多数患者经手术和 ( 或 ) 适当放射治疗可治愈, 少数进展为韩薛柯

4 259 表 1 不同类型组织细胞增生性病变的免疫学表型特征 Table 1. The immunophenotype features of different histiocytic lesions Marker CD1a CD11c CD68 MAC387 Lysozyme HLA DR β2 MG FⅩⅢa S 100 Vim HX RDD HLH ECD JXG and XD,positive in all cases, 所有病例均表达 ;,positive in part of cases, 部分病例表达 ;,negative in all cases, 所有病例均不表达 HX,histiocytosis X, 组织细胞增生症 X;RDD,Rosai Dorfman disease, Rosai Dorfman 病 ; HLH, hemophagocytic lymphohistiocytosis, 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 ;ECD, Erdheim Chester disease, 欧迪海姆奇斯特病 ;JXG,juvenile xanthogranuloma, 幼年性黄色肉芽肿 ; XD, xanthoma disseminatum, 播散性黄色瘤 ;HLA DR,human leukocyte antigen histocompatibility DR antigen, 人类白细胞抗原组织相容性 DR 抗原 ;β 2 MG,β 2 microglobulin,β 2 微球蛋白 ;F Ⅹ Ⅲ a,blood coagulation factor ⅩⅢa, 凝血因子 ⅩⅢa;S 100,S 100 protein,s 100 蛋白 ;Vim,vimentin, 波形蛋白病或勒雪病 ; 部分韩薛柯病也可自愈, 多数患者经适当药物化疗可治愈, 少数进展为勒雪病 ;6 个月以内的勒雪病患儿, 一般于诊断后 6 个月内死亡, 年龄稍大者接受适当药物化疗可延长生存期, 偶可达 1 ~ 2 年 64% 的组织细胞增生症 X 患者可出现后遗症, 包括骨缺损畸形 (42%) 尿崩症 (25%) 生长迟缓或停滞 (20%) 听力丧失 (16%) 及其他中枢神经系统功能障碍 (14%) 二非朗格汉斯细胞组织细胞增生症非朗格汉斯细胞组织细胞增生症与组织细胞增生症 X 不同, 并不起源于树突状朗格汉斯细胞, 而是一组巨噬细胞增生性病变, 其中累及中枢神经系统的主要有以下疾病 1. Rosai Dorfman 病也称为伴巨大淋巴结病的窦组织细胞增生 (sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy) 或特发性窦组织细胞增生性巨淋巴结 (idiopathic sinus histiocytosis with massive lymphonodi) Rosai Dorfman 病是病因不明的巨噬细胞增生性病变, 其发生可能与感染或免疫功能缺陷有关分子生物学分析证实其巨噬细胞呈多克隆性增生, 提示该病可能是一种非肿瘤性病变 Rosai 和 Dorfman 于 1969 年首先报告 4 例患者, 于 [4] 1972 年又报告 30 例, 此后不断有文献报道, 我国也可见零星报道发生于淋巴结的 Rosai Dorfman 病主要见于儿童和青年人, 以 10 岁以下者常见, 发生于颅内者几乎均为成年人男女发病比例相近该病最好发于颈部淋巴结, 但有 1/4 ~ 1/3 者累及包括中枢神经系统在内的淋巴结外组织或器官 ; 颅内典型病变为位于硬脑膜的基底部单发性或多发性肿块, 病变也可位于鞍内或蛛网膜 ; 发生于眶 [4] 内者可侵入颅内 (1) 临床表现 :Rosai Dorfman 病常表现出颅内占位效应, 如头痛癫发作等约 67% 发生于颅内者无颈部淋巴结肿大发热消瘦外周血中性粒细胞计数增加红细胞沉降率增快多克隆性高球蛋白血症等发生于淋巴结者的典型临床表现颅内 Rosai Dorfman 病的影像学表现与 [4 5] [1,5] 脑膜瘤相似 (2) 肉眼观和组织学形态 : 大体标本观察, 病变切面呈均匀黄色, 质地较韧显微镜观察, 病变由大片状或结节状分布的组织细胞 ( 巨噬细胞 ) 组成, 体积较大, 胞质丰富呈泡沫样 ( 含脂质 ) 或嗜酸性, 胞核圆形或卵圆形, 染色质散在, 可见偏位核仁 ( 图 2a) 组织细胞间可见灶性淋巴细胞和浆细胞浸润和纤维化 ( 图 2b) 部分组织细胞体积明显增大, 胞质多呈泡沫样, 含多个形态保存完好的淋巴细胞和浆细胞 ( 为主动进入, 该现象称为伸入运动 ), 有时含红细胞, 这些被吞噬的细胞周围常包绕空晕, 呈花环状排列于组织细胞周边部 ( 图 2c), 这种特征性的大吞噬性组织细胞具有诊断意义 (3) 免疫组织化学 : 大吞噬性组织细胞表达 CD11c CD68 MAC387 和 S 100, 溶菌酶可呈阳性或阴性,CD1a 表达阴性 ( 表 1) (4) 鉴别诊断 : 1 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症病变中无特征性大吞噬性组织细胞, 主要为弥漫浸润的巨噬细胞和淋巴细胞, 多发性坏死常见 ; 巨噬细胞胞质内主要含被吞噬的红细胞, 较少含白细胞免疫学表型的鉴别参见表 1 2 欧迪海姆奇斯特病病变由组织细胞 Touton 巨细胞少量淋巴细胞和嗜酸性粒细胞组成, 可见纤维化 ; 组织细胞胞质呈泡沫样, 胞核小圆形, 不吞噬淋巴细胞浆细胞或红细胞免疫学表型的鉴别参见表 1 3 幼年性黄色肉芽肿和播散性黄色瘤二者组织学形态相同, 均由泡沫样细胞散在 Touton 巨细胞淋巴细胞和嗜酸性粒细胞组成 ; 无组织细胞吞噬淋巴细胞浆细胞或红细胞现象免疫学表型的鉴别参见表 1 4 组

260 图 2 [1,5] Rosai Dorfman 病的组织学形态所见 HE 染色 2a 增生的组织细胞 ( 巨噬细胞 ) 呈片状分布, 胞质丰富呈泡沫样或嗜酸性, 胞核圆形或卵圆形, 染色质散在, 可见偏位核仁中倍放大 2b 组织细胞间可见灶性淋巴细胞和浆细胞浸润中倍放大 2c 位于大吞噬性组织细胞内的淋巴细胞和浆细胞周围常包绕空晕, 呈花环状排列于组织细胞的周边部

HE staining Hyperplastic histocytes (macrophagocytes) were arranged in flaky pattern, with abundant foamy or eosinophilic cytoplasm, round or oval nuclei, scattered chromatin and deviated nucleoli

medium power magnified Lymphocytes and plasmocytes, which were located in the giant "cytophagic" histocytes, were often surrounded by halo, and were arranged in "garland" pattern around the

5 260 图 2 [1,5] Rosai Dorfman 病的组织学形态所见 HE 染色 2a 增生的组织细胞 ( 巨噬细胞 ) 呈片状分布, 胞质丰富呈泡沫样或嗜酸性, 胞核圆形或卵圆形, 染色质散在, 可见偏位核仁中倍放大 2b 组织细胞间可见灶性淋巴细胞和浆细胞浸润中倍放大 2c 位于大吞噬性组织细胞内的淋巴细胞和浆细胞周围常包绕空晕, 呈花环状排列于组织细胞的周边部高倍放大 Figure 2 Histological findings of Rosai Dorfman disease [1,5]. HE staining Hyperplastic histocytes (macrophagocytes) were arranged in flaky pattern, with abundant foamy or eosinophilic cytoplasm, round or oval nuclei, scattered chromatin and deviated nucleoli (Panel 2a). medium power magnified Intercellular focal lymphocytes and infiltrated plasmocytes could be seen (Panel 2b). medium power magnified Lymphocytes and plasmocytes, which were located in the giant "cytophagic" histocytes, were often surrounded by halo, and were arranged in "garland" pattern around the histocytes (Panel 2c). high power magnified 织细胞增生症 X 主要由朗格汉斯细胞组成有较突出的嗜酸性粒细胞浸润 ( 可形成嗜酸性小脓肿 ), 泡沫样巨噬细胞淋巴细胞和浆细胞数目较少, 并可见多核巨细胞继发性纤维化和坏死朗格汉斯细胞可吞噬少量红细胞, 但不吞噬淋巴细胞和浆细胞电子显微镜观察, 胞质内可见朗格汉斯颗粒免疫学表型的鉴别参见表 1 5 间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 可见肿瘤性大淋巴细胞畸形多核瘤巨细胞和 R S 细胞, 核分裂象多见 ; 肿瘤细胞可吞噬少量红细胞, 不吞噬淋巴细胞和浆细胞 ; 肿瘤性淋巴细胞表达 CD30(Ki 1) CD3 CD45RO, 部分表达上皮膜抗原 (EMA) 和 LCA, 不表达 CD11c CD68 MAC387 溶菌酶和 S 100 (5) 生物学行为与预后 : Rosai Dorfman 病为自限性疾病, 多数可在数月至数年内自行消退, 但也有少数患者可因多器官受累而死亡 2. 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症多数为常 [6] 染色体隐性遗传性疾病, 亦有部分为获得性几乎所有患者均有中枢神经系统受累, 有 73% 的患者在明确诊断时已有中枢神经系统损害, 多于婴儿早期发病 ( 平均出生后 3 个月 ), 无性别差异, 可弥漫性 [6 7] 浸润软脑膜, 在脑实质内形成多发性病灶 (1) 临床表现 : 全身表现包括发热红细胞减少高甘油三酯血症和肝脾大神经系统表现包括兴奋性亢进卤门膨出颈项强直癫发作脑神经瘫痪共济失 [7] 调和偏瘫影像学显示, 白质和灰质内局灶性高密度影, 白质内弥漫性异常 T2 信号, 髓鞘形成迟缓, [7] 脑实质萎缩 (2) 组织学形态和免疫组织化学 : 脑膜和脑实质内弥漫性巨噬细胞和淋巴细胞浸润, 巨噬细胞胞质内含被吞噬的红细胞和白细胞, 可见多发性坏死 ( 图 3) [7] 增生的巨噬细胞表达 CD11c 和 CD68,CD1a 和 S 100 呈阳性或阴性 ( 表 1) (3) 细胞遗传学和分子遗传学 : 与噬血细胞性淋巴组织细胞增生症发病相关的基因分别定位于第 9 号染色体 q21.3 ~ 22 和第 10 号染色体 q21 ~ 22[ 穿孔素 (perforin) 基因 ], 组织细胞中可见单克隆性 T 淋巴细 [6] 胞受体 (TCR) 基因重排 (4) 鉴别诊断 :1 Rosai Dorfman 病主要由泡沫样巨噬细胞组成, 可见具有诊断意义的特征性大吞噬性组织细胞, 泡沫样胞质内含多个形态保存完好的淋巴细胞和浆细胞, 有时含红细胞 ; 免疫学表型的鉴别参见表 1 2 欧迪海姆奇斯特病由组织细胞 Touton 巨细胞少量淋巴细胞和嗜酸性粒细胞组成, 可见纤维化组织细胞胞核呈小圆形, 胞质呈泡沫样, 不吞噬淋巴细胞浆细胞或红细胞 ; 免疫学表型的鉴别参见表 1 3 幼年性黄色肉芽肿和播散性黄色瘤二者组织学形态相同, 均由泡沫样组织细胞和散在 Touton 巨细胞淋巴细胞嗜酸性粒细胞组成, 组织细胞不吞噬淋巴细胞浆细胞或红细胞 ; 免疫学表型的鉴别参见表 1 4 组织细胞增生症 X 主要由朗格汉斯细胞组成, 有较突出的嗜酸性粒细胞浸润 ( 可形成嗜酸性小脓肿 ), 泡沫样巨噬细胞淋巴细胞和浆细胞数目较少, 并可见多核巨细胞继发性纤维化和坏死 ; 有些朗格汉斯细胞可吞噬少量红细胞, 但

261 图 3 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的组织学形态显示, 病变由弥漫性增生的巨噬细胞和浸润其内的淋巴细胞构成, 巨 [7] 噬细胞胞质含吞噬的红细胞 HE 染色高倍放大图 4 欧迪海姆奇斯特病的组织学形态所见 HE 染色中倍放大 4a 增生的组织细胞胞质呈泡沫样或均匀粉染, 胞核呈小圆形 4b 可见不典型 Touton 巨细胞 ( 胞核呈花蕾样排列 )

macrophagocytes and infiltrated lymphocytes. Red cells were contained in the cytoplasm of macrophagocytes [7].

HE staining medium power magnified Proliferated histocytes showed foamy or evenly pink cytoplasm and small round nuclei (Panel 4a).

Infiltrated lymphocytes with a small number of eosinophilic granulocytes could be seen (Panel 4c).

不吞噬淋巴细胞和浆细胞电子显微镜观察, 胞质内可见朗格汉斯颗粒免疫学表型的鉴别参见表 1 5 间变性大细胞淋巴瘤可见肿瘤性大淋巴细胞畸形多核瘤巨细胞和 R S 细胞, 核分裂象多见 ; 肿瘤细胞可吞噬少量红细胞不吞噬淋巴细胞和浆细胞 ; 肿瘤性淋巴细胞表达 CD30(Ki 1) CD3 CD45RO, 部分表达 EMA 和 HLA, 不表达 CD1a CD11c

6 261 图 3 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的组织学形态显示, 病变由弥漫性增生的巨噬细胞和浸润其内的淋巴细胞构成, 巨 [7] 噬细胞胞质含吞噬的红细胞 HE 染色高倍放大图 4 欧迪海姆奇斯特病的组织学形态所见 HE 染色中倍放大 4a 增生的组织细胞胞质呈泡沫样或均匀粉染, 胞核呈小圆形 4b 可见不典型 Touton 巨细胞 ( 胞核呈花蕾样排列 ) 和多核巨细胞 4c 可见淋巴细胞浸润灶, 其内可见少量嗜酸性粒细胞 4d 可见以泡沫样组织细胞 ( 胞质富含脂质 ) 为主的区域 Figure 3 The histology of hemophagocytic lymphohistiocytosis showed the lesion was composed of diffusively proliferated macrophagocytes and infiltrated lymphocytes. Red cells were contained in the cytoplasm of macrophagocytes [7]. HE staining high power magnified Figure 4 Histological findings of Erdheim Chester disease. HE staining medium power magnified Proliferated histocytes showed foamy or evenly pink cytoplasm and small round nuclei (Panel 4a). Atypical Touton giant cells with "flower bud" arranged nuclei and multinuclear giant cells (Panel 4b). Infiltrated lymphocytes with a small number of eosinophilic granulocytes could be seen (Panel 4c). Regions mainly containing foamy histocytes (with lipid rich cytoplasm) could be seen (Panel 4d). 不吞噬淋巴细胞和浆细胞电子显微镜观察, 胞质内可见朗格汉斯颗粒免疫学表型的鉴别参见表 1 5 间变性大细胞淋巴瘤可见肿瘤性大淋巴细胞畸形多核瘤巨细胞和 R S 细胞, 核分裂象多见 ; 肿瘤细胞可吞噬少量红细胞不吞噬淋巴细胞和浆细胞 ; 肿瘤性淋巴细胞表达 CD30(Ki 1) CD3 CD45RO, 部分表达 EMA 和 HLA, 不表达 CD1a CD11c CD68 和 S 100 (5) 生物学行为与预后 : 预后极差, 若不行骨髓移植即死亡 3. 欧迪海姆奇斯特病为临床少见疾病, 典型病例均为成人, 平均发病年龄为 55 岁, 目前尚无性 [8] 别分布的流行病学资料欧迪海姆奇斯特病系广泛累及骨骼内脏脂肪中枢神经系统和眶内的全身性疾病, 颅内病变位于脑实质 ( 以小脑常见 ) [8 9] 脑膜和垂体, 椎管内病变累及脊髓和脊膜 (1) 临床表现 : 除全身性症状与体征外, 最常见的神经系统表现为尿崩症和进行性加重的小脑功能障碍, 也可出现垂体功能异常和脊髓受累的症状与体征个别患者仅表现出非特异性神经系统症状与体征, 而无全身性表现典型病例的 MRI 钆强化影像可 [8 9] 持续数天是其突出的影像学特征 (2) 组织学形态与免疫组织化学 : 病变主要由组织细胞 ( 图 4a) 及胞核呈花蕾样排列的不典型 Touton 巨细胞和多核巨细胞组成 ( 图 4b), 其内可见淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润 ( 图 4c), 并可见纤维化组织细胞胞质内充满脂质 ( 呈泡沫样 ), 胞核小圆形, 仅表达 CD68 ( 图 4d, 表 1) (3) 鉴别诊断 :1 幼年性黄色肉芽肿和播散性黄色瘤三者组织学形态相似, 均由组织细胞和散在的多核巨细胞淋巴细胞嗜酸性粒细胞组成, 其中, 欧迪海姆奇斯特病仅见胞核呈花蕾样排列的不典型 Touton 巨细胞, 后两者均可见胞核呈花环样排列的典型 Touton 巨细胞 ; 免疫学表型的鉴别参见表 1 2 组织细胞增生症 X 主要由朗格汉斯细胞组成, 有较突出的嗜酸性粒细胞浸润

7 262 ( 可形成嗜酸性小脓肿 ), 巨噬细胞淋巴细胞和浆细胞数目较少, 并可见多核巨细胞继发性纤维化和坏死 ; 朗格汉斯细胞可吞噬少量红细胞电子显微镜观察, 胞质内可见朗格汉斯颗粒免疫学表型及鉴别参见表 1 (4) 生物学行为与预后 : 通常为全身多系统多器官受累, 预后较差 4. 幼年性黄色肉芽肿和播散性黄色瘤幼年性黄色肉芽肿是一种常以单发性或多发性皮肤结节发生于婴幼儿 ( 约 2/3 发生于出生后 6 个月内 ) 的巨噬细胞增生性病变, 也可发生于脑实质或脑膜, 颅内病变可单独存在或与皮肤病变同时存在播散性黄色瘤是一种巨噬细胞增生性病变, 好发于青年人, 可累及皮肤眼口腔呼吸道黏膜, 也可累及下丘脑垂体和硬脑膜除中枢神经系统以外受累的临床表现外,40% 以上患者可表现出下丘脑和垂体功能障碍症状与体征二者组织学形态相同, 均由组织细胞和散在 Touton 巨细胞淋巴细胞嗜酸性粒细胞组成组织细胞表达 CD11c CD68 凝血因子 ⅩⅢa,MAC387 可呈阳性或阴性,CD1a 溶菌酶和 S 100 表达阴性 ( 表 1) 应注意与欧迪海姆奇斯特病和组织细胞增生症 X 相鉴别单纯位于脑膜或脑实质而不累及下丘脑和垂体者, 若能手术切除预后较好, 反之则出现不同程度内分泌功能紊乱后遗症, 甚至死亡 5. 脉络丛黄色肉芽肿脉络丛黄色肉芽肿是一种退行性变, 发病率随年龄增长而增加, 好发于侧脑室, 发生于第三脑室者罕见一般无临床症状, 仅极少数患者因堵塞脑脊液循环通路而出现脑积水症状与体征大体标本观察可见位于脑室内的结节状部分呈囊性的灰色肿物, 切面呈颗粒状, 有灶性黄色区域显微镜观察可见由泡沫细胞 ( 吞噬脂质的组织细胞 ) 和异物巨细胞组成的肉芽肿巢, 并可见淋巴细胞和浆细胞浸润, 以及胆固醇结晶裂隙含铁血黄素沉积钙化和被埋陷的脉络丛上皮细胞应注意与脉络丛黄色瘤相鉴别无症状者无需治疗, 发生脑积水者经手术切除可治愈 6. 脉络丛黄色瘤脉络从黄色瘤是一种通常无临床症状仅在尸检时偶然发现的退行性变尸检结果显示, 脉络丛黄色肉芽肿和脉络丛黄色瘤的发生率为 1.60% ~ 7% [1] 脉络丛黄色瘤与高胆固醇血症动脉粥样硬化和糖尿病密切相关应注意与脉络丛黄色肉芽肿的鉴别诊断, 二者发生部位发病年龄肉眼观完全相同, 不同点在于, 脉络丛黄色瘤仅可见聚集的泡沫细胞, 而无其他成分无需特殊治疗参考文献 [1] Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK. WHO classification of tumors of the central nervous system. Lyon: IARC Press, 2007: [2] Martin Duverneuil N, Idbaih A, Hoang Xuan K, Donadieu J, Genereau T, Guillevin R, Chiras J; French Langerhans Cell Histiocytosis Study Group. MRI features of neurodegenerative Langerhans cell histiocytosis. Eur Radiol, 2006, 16: [3] Grois N, Prayer D, Prosch H, Lassmann H; CNS LCH Co operative Group. Neuropathology of CNS disease in Langerhans cell histiocytosis. Brain, 2005, 128(Pt 4): [4] Tomio R, Katayama M, Takenaka N, Imanishi T. Complications of surgical treatment of Rosai Dorfman disease: a case report and review. Surg Neurol Int, 2012, 3:1. [5] Fukushima T, Yachi K, Ogino A, Ohta T, Watanabe T, Yoshino A, Katayama Y. Isolated intracranial Rosai Dorfman disease without dural attachment: case report. Neurol Med Chir (Tokyo), 2011, 51: [6] Janka GE. Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Annu Rev Med, 2012, 63: [7] Horne A, Trottestam H, Aricò M, Egeler RM, Filipovich AH, Gadner H, Imashuku S, Ladisch S, Webb D, Janka G, Henter JI; Histiocyte Society. Frequency and spectrum of central nervous system involvement in 193 children with haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol, 2008, 140: [8] Haroche J, Arnaud L, Cohen Aubart F, Hervier B, Charlotte F, Emile JF, Amoura Z. Erdheim Chester disease. Rheum Dis Clin North Am, 2013, 39: [9] Arnaud L, Hervier B, Néel A, Hamidou MA, Kahn JE, Wechsler B, Pérez Pastor G, Blomberg B, Fuzibet JG, Dubourguet F, Marinho A, Magnette C, Noel V, Pavic M, Casper J, Beucher AB, Costedoat Chalumeau N, Aaron L, Salvatierra J, Graux C, Cacoub P, Delcey V, Dechant C, Bindi P, Herbaut C, Graziani G, Amoura Z, Haroche J. CNS involvement and treatment with interferon α are independent prognostic factors in Erdheim Chester disease: a multicenter survival analysis of 53 patients. Blood, 2011, 117: ( 收稿日期 : )

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