374 应用化学第 30 卷 1 实验部分 1.1 试剂和仪器 Scheme1 Syntheticroutesofdabigatranetexilate 2 氨基吡啶 3 硝基 4 氯苯甲酸对氨基苯腈钯炭 1 羟基苯并三唑 (HOBT) 1 乙基 3 (3 二甲氨基丙基 ) 碳二亚胺 (EDCI

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罐吉
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1 第 30 卷第 4 期应用化学 Vol.30Is 年 4 月 CHINESEJOURNALOFAPPLIEDCHEMISTRY Apr.2013 檵研究论文檵檵檵檵檵檵檵檵檵达比加群酯的合成刘晓君陈国华 ( 中国药科大学药物化学教研室南京 ) 摘要 3 硝基 4 氯苯甲酸 (2) 经甲胺化得 3 硝基 4 甲氨基苯甲酸 (3),2 氨基吡啶与丙烯酸乙酯经迈克尔加成得 3 [( 吡啶 2 基 ) 氨基 ] 丙酸乙酯 (5), 化合物 3 与 5 经缩合催化氢化得 3 {[(3 氨基 4 甲胺基 ) 苯甲酰基 ]( 吡啶 2 基 ) 氨基 } 丙酸乙酯 (7), 化合物 7 再与 N (4 氰基苯基 ) 甘氨酸 (8) 酰化环合和 Pinner 反应, 最后与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯 (1), 总收率约 40%( 以 3 硝基 4 氯苯甲酸计 ), 结构经 IR 1 HNMR 和 MS 测试技术确证关键词达比加群酯, 非肽类凝血酶抑制剂, 合成中图分类号 :O621.3 文献标识码 :A 文章编号 : (2013) DOI: /SP.J 达比加群酯 (dabigatranetexilate,1), 化学名为 3 [[[2 [[[4 [[[( 己氧基 ) 羰基 ] 氨基 ] 亚氨甲基 ] 苯基 ] 氨基 ] 甲基 ] 1 甲基 1H 苯并咪唑 5 基 ] 羰基 ]( 吡啶 2 基 ) 氨基 ] 丙酸乙酯, 是由德国 Boehringer Ingelheim 公司研发的新型口服抗凝血药, 属于非肽类凝血酶抑制剂, 是继华法林后 50 年来上市的首个新型口服抗凝血药达比加群酯是达比加群的前药, 在体内酶的作用下转化为具有直接抗凝血活性的达比加群, 后者结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点, 阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白, 从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成临床上主要用于治疗非瓣膜性心房颤动静脉血栓栓塞 [1] 该化合物的合成已报道了很多, 但国内大多是采用文献 [2] 方法, 以 2 氯吡啶为原料, 经氧化氨解催化氢解得 3 [( 吡啶 2 基 ) 氨基 ] 丙酸乙酯 (5); 另对氯甲苯经氧化硝化氨解酰氯化制得 4 甲胺基 3 硝基苯甲酰氯, 再与化合物 5 经缩合催化氢化酰胺化环合 Pinner 反应及酰化反应制得, 总收率约 12 0%( 以对氯甲苯计 ) 此路线反应步骤多周期长, 且需多次柱层析操作不利于工业化生产文献 [3] 以 3 硝基 4 甲氨基苯甲酸盐酸盐 3 [( 吡啶 2 基 ) 氨基 ] 丙酸乙酯为原料, 价格昂贵, 不适合工业化生产, 文献 [4] 以 3 硝基 4 氯苯甲酸为原料, 反应周期长, 也需多次柱层析操作, 不利于工业化生产而且, 上述 3 种方法均要用到对环境极不友好的氯化亚砜, 且制成的酰氯极不稳定, 易变质和腐蚀生产设备文献 [5] 以 3 {[(3 氨基 4 甲胺基 ) 苯甲酰基 ]( 吡啶 2 基 ) 氨基 } 丙酸乙酯为起始原料, 价格昂贵, 而且合成中溶剂的用量偏大, 不仅增加了生产成本, 还增加了后处理负担, 得到的目标产物纯度偏低, 也不适合工业化生产本文以廉价的 3 硝基 4 氯苯甲酸 (2) 为起始原料, 经甲胺化得到化合物 3; 以 2 氨基吡啶 (4) 为原料经迈克尔加成得到 3 [( 吡啶 2 基 ) 氨基 ] 丙酸乙酯 (5), 化合物 3 与 5 在 1 羟基苯并三唑 (HOBT) 和 1 乙基 3 (3 二甲氨基丙基 ) 碳二亚胺 (EDCI) 作用下缩合得到 3 {[(4 甲胺基 3 硝基 ) 苯甲酰基 ]( 吡啶 2 基 ) 氨基 } 丙酸乙酯 (6), 化合物 6 经甲酸铵 Pd/C 催化氢化得 3 {[(3 氨基 4 甲胺基 ) 苯甲酰基 ] ( 吡啶 2 基 ) 氨基 } 丙酸乙酯 (7), 化合物 7 再经与 N (4 氰基苯基 ) 甘氨酸 (8) 酰化环合和 Pinner 反应, 最后与氯甲酸正己酯反应得到目标物 (1), 总收率达 40%( 以 3 硝基 4 氯苯甲酸计 ), 本法以催化剂 HOBT 和 EDCI 一步法得到酰胺, 避免了氯化亚砜的使用, 对环境很友好, 适合工业化生产, 化合物 1 的合成路线如 Scheme1 所示收稿, 修回通讯联系人 : 陈国华, 副研究员 ;Tel: ;Fax: ;E mail:cgh63@163.com; 研究方向 : 新药研究与开发

2 374 应用化学第 30 卷 1 实验部分 1.1 试剂和仪器 Scheme1 Syntheticroutesofdabigatranetexilate 2 氨基吡啶 3 硝基 4 氯苯甲酸对氨基苯腈钯炭 1 羟基苯并三唑 (HOBT) 1 乙基 3 (3 二甲氨基丙基 ) 碳二亚胺 (EDCI) 和氯甲酸正己酯均为工业级, 甲酸铵丙烯酸乙酯无水乙醇盐酸硫酸和醋酸均为分析纯试剂乙酸乙酯甲醇为纯度 98% 的工业试剂 X 4 型数字显示熔点测定仪 ( 天津天光光学仪器有限公司 ), 温度计未经校正 ;NicoletAvator370 FT IR 型红外光谱仪 ( 美国 ThermoNicolet), 固体样品用 KBr 压片法, 液体样品用涂膜法 ;Bruker Av 500MHz 型超导核磁共振仪 ( 美国 Bruker 公司 ),TMS 为内标 ;VarianSaturn2200 型质谱仪 ( 美国 Varian 公司 );Waters1525 型高效液相色谱仪 ( 美国 Waters 公司 ) 1.2 合成实验硝基 4 甲氨基苯甲酸 (3) 的合成在 500mL 反应瓶中, 加入 350mL 甲醇 25.0g (0 135mol)3 硝基 4 氯苯甲酸, 搅拌至溶解室温下加入 150mL33% 甲胺水溶液, 反应 3h 冷却至 5, 用盐酸调 ph 值至 5, 析出大量黄色固体, 抽滤, 用水洗涤, 减压干燥得黄色固体 3 硝基 4 甲氨基苯 [2] 甲酸 23 9g, 收率 98 3%,mp244~246 ( 文献值为 243~245 ),ESI MS(m/z):197[M+H] + ; 1 HNMR(500MHz,DMSO d 6 ),δ:3 00(s,3H, CH 3 ),3 33(brs,1H, NH),7 04(d,J=9 2Hz,1H, Ar H),7 97(dd,J 1 =9 2Hz,J 2 =1 9Hz,1H,Ar H),8 60(d,J=1 9Hz,1H,Ar H),12 84(brs, 1H, COOH) [( 吡啶 2 基 ) 氨基 ] 丙酸乙酯 (5) 的合成在 500mL 装有搅拌器和温度计的三颈瓶中, 加入 22 5g(0 25mol)2 氨基吡啶 (4) 和 55 0g(0 55mol) 丙烯酸乙酯搅拌, 回流 10h, 冷却至室温, 加入 250mL 甲苯, 滤去不溶物, 滤液浓缩除去甲苯, 残留液减压蒸馏, 收集 122~125 / MPa 淡 [4] 黄色馏分, 冷却得到粗品, 经甲苯 / 石油醚重结晶, 得到 39 7g 类白色固体 (5), 收率 81 9%( 文献收率 :72 0%),mp49~51 ESI MS(m/z):195[M+H] {[(4 甲胺基 3 硝基 ) 苯甲酰基 ]( 吡啶 2 基 ) 氨基 } 丙酸乙酯 (6) 的合成在 250mL 反应瓶中, 加入 11 0g(0 056mol)3 硝基 4 甲氨基苯甲酸和 100mLDMF 搅拌, 室温下加入 9 2g (0 068mol)1 羟基苯并三唑 50mLN,N 二异丙基乙胺及 13 2g(0 068mol)3 [( 吡啶 2 基 ) 氨基 ] 丙酸乙酯, 再冷至 0 下加入 13 0g(0 068mol)1 乙基 3 (3 二甲胺丙基 ) 碳二亚胺加毕, 室温搅拌

3 第 4 期刘晓君等 : 达比加群酯的合成 h, 加入 100mL 水, 水层用二氯甲烷萃取 (100mL 3), 合并有机层, 饱和氯化钠溶液洗 1 次, 加无水硫酸钠干燥过滤, 滤液减压蒸去溶剂得粗品, 粗品柱层析分离纯化 ( 洗脱剂 :V( 石油醚 ) V( 乙酸乙酯 )=1 1) 得 16 2g 黄色固体 6, 收率 78 1%,mp86~87 ESI MS(m/z):373[M+H] + ; 1 H NMR (500MHz,CDCl 3 ),δ:1 22(t,J=7 2Hz,3H,CH 3 ),2 64(t,J=7 2Hz,2H, CH 2 ),2 80(s,3H, NCH 3 ),3 12(brs,1H, NH),3 55(t,J=7 2 Hz,2H, NCH 2 ),4 06(q,J=7 2 Hz,2H, OCH 2 ),6 65~6 70(m,2H,Py H),7 00(d,J=7 6Hz,1H,Ar H),7 57(m,1H,Py H),7 65 (d,j=2 5Hz,1H,Ar H),8 00(dd,J 1 =7 6Hz,J 2 =2 5Hz,1H,Ar H),8 13(m,1H,Py H) {[(3 氨基 4 甲胺基 ) 苯甲酰基 ]( 吡啶 2 基 ) 氨基 } 丙酸乙酯 (7) 的合成在 500mL 反应瓶中, 将 17 9(50mmol) 化合物 6 溶于 250mL 甲醇中, 室温下, 加入 2 0g10%Pd/C 14 5g(0 23mol) 甲酸铵, 继续搅拌反应 1h, 抽滤, 滤液减压浓缩, 残留物加入 200mL 水, 用二氯甲烷 (200mL 3) 萃取, 合并有机层, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压蒸去溶剂, 得到 16 3g 黄棕色油状物 (7), 收率 95 1%( 文 [2,4] 献以氢气为氢源, 收率 :79% ~85%) ESI MS(m/z):343[M+H] + ; 1 HNMR(500MHz,CDCl 3 ),δ: 1 25(t,J=7 2Hz,3H,CH 3 ),2 68(t,J=7 2Hz,2H, CH 2 ),2 89(s,3H, NCH 3 ),3 20(brs, 1H, NH),3 75(t,J=7 2Hz,2H, NCH 2 ),4 23(q,J=7 2Hz,2H, OCH 2 ),5 82(brs,2H, NH 2 ),6 33(d,J=8 4Hz,1H,Ar H),6 67~6 70(m,2H,Py H),6 85(d,J=2 0Hz,1H, Ar H),7 00(dd,J 1 =8 4Hz,J 2 =2 0Hz,1H,Ar H),7 39(m,1H,Py H),8 13(m,1H,Py H) N (4 氰基苯基 ) 氨基乙酸 (8) 的合成在 250mL 的反应瓶中, 加入 5 9g(0 05mol)4 氨基苯腈 9 5g(0 10mol) 氯乙酸 130mL 水, 加热回流至出现大量类白色沉淀时冷却至室温过滤, 滤饼用 [6] 20mL 无水乙醚洗涤, 得到 7 22g 类白色固体, 收率 63 0%,mp223~225 ( 文献收率 58 0%, mp222~224 );ESI MS(m/z):197[M+H] [[[2 [[(4 氰基苯基 ) 氨基 ] 甲基 ] 1 甲基 1H 苯并咪唑 5 基 ] 羰基 ]( 吡啶 2 基 ) 氨基 ] 丙酸乙酯 (9) 的合成在 1000mL 反应瓶中, 加入 23 2g(0 132mol) 化合物 8 800mLDMF,0 下加入 19 6g(0 145mol)1 羟基苯并三唑及 27 7g(0 145mmol)1 乙基 3 (3 二甲氨丙基 ) 碳二亚胺搅拌反应 1h, 缓慢升至室温, 加入 50 0g(0 145mol) 化合物 7, 搅拌反应 12h 反应液减压浓缩, 加入 300mL 乙酸乙酯萃取, 有机层用饱和食盐水洗 (100mL 3), 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 加入 500mL 乙酸, 回流 1 5h 反应液减压浓缩, 残留物用浓氨水调 ph 值至 9, 并用乙酸乙酯萃取 (500mL 3), 合并有机层, 饱和氯化钠溶液洗 1 次, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩得到 56 8g 黄褐色油状物 (9), 收率 89 3%,ESI MS(m/z):483[M+H] +, 直接用于下步反应 [[[2 [[(4 脒基苯基 ) 氨基 ] 甲基 ] 1 甲基 1H 苯并咪唑 5 基 ] 羰基 ]( 吡啶 2 基 ) 氨基 ] 丙酸乙酯 (10) 的合成在 250mL 反应瓶中, 加入 11 0g(0 023mol) 化合物 9 和 200mL 无水乙醇, 室温下搅拌, 通入干燥 HCl 气体至饱和, 室温搅拌 5h 反应液浓缩, 加入 200mL 饱和氨气的无水乙醇溶液, 室温反应 12h 反应液减压浓缩得粗品, 用硅胶柱层析纯化 ( 洗脱剂 :V( 二氯甲烷 ) V( 甲醇 )=10 1), 得 [7] 到 7 5g 淡黄色油状物 (10), 收率 65 3%( 文献收率 61%) ESI MS(m/z):500[M+H] + ; 1 H NMR (500MHz,DMSO d 6 ),δ:1 12(t,J=7 2Hz,3H, CH 3 ),2 68(t,J=7 2Hz,2H, CH 2 ),3 77(s, 3H, NCH 3 ),3 97(t,J=7 2Hz,2H, NCH 2 ),4 22(q,J=7 2Hz,2H, OCH 2 ),4 66(s,2H, NCH 2 ),6 76(d,J=8 5Hz,2H,Ar H),6 88(m,1H,Ar H),7 10~7 13(m,1H,Py H),7 15 (m,1h,py H),7 40(m,1H,Ar H),7 47(m,1H,Ar H ),7 54(m,1H,Py H),7 80(d,J= 8 5Hz,2H,Ar H),8 39(m,1H,Py H),8 67(brs,2H, NH ),8 90(brs,2H, NH 2 ) 达比加群酯 (1) 的合成在 100mL 反应瓶中, 加入 5 0g(10 0mmol) 化合物 10 25mLDMF 2 0g(20 0mmol) 三乙胺和 0 06g(0 5mmol)4 二甲氨基吡啶 (DMAP) 室温下搅拌反应 15min, 加入 2 0g(12mmol) 氯甲酸正己酯, 继续搅拌反应 2h 反应液减压浓缩, 用二氯甲烷萃取 (50mL 3), 合并有机层, 饱和氯化钠溶液洗 3 次, 加无水硫酸钠干燥过滤, 滤液减压浓缩得粗品, 上硅胶柱层析纯化 ( 洗脱剂 :V( 二氯甲烷 ) V( 甲醇 )=20 1), 得到 4 4g 类白色固体 (1), 收率 70 0%,mp127~128 [7] ( 文献收率 51 0%,mp128~129 ), 纯度 99 8%(HPLC 归一化法 ), 色谱条件 : 色谱柱 DiamonsilC18

4 376 应用化学第 30 卷柱 (4 6mm 150mm,5μm); 流动相 (2% 磷酸 ( 用三乙胺调至 ph 值 3 5) 甲醇 ( 体积比 2 3)), 检测波长 236nm, 柱温 30, 流速 1 0mL/min ESI MS(m/z):628[M+H] + ; 1 HNMR(500MHz,DMSO d 6 ), δ:0 91(t,3H,J=9 0Hz,CH 3 ),1 16(t,3H,J=8 5Hz,CH 3 ),1 25~1 69(m,8H,4 CH 2 ),2 74(t, 2H,J=14 5Hz,CH 2 CO),3 79(s,3H,CH 3 N),3 95~4 03(m,4H,2CH 2 O),4 28(t,2H,J=14 0Hz, CH 2 ),4 51(d,2H,J=5 5Hz,CH 2 N),6 76(d,J=8 5Hz,2H,Ar H),6 88(d,J=7 5Hz,1H,Ar H), 7 02(s,1H,N H),7 13~7 21(m,2H,Py H),7 40(d,J=8 5Hz,1H,Ar H),7 47(d,J=1 5Hz, 1H,Ar H),7 55~7 59(m,1H,Py H),7 86(d,J=8 5Hz,2H,Ar H),8 36~8 43(m,1H,Py H), 9 02(brs,2H,NH 2 );IR(KBr),σ/cm -1 :3374,2953,2929,1730,1640,1610,1470,1389,1326,1256,1192, 1145,1127,1021,945,835,811,768,747 2 结果与讨论对化合物 3 的制备 : 文献 [2] 是以对氯甲苯为原料经氧化硝化和氨解制得操作繁琐, 对设备腐蚀严重, 文献 [4] 是将化合物 2 在高于 100 下直接与甲胺水溶液反应 6h 制得, 收率 72 0%, 实际操作中发现 100 反应不可行, 无溶剂对设备腐蚀严重, 且后处理要用醇类重结晶基于上述缺点, 本文参考文献 [8] 以甲醇为溶剂, 将化合物 2 溶于甲醇至溶解完全, 在室温下加入甲胺水溶液反应 3h, 所得产品无需重结晶, 纯度 99%, 收率达 98 3% 该法提高了收率, 简化了后处理操作, 有利于工业化生产对化合物 5 的制备, 文献 [4] 中 2 氨基吡啶 (4) 与丙烯酸乙酯的投料摩尔比为 1 1,100 以上反应 24h, 后处理需柱层析分离纯化, 收率 67 0% 本文分别将 2 氨基吡啶与丙烯酸乙酯的投料摩尔比改为实验结果表明, 当投料比 1 2 时,TLC 检测回流 10h 即可达到最佳收率, 此时原料 2 氨基吡啶基本消失, 而双取代物还未生成, 目标单取代物最多, 收率很高 ; 当投料比为 1 3 时, 由于丙烯酸乙酯过量太多,TLC 检测显示, 生成的单取代物马上转变为双取代物, 目标物收率很低基于上述因素考虑, 本文将投料比改为 1 2, 并参考文献 [9] 将后处理方法由过柱纯化改为减压蒸馏, 得到的粗品经在甲苯 / 石油醚中重结晶, 收率提高到了 81 9% 对化合物 6 的制备 : 文献 [2 4] 将化合物 3 与氯化亚砜反应制成酰氯, 再在三乙胺作用下与化合物 5 酰胺化制得化合物 6, 收率 76% ~80% 但氯化亚砜三乙胺对环境不友好, 酰氯不稳定, 不适合工业化生产为此, 本文按文献 [10], 将化合物 3 与 5 在 1 羟基苯并三唑和 1 乙基 3 (3 二甲氨基丙基 ) 碳二亚胺催化下一步反应制得酰胺 (6), 简化了反应步骤, 收率与文献相当, 但反应条件温和, 更适合工业化生产由化合物 6 到 7: 文献 [2,4] 采用 Pd/C 催化加压氢化制得, 后处理需柱层析分离, 收率 79 0%, 本工艺参阅国内外大量文献, 通过对比最终发现文献 [11] 所述的甲酸铵 Pd/C 常压催化氢化法, 反应温和, 反应时间短, 杂质少, 收率高本文采用常温常压下反应时间仅 1h, 收率达 95 1%, 无需柱层析分离纯化, 更适合工业化生产对化合物 1 的制备 : 文献 [7] 是以 THF 和水为溶剂, 碳酸钾为缚酸剂, 收率为 51%, 且溶剂用量过大, 生产成本高, 不利于工业生产本工艺以 DMF 为溶剂, 三乙胺为缚酸剂,DMAP 为催化剂, 不仅溶剂量大为减少, 且改进后收率达到 70%, 更适合工业化生产 3 结论以廉价的 3 硝基 4 氯苯甲酸为原料, 经甲胺基化与 3 [( 吡啶 2 基 ) 氨基 ] 丙酸乙酯酰胺化甲酸铵还原环合 Pinner 反应, 最后与氯甲酸正己酯反应得到达比加群酯在制备 3 [( 吡啶 2 基 ) 氨基 ] 丙酸乙酯时, 确定 2 氨基吡啶与丙烯酸乙酯的摩尔比在 1 2 时, 可达到最佳收率本合成工艺简单, 条件温和, 产率高, 节省了有机溶剂, 降低了污染, 对环境友好, 具有工业推广价值参考文献 [1]BlechS,EbnerT,Ludwing SchwelingerE,etal.TheMetabolismandDispositionoftheOralDirectThrombinInhibitor,

5 第 4 期刘晓君等 : 达比加群酯的合成 377 Dabigatran,inHunman[J].DrugMetabDispos,2008,36(2): [2]XINGSongsong,WANG Xiaolei,ZHOU Fugang,etal.SynthesisofDabigatranEtexilate[J].ChineseJPharm,2010, 41(5): (inChinese). 邢松松, 王晓蕾, 周付刚, 等. 达比加群酯的合成 [J]. 中国医药工业杂志,2010,41(5): [3]JirmanJ,RichterJ,LustigP.AMethodforthePreparationofDabigatran,WO [P], [4]LINGuoqiang,MAJingyi,XULiang,etal.ProcesforSynthesizingAntithrombinInhibitorofNon asymmetricnon peptide Kind:CN186596[P], (CA2006,146:27828)(inChinese). 林国强, 马景毅, 徐亮, 等. 一种合成非手性, 非肽类的抗凝血酶抑制剂的方法 : 中国,CN186596[P], (CA2006,146:27828). [5]SegadeRodriguezA,PastoAguilaM.ProcesofPreparingAThrombinSpecificInhibitor,WO [P], [6]LouXB,HeL,QianY,etal.HighlyChemo andregioselectivetransferreductionofaromaticnitrocompoundsusing AmmoniumFormateCatalyzedbySupportedGoldNanoparticles[J].AdvSynthCatal,2011,353(2/3): [7]KilburnJP,AndersenHS,KampenGC,etal.PharmaceuticalUseofSubstitutedAmides:WO, [P], (CA2007,146:501049). [8]SimilaSTM,MartinSF.TowardtheTotalSynthesisofFR901483:ConciseSynthesisoftheAzatricyclicSkeleton[J]. JOrgChem,2007,72(14): [9]HauelNH,NarH,PriepkeH,etal.Structure baseddesignofnovelpotentnonpeptidethrombininhibitors[j].jmed Chem,2002,45(9): [10]LappinGR.Cyclizationof2 AminopyridineDerivatives:Ⅲ.ReactionofSome2 AminopyridineswithAlkylAcrylatesand Alkyl3 Halopropionates[J].JOrgChem,1958,23(9): [11]KuzniewskiNC,GertschJ,WartmannM,etal.TotalSynthesisofHypermodifiedEpothiloneAnalogswithPotentinVitro AntitumorActivity[J].OrgLet,2008,10(6): SynthesisofDabigatranEtexilate LIUXiaojun,CHENGuohua (DepartmentofMedicinalChemistry,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,China) Abstract 4 Methylamino 3 nitrobenzoic acid(3) wasprepared from 3 nitro 4 chlorobenzoic acid by methylamination.3 [(Pyridin 2 yl)amino]propinoicacidethylester(5)waspreparedfrom2 aminopyridine andethylacrylatebymichaeladdition.dabigatranetexilatewassynthesizedfrom compounds3and5via condensation,catalytichydrogenation,acylationwithn (4 cyanophenyl)glycine(9),cyclization,pinner reaction,folowedbyreactionwithn hexylchlorofomate.theoveralyieldisabout40% andthestructureof theproductwasdeterminedbyir, 1 HNMRandMS. Keywords dabigatranetexilate,non peptidethrombininhibitors,synthesis

湖南师范大学自然科学学报第卷!!"! 5$ # &# :$4 该路线以. 硝基苯乙胺和. 扁桃酸为原料首先缩合得到酰胺 # 再经硼烷还原酰胺得化合物 $ 然后 $ 用钯碳加氢还原得化合物 % 最后 % 与. 氨基噻唑.. 乙酸 & 缩合得到米拉贝隆笔者对此合成路线进行分析并定向合成了工艺过程

湖南师范大学自然科学学报第卷!!! 5$ # &# :$4 该路线以. 硝基苯乙胺和. 扁桃酸为原料首先缩合得到酰胺 # 再经硼烷还原酰胺得化合物 $ 然后 $ 用钯碳加氢还原得化合物 % 最后 % 与. 氨基噻唑.. 乙酸 & 缩合得到米拉贝隆笔者对此合成路线进行分析并定向合成了工艺过程年月湖南师范大学自然科学学报第卷第期!"#$ "$ % & ' # $ #!$ ()* +,- #./ 0 / / 湖南师范大学化学化工学院中国长沙 0 湖南师范大学医学院中国长沙 / / 湖南方盛制药股份有限公司中国长沙为加强对米拉贝隆原料药的质量控制以硝基苯乙腈和扁桃酸为原料合成了米拉贝隆的 0 个有关物质 1 所合成的化合物结构经 %. /. 与! 谱确证其纯度经 % 法检测

374 应用化学第 30 卷 1 实验部分 1.1 试剂和仪器 Scheme1 Syntheticroutesofdabigatranetexilate 2 氨基吡啶 3 硝基 4 氯苯甲酸 对氨基苯腈 钯炭 1 羟基苯并三唑 (HOBT) 1 乙基 3 (3 二甲氨基丙基 ) 碳二亚胺 (EDCI

374 应用化学第 30 卷 1 实验部分 1.1 试剂和仪器 Scheme1 Syntheticroutesofdabigatranetexilate 2 氨基吡啶 3 硝基 4 氯苯甲酸对氨基苯腈钯炭 1 羟基苯并三唑 (HOBT) 1 乙基 3 (3 二甲氨基丙基 ) 碳二亚胺 (EDCI