口服固体包装容器审评指导原则草案

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1 口服固体药用塑料包装材料和容器技术审评资料申报要求 ( 试行 ) 一 概述本 要求 依据 直接接触药品的包装材料和容器管理办法 ( 局令第 13 号 ) 编写 本 要求 旨在帮助和指导国内药包材生产企业更好的准备申请生产口服固体药用塑料包装材料和容器的注册申报资料, 以满足技术审评的基本要求 同时有助于审评机构进行科学规范的审评, 提高审评工作的质量和效率 本 要求 是针对生产企业和审查人员的指导性文件, 不包括注册审批所涉及的行政事项, 应在遵循药包材管理相关法规的前提下使用本 要求 本 要求 是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的, 随着法规和标准的不断完善, 以及科学技术的不断发展, 本 要求 相关内容也将进行适时的调整 二 适用范围 1 本 要求 适用于对国内口服固体药用塑料包装材料和容器生产企业申报的生产申请 再注册申请 补充申请资料所提交的申请资料开展的技术审评工作, 并可用于生产企业申报各类注册时技术资料的准备工作 2 口服固体药用塑料包装材料和容器是指: 用于包装中国药典中收载的以口服给药形式并经胃肠道系统吸收的药物剂型, 如片剂 胶囊剂 丸剂 颗粒剂 散剂 锭剂 胶剂等制剂的塑料包装材料和容器 1

2 3 本 要求 包括的药包材产品为国家标准所收载的口服固体药用塑料的品种或曾批准过的口服固体药用塑料的品种, 材质为国家标准所收载的或曾批准过口服固体药用塑料的品种所用的材质 ( 不包括玻璃类 ) 对新型包装材料和容器申请资料的审评, 应参照新药包材技术审评要求进行 三 申报资料的技术审评要求申报资料的内容应符合 直接接触药品的包装材料和容器管理办法 ( 局令第 13 号 ) 中关于生产申请 再注册申请 补充申请的要求 本 要求 在执行 药包材生产申请技术审评资料申报要求 药包材再注册申请技术审评资料申报要求 和 药包材补充申请技术审评资料申报要求 的基础上, 除现场考核评分表的形式和内容应符合 药包材生产现场考核技术要求 外, 还应符合以下几个方面的要求 : 1 检验报告书( 包括注册检验书和自检报告书 ) 1.1 检验报告书应附申报产品中高分子材料 ( 如聚乙烯 聚丙烯 聚氯乙烯 聚酯等 ) 的红外图谱 红外光谱鉴别是对高分子材料定性鉴别的重要手段, 应对所附红外图谱进行材料的定性分析, 必要时应提交对照品或对照图谱, 并提交对照品或对照图谱的来源, 以及确认依据等相关证明文件资料 1.2 药包材的残留溶剂系指药包材的原辅料以及药包材生产过程中使用的, 但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂 有机溶剂可渗入容器内部, 或与药物发生反应, 影响药品质量 ; 有毒有机溶剂会存在安全隐患 ; 或产生不良气味, 影响患者服用 根据有机溶剂的使用情况, 残 2

3 留溶剂检测的有机溶剂包括丙酮 丁酮 甲醇 乙醇 异丙醇 正丁醇 醋酸乙酯 醋酸丁酯, 苯 甲苯 二甲苯 乙苯等苯类溶剂以及工艺中带入的其他溶剂 其中苯及苯类溶剂不得检出 ; 检验报告书中应提交未检出溶剂的检出限, 自检报告书应附样品溶剂残留量测定图谱 1.3 检验报告书应标明瓶盖材质 是否含垫片等密封件和标示容量等信息, 并应含有瓶盖的鉴别 溶出和异常毒性等相关项目的检验结果 1.4 补充申请为变更规格的产品时, 检验报告书中应包含变更规格后, 规格差异大产品的检验结果 1.5 自检报告书应为申报产品的全项检验报告, 缺少检验资质的项目可将该项目委托具备检验资质的机构进行检验, 但应将委外项目的检验结果合并到自检报告书中, 并附委托检验报告书原件及长期委托协议原件 2 申报产品生产 销售 应用情况综述应包括申报产品的概述 性能特点 应用范围 生产现状 销售情况等方面内容 2.1 产品概述中应描述申报产品主要以何种原料通过何种工艺制得的产品, 近年来所用原料 工艺的发展历程, 本次采用该种原料 生产工艺的目的等内容 2.2 产品的性能特点主要是结合拟包装的药物对包装的要求进行论述, 针对确定的给药途径, 描述申报产品的性能特点和优势, 能够为药品质量提供何种保障等 2.3 产品的应用范围主要总结该产品或同类产品的使用经历, 明确 3

4 曾经包装过的药品名称, 以及包装药品的生产规模或生产量等信息, 同时注意收集文献中该类产品使用过程中曾经发现的质量等方面的隐患或事故, 在以后的生产中如何解决的方案等 2.4 产品的生产现状主要描述生产环境 生产工艺 生产管理 质量管理等方面的信息, 并对上述内容进行评判, 明确该种生产技术 质量水平在国内外同类生产中所处的地位 2.5 产品销售情况主要描述近年来该产品或同类产品的销售数量, 并对将来的销售预期进行估计, 评价申报产品的市场需求情况 3 申报产品的配方资料应提供完整详细的信息, 包括原辅料的来源 原辅料的牌号 ( 应具有唯一性 ) 配方组成 质量标准文本( 具有唯一性编号 ) 以及产品使用比例 3.1 药品包装用复合膜 复合硬片等产品, 配方中应说明产品由几层材料组成及每层材料的名称 提交每层材料厚度 提交每层材料所涂覆物质名称 涂布量 3.2 申报产品包含复合 印刷等工艺时, 应提交油墨 粘合剂等辅料的使用比例 溶剂名称, 不得使用含苯及苯类溶剂的油墨和黏合剂, 并应提供油墨和粘合剂中苯和苯类溶剂残留量的的检测报告, 检测报告中应提交未检出溶剂的检出限 3.3 不同复合材质的药品包装用复合膜 复合硬片应视为不同产品分别申报 3.4 对于药用封口垫片产品, 需提供所用复合膜的注册证 不能提 4

5 供复合膜的药包材注册证时, 则需要从起始原料开始生产复合膜, 不允许外购无注册证的复合膜, 注意在申报垫片时提供包括复合膜的原辅材料配方 工艺, 以及垫片的配方 工艺等相关资料 3.5 塑料瓶的瓶盖和瓶身应分列配方, 并分别定入质量标准内 3.6 不得使用回收料或边角料 3.7 铝箔应提交内外涂层材料名称 使用比例 涂布量 3.8 对于铝塑组合盖产品, 需要从原料开始生产, 塑料件不允许外购, 注意在申报组合盖时提供包括塑料件的原辅料材料配方 工艺, 以及垫片的配方 工艺等相关资料 3.9 由于聚氯乙烯包装材料和容器中可能添加邻苯二甲酸酯类等多种增塑剂及材料本身的风险问题, 给药品质量带来安全隐患, 在提交聚氯乙烯包装材料和容器的注册申请时, 请参照 GB/T 等相关技术要求进行增塑剂的检测, 且不得使用邻苯二甲酸酯类增塑剂 3.10 由于氯乙烯材料和容器存在药用安全和环境保护方面的风险隐患, 该类材料目前只用于口服固体制剂用的硬片生产, 如聚氯乙烯硬片 聚氯乙烯 / 聚乙烯复合硬片 聚氯乙烯 / 偏二氯乙烯复合硬片等 液体制剂 ( 包括滴眼剂 ) 含聚氯乙烯类产品 ( 除腹膜透析 冲洗液外 ) 不得使用 3.11 补充申请为变更原料来源产地, 应提交新来源材料与原注册材料性能特点比较资料, 包括材料性能 加工工艺一致性比较数据及资料, 材料安全性能一致性比较数据及资料以及产品应用范围 结构一致性比较数据及资料 5

6 4 产品的生产工艺资料中应包含详细的工艺说明, 如关键点的工艺参数, 如温度 时间 压力 注射速度等, 并附工艺流程图, 流程图中应图示产品生产的过程以及各个工艺过程的环境要求 产品配方中所有原料应在生产工艺中列出, 且原辅料名称应与产品配方一致 ; 不同生产工艺的产品不论配方是否相同, 不能按同一个品种进行申报 4.1 工艺流程应明显标注洁净区域 4.2 复合 印刷工艺产品应提交复合 印刷 熟化等工序, 并应特别标注其在洁净区域内的位置 复合 印刷 熟化等工序与相邻区域压差控制参数 复合 印刷 熟化等工序气流走向 复合 印刷 熟化等工序防止污染的控制措施 方法 相关技术设备名称 复合 印刷 熟化等工序应提交有机溶剂回收工艺 设备等相关资料 4.3 膜 ( 硬片 ) 应提交相关工艺参数 采用何种成膜 ( 片 ) 工艺, 冷却 收卷 分切方式 混料 成膜 ( 片 ) 设备控制参数 成膜 ( 片 ) 每小时产量 质量控制点 控制方式, 如厚度 晶点等 4.4 复合膜 ( 硬片 ) 铝箔应提交相关工艺参数 6

7 4.4.1 采用何种复合 印刷 涂布工艺, 固化 收卷 分切方式 涂布 复合 印刷 固化等设备控制参数 成品每小时产量 质量控制点 控制方式, 如厚度 印刷质量等 4.5 塑料瓶应提交相关工艺参数 瓶身 瓶盖成型方式 不同种成型同时存在时, 应分别详细列出不同成型方式使用范围 规格 形状等 注 ( 吹 ) 塑机多于一台, 应分别按每台设备编号, 详细列出不同设备使用范围 工作压力 工作温度 进料方式 ( 可以按塑化方式 合模方式, 按立式 卧式 角式等或者按射出量和锁模力提交工作参数 ) 注 ( 吹 ) 塑机按每台不同规格详细列出最大生产量 模具应分别按每台模具编号, 详细列出不同模具生产规格 最大生产量 应明确列出模具具有的特性 ( 如热流道模具应说明为单头热流道系统 多头热流道系统或者阀浇口热流道系统 ) 注 ( 吹 ) 塑机使用的压缩空气来源 质量要求 控制方式 产品的脱模方式, 是否采用脱模剂 产品的成品瓶身 瓶盖若需要经过特殊处理 ( 如火焰 灭菌等 ), 应提交处理方法 残留物控制方法及验证数据 4.6 补充申请变更生产工艺事项, 应说明变更前后设备差异 工艺加工参数的比较以及变更工艺前后产品质量比较的研究资料 变更后的生产工艺应与相应药包材生产要求相匹配 7

8 5 口服固体塑料瓶规格一般为 5~250ml, 如果申报产品的规格超出上述范围时, 应提交生产非常规规格产品的依据 ( 包装药品的批准文号 质量标准 药品说明书 ) 应用范围, 并在质量标准中增订控制项目, 同时提供三批注册检验报告书 自检报告书, 产品实样和安全性评估验收报告, 以及与药物的相容性试验资料 并在工艺资料中说明非常规规格产品的生产工艺及工艺质量控制与一般规格产品的差异 药包材注册证备注栏中加注所包装的药品 6 补充申请变更产品规格事项 6.1 变更规格后的产品规格, 应符合产品注册标准中对于产品的要求 6.2 应提交新规格应用范围 结构等比较数据及资料 必要时应包含用户试用报告和证明文件 6.3 复合硬片应提交各种组成处方, 并提交与之相适应的密封性材料种类 密封方式 ( 如温度 时间等参数 ) 泡罩形状与规格关系比较资料 密封性验证方法 6.4 复合膜应提交各种组成处方, 并提交与之相适应的药品种类 袋的规格要求 密封方式 ( 如温度 时间等参数 ) 密封性验证方法 6.5 铝箔应提交各种组成处方 ( 内涂层 ), 并提交与之相适应的复合硬片种类 密封方式 ( 如温度 时间等参数 ) 密封性验证方法 6.6 塑料瓶应提交相应模具型号及工艺研究资料 7 申报单位的生产能力应与申报规格应一致( 如模具规格 数量 ), 应具备能满足申报产品相适应的生产设备和检验设备 8

9 提供生产工艺中所用到的主要的且不能缺少的生产设备, 设备出现的顺序必须和生产流程的流向一致, 生产 检验设备应标明名称 型号 生产厂家 购置时间 8 变更申报产品的注册标准( 变更标准非国家颁布的标准 ) 8.1 补充申请为变更注册标准, 应对新标准是否符合申报产品规格的范围进行判定 8.2 提交新旧两个版本的标准, 列表逐条各检验项目的差别, 包括检测方法 限量范围 新增 / 删除项目, 原则上, 新标准技术指标应严于拟替代的标准, 新标准的检验方法应优于拟替代的标准 8.3 提交新增 / 删除项目的依据 8.4 提交变更后检测方法的方法学验证资料及文献资料, 并提交至少 3 批产品的全项比较数据 9 相容性研究资料相容性试验 ( 稳定性试验 ) 研究资料, 应包括试验方案 试验结果和结论三个部分, 应按照药品包装材料与药物相容性试验指导原则 (YBB ) 中国药典 等相关技术指导原则进行 相容性试验 ( 稳定性试验 ) 结果以汇总表格和报告书两种形式提交 试验结果应包括包装材料对药物质量的影响, 药物对药包材性能的影响, 以及药物本身的质量变化情况 相容性试验 ( 稳定性试验 ) 结论应明确药物与药包材是否相容及可能存在的安全隐患, 相容性试验过程中测定项目有显著性变化 ( 如含量 水分 挥发性物质的变化量绝对值超过 5% 有新的杂质出现或杂质含量变化超过一倍等 ) 时, 即认为该药包材存在安全隐患, 与药物不相容 9

10 9.1 对于含垫片的固体瓶应重点考察阻隔性能, 如去除密封垫片前后产品的水蒸气渗透密闭性能的比较和考察 9.2 对于含有干燥剂等配件的产品, 还应增加干燥剂除湿性能的考察 9.3 对于材料中含有聚氯乙烯的产品, 应提交产品中邻苯二甲酸酯类含量的检测报告和邻苯二甲酸酯类成分的迁移研究资料, 并对迁移量进行安全性评价 四 参考文献 1 中华人民共和国药品管理法 ( 中华人民共和国主席令第 45 号 ) 2 药品管理法实施条例 ( 中华人民共和国国务院令第 360 号 ) 3 直接接触药品的包装材料和容器管理办法 ( 国家食品药品监督管理总局令第 13 号 ) 4 欧洲药典 7.5 版 5 美国药典 36 版 10

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第三条保健食品注册, 是指食品药品监督管理部门根据注册申请人申请, 依照法定程 序 条件和要求, 对申请注册的保健食品的安全性 保健功能和质量可控性等相关申请材料 进行系统评价和审评, 并决定是否准予其注册的审批过程 保健食品备案, 是指保健食品生产企业依照法定程序 条件和要求, 将表明产品安全性 保健食品注册与备案管理办法 ( 国家食品药品监督管 理总局令第 22 号 ) 2016 年 02 月 27 日 国家食品药品监督管理总局令 第 22 号 保健食品注册与备案管理办法 已于 2016 年 2 月 4 日经国家食品药品监督管理总局 局务会议审议通过, 现予公布, 自 2016 年 7 月 1 日起施行 局长毕井泉 2016 年 2 月 26 日 保健食品注册与备案管理办法 第一章总则 第一条为规范保健食品的注册与备案,

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