Pathophysiological and neurochemical mechanisms of postoperative nausea and vomiting

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1 PONV 的机制与防治 葛圣金 复旦大学附属中山医院麻醉科

2 麻醉及苏醒记录

3 一. 概述 二. 刺激因素三. 病人相关危险因素四. 药理学治疗 五. 展望

4 概述 临床研究显示 PONV 主要原因 : 吸入麻醉 阿片类镇痛药 危险因素包括 : 年轻 女性 不吸烟 晕动史

5 概述 基因学研究开始探索 基因靶点多态性 ( 5-HT 3 受体 阿片受体 毒蕈碱样受体 D 2 受体 ) 抗呕吐药物的代谢 多模式抗恶心呕吐

6 概述 具体机制不清 驱动后脑中央模式发生器产生呕吐 通过前脑通路产生恶心 无新型有效的方法, 影响 PONV 的治疗

7 引言 1840s,PONV 已成为普遍并发症 发生率大约 1/4~1/3 如不预防, 高危人群发生率高达 80% 自 1950s 以来, 发生率变化不大

8 引言 对生活质量和医疗资源的浪费不容忽视 部分病人主诉 PONV 是术后最痛苦之事 宁愿付出更多以避免该痛苦 Patients preparing for surgery frequently express three fears: not waking up after surgery waking up during surgery throwing up after surgery As anesthesiologists: reassure them about the first be vigilant against the second work toward alleviation of the third Gan etal.,2001; Ashish C. Sinha, 2002; Kergeretal.,2007; Wagneretal., 2007

9 一. 概述 二. 刺激因素三. 病人相关危险因素四. 药理学治疗 五. 展望

10 诱因 ( 刺激因素 ) 吸入麻醉药和阿片类药物作用的临床证据 病人具有高危因素 : 女性 晕动或 PONV 史 不吸烟 年轻 文献证明吸入麻醉药和阿片类药物是主要诱因

11 PONV 和 PDNV 的潜在刺激因素 Patients can develop tolerance to opioid- induced nausea and vomiting. This model is dependent on the type of surgery and may have shorter or longer periods of PONV and PDNV.

12 诱因吸入麻醉药和阿片类药物作用的临床证据 七氟醚和异氟醚引起 PONV 的效能相差无几 ; 暴露时间越长,PONV 发生率越高 笑气增加 PONV 发生率 异丙酚能降低 PONV 发生率 临床上吸入麻醉使用广泛, 因为简单有效

13 诱因吸入麻醉药和阿片类药物作用的临床证据 阿片类镇痛药是引起恶心呕吐的独立刺激因素 术中使用阿片类镇痛药并不一定是 PONV 的刺激因素 阿片样镇痛药是 PACU 后期恶心呕吐和 PDNV 的影响因素

14 诱因手术创伤与炎症 手术引起组织创伤和炎症 手术时间长是 PONV 的确切的独立危险因素 手术持续时间每增加 30min,PONV 的风险增加 60%, 比如 30min 后,PONV 风险的基线由 10% 增加至 16% 潜在的引起 PONV 的手术 : 胆囊切除术 腹腔镜手术 妇科手术 耳鼻喉科手术 Apfel et al., 2012a

15 手术创伤与炎症 止吐药也许能通过抑制炎症而非直接作用与恶心呕吐相关中枢以抑制 PONV 腹部手术, 由于肠道操作或手术创伤引起胃肠道炎症反应, 导致局部释放 P 物质 5-HT 或别的介质, 影响传入神经的信号系统 用于控制 PONV 的止吐药往往具有抗炎作用 : 地塞米松 5-HT 3 NK 1 受体拮抗剂

16 催吐中枢系统 呕吐中枢 : 具体神经元位置不清 总的来说 : 后脑尾部无疑是催吐神经回路的位置, 分离的后脑能产生呕吐动作

17 催吐中枢系统 啮齿目动物 ( 大鼠 小鼠 ) 缺乏催吐反射不能用于相关研究 ; 通常使用鼩鼱 (qujing) 雪貂 狗 猫 产生催吐反射的神经回路通常被叫为中央模式发生器 (CPG), 能产生周期性运动模式的神经网络 孤束核 (NTS) 和网状结构中特异核团, 包括呼吸核团, 是产生呕吐的重要地点

18 呕吐相关神经通路 四个通路通过直接投射至后脑中的孤束核激发呕吐 GI vagal afferent fibers 胃肠道迷走传入纤维 vestibular input 前庭传入通路 area postrema (AP) 极后区 Forebrain 前脑

19 呕吐相关神经通路 胃肠迷走传入纤维受旁泌性因子 ( 比如 5-HT) 刺激, 旁泌性因子由感知循环药物或胃肠道局部毒素的肠内分泌细胞释放 极后区, 与孤束核相邻, 是室周器官, 缺乏血脑屏障, 能探测循环毒素 呕吐也可能由于激发一个或多个前脑下行通路 : 癫痫发作刺激颞叶 ( 包含杏仁体 ) 和岛叶皮质有时能产生发作性呕吐 这些前脑区域可能参与精神性相关呕吐和习惯性恶心呕吐反应

20 恶心相关神经通路 恶心的神经生物学研究中的一个突出问题是 : 没有可以替代人类的研究动物 新进展是 2013 年 Napadow 等使用 fmri 研究人类的恶心神经反应

21 恶心相关神经通路 Napadow 等研究发现 : 背侧脑桥 ( 臂旁核 PBN) 杏仁核 壳核被激动早于晕动的感觉 背侧脑桥的激动非常重要, 因其是后脑催吐中枢与前脑区域的中继, 接受孤束核的感觉输入 在持续的恶心的过程中, 岛叶皮质 扣带回 前额叶眶面 前额叶也参与其中 Napadow et al., 2013

22 恶心相关神经通路 1996 年, 磁源性成像 (magnetic source imaging, MSI) 发现晕动症和摄入吐根引起前额叶的激活 许多文献显示刺激自主神经系统引起恶心 ( 以及后继的呕吐 ) 的前驱症状 : 流涎 冷汗 胃节律紊乱 血管加压素分泌 其中, 胃节律紊乱 血中血管加压素分泌增加被认为是人恶心的指标 血管加压素在呕吐致体液丢失中发挥维持体液平衡作用 恶心时, 胃电节律变为节律紊乱 胃动过缓 胃动过速 现无 PONV 期间胃电节律和血中血管加压素水平的相关研究

23 创伤性研究 创伤性操作用于研究阿片类引起的呕吐机制, 包括迷走神经和极后区的切断消融 此类研究需注意 : 迷走神经切断和极后区消融将导致神经元重塑 此类损伤的解剖学证据少见报道, 以及创伤程度难以确定 ( 比如极后区消融对临近的孤束核的影响程度 )

24 创伤性研究 报道显示极后区消融阻断了狗的吗啡催吐反应 相关研究显示 6- 羟基多巴胺注入雪貂的极后区降低吗啡引起的呕吐反应 氯苯哌酰胺 (μ 受体激动剂, 不能通过血脑屏障 ) 在雪貂中引起的呕吐能被极后区消融阻断, 但不能被迷走神经切断阻断 狗第四脑室注入吗啡相对侧脑室注入更易引起呕吐 无内脏神经切断以研究腹部脊神经传入纤维在阿片类引起呕吐中的作用 现有研究显示阿片类通过作用于极后区引起呕吐

25 吸入麻醉引起呕吐的机制 动物模型中有关麻醉引起呕吐的研究有限, 部分通路未被研究 ( 迷走神经切断 极后区和内脏神经消融 ) 并不是所有模型研究均显示吸入麻醉能引起呕吐 2012 年研究 2-4% 异氟醚暴露 10min 至 6h 未引起雪貂呕吐 报道称狗暴露于氟烷 异氟醚或七氟醚能引起反胃 麝香鼩鼱暴露于氟烷 ( NK1 和 5-HT3 受体拮抗剂能抑制 ) 或异氟醚引起呕吐 吸入麻醉药刺激狗迷走传入纤维引起呕吐 细胞研究显示异氟醚和氟烷能加强 5-HT3 受体的功能 七氟醚麻醉后较异丙酚更容易产生头昏眼花提示吸入麻醉可能影响前庭系统

26 吸入麻醉引起呕吐的机制 吸入麻醉引起呕吐的分子位点可能需要了解吸入麻醉作用的分子药理学机制 麻醉效能与脂溶性的相关性 ( Meyer Overton Rule) 是麻醉机制这一一元论统治该领域近一世纪 这一理论提示能引起麻醉的广泛不同的化学物质均通过非特异性作用于相同分子位点产生作用, 最可能是神经元包膜的疏水性脂肪

27 吸入麻醉引起呕吐的机制 这一理论在 20 世纪末期跌下神坛, 因为部分化学物质并不遵守 Meyer Overton 法则, 且麻醉药可特异地直接作用于蛋白 最直接的证据是, 通过 X 线晶体结构研究发现吸入麻醉药直接结合在离子通道蛋白多聚体的亚单位内或之间的口袋样结构中

28 吸入麻醉引起呕吐的机制 许多神经元蛋白可能是吸入麻醉药的潜在靶点, 包括 : 配体门控离子通道 (GABA 甘氨酸 NMDA AMPA 钾盐镁矾 乙酰胆碱 5-HT 受体 ) 电压门控离子通道 ( 钠 钾通道 ) 代谢型受体 ( 毒蕈碱乙酰胆碱 阿片样 5-HT 2 GABA B α 2 受体 ) 缝隙连接等 对临床浓度吸入麻醉敏感 ; 但哪些是主要介导因素仍未知

29 胃肠功能与恶心呕吐 阿片类镇痛药和吸入麻醉药影响胃肠功能 胃节律紊乱是恶心呕吐的确切生物学指标 胃节律紊乱是前驱表现还是结果? 肠梗阻是术后常见并发症, 其可能也是 PONV 原因之一

30 Neural pathways and pharmacology of PONV (A) Brain pathways stimulated by inhalational anesthesia and opioids (B) Neuropharmacological targets associated with PONV ACC 伏隔核 ; SC 上丘

31 阿片类镇痛药的抗呕吐作用 对恶心呕吐产生剂量依赖性作用 : 低剂量时引起呕吐 高剂量抑制呕吐 根据受体亲和力, 吗啡和芬太尼通过作用于 μ 受体产生催吐作用, 但 κ 和 δ 受体也不能除外

32 阿片类镇痛药的双重作用 当前理论提示阿片类镇痛药的双重作用是由于 μ 受体分布于血脑屏障内外 极后区以及孤束核 甲基纳曲酮拮抗外周 μ 受体 ( 血脑屏障外 ), 在狗中阻断吗啡引起的呕吐, 同时不影响其镇痛作用 极后区 μ 受体与呕吐相关, 而孤束核 μ 受体抑制呕吐

33 阿片类镇痛药的双重作用 芬太尼, 脂溶性强于吗啡, 产生抗呕吐作用, 也许是因为能快速与后脑孤束核中的 μ 受体相结合 有动物研究提示 μ 受体亚型 ( μ 1 μ 2 ) 参与呕吐和抗呕吐作用, 人体中是否如此不得而知

34 阿片类镇痛药的双重作用 临床研究提示不同 μ 受体基因 (OPRM1) 和儿茶酚 -O- 转甲基酶 (COMT) 变异对致恶心和镇痛作用产生显著影响 是否可以制造出特异性的阿片样镇痛药, 保留镇痛作用, 但不引起恶心呕吐?

35 一. 概述 二. 刺激因素三. 病人相关危险因素四. 药理学治疗 五. 展望

36 病人相关危险因素当前危险预测指标 与病人相关的 PONV 最强危险指标 : 青春期后女性 不吸烟也是独立预测指标 PONV 或晕动史 不确定 :BMI ASA 分级 偏头痛史 月经周期

37 小儿 PONV 儿童期 少年期 PONV 发生率较高 小儿 PONV 与自身晕动史 家庭成员 PONV 或晕动史相关 Bassanezi (2013) 使用 fuzzy logic 模型来预测小儿 PONV

38 基因遗传学 有可能相关! 结果难以解释 : 不能排除是由于对抗呕吐药物的结合力或代谢的个人差异

39 单核苷酸多态性 ( SNPs) 与 PONV OINV 相关的 SNPs: 5-HT 3 ( 亚单位 A B) M 3 μ D 2 受体 儿茶酚 -O- 转甲基酶 (COMT) SNP 影响儿茶酚胺降解和信号传导 ; 而 α 2 受体在呕吐中枢中发挥中心作用

40 单核苷酸多态性 ( SNPs) ABCB1 和 CYP2D6 与抗呕吐药的转运入 CNS 或代谢相关 UGT2B7 多态性与吗啡代谢为吗啡 -3- 葡萄糖苷酸和吗啡 -6- 葡萄糖苷酸相关

41 影响恶心呕吐的基因

42 一. 概述 二. 刺激因素三. 病人相关危险因素四. 药理学治疗 五. 展望

43 药理学治疗 针对 PONV, 抗呕吐药物功效相似 不同之处 : 价格 方便性 副作用 联合应用时具有相加效应举例 : 一组病人 PONV 可能性 80%; 每一用药降低 25%; 昂丹司琼与地塞米松联合应用, 降至 45%

44 药理学治疗 每增加用一种药物, 降低 25%,PONV 发生率永远不为 0 当前完全消除 PONV? 失败!

45 ( 一 ) 组胺受体拮抗剂 H1 受体拮抗剂 : 非特异性 抗胆碱能作用 乘晕宁 苯甲嗪 异丙嗪 副作用 : 嗜睡 尿潴留 口干 视力模糊 总体来说, 效果略差于 5-HT 3 受体拮抗剂

46 ( 二 ) 毒蕈碱受体拮抗剂 东莨菪碱 : 作用于副交感节后 M 受体 拮抗前庭神经核胆碱能传输 zamifenicin, 特异性拮抗 M 3 和 M 5 受体, 治疗晕动症 ; 东莨菪碱也许通过拮抗 M 3 和 M 5 受体发挥作用 东莨菪碱 : 半衰期短, 通常以皮肤贴剂,1.5mg/72h, 术前使用 效果显著 副作用 : 散瞳 视力模糊 口干 镇静

47 ( 三 ) 多巴胺受体拮抗剂 特别是 D 2 D 3 受体, 参与恶心呕吐 抑制腺苷酸环化酶, 改变孤束核和极后区内神经元环腺苷酸的量 氟哌利多 胃复安

48 氟哌利多 相对选择性 D 2 受体拮抗剂 ; 有效作用于极后区 D 2 受体 预防 PONV, 与昂丹司琼 地塞米松相当 2012 年,meta 分析 : 低剂量 (<1 mg 或 < 0.15 mg/kg) 是有效预防剂量 0.25 mg mg 1 mg 1.25 mg 之间无差异!

49 氟哌利多 副作用 : 增加 PACU 中心神不宁 并不增加镇静程度 最有名副作用 : 可能引起 QT 间期延长 恶性室性心律失常 FDA black-box warning for all doses of droperidol (FDA, 2001) 阻断心肌细胞快速延迟整流钾电流引起 QT 间期延长 2007 年 2013 年研究显示低剂量用于预防 PONV 并不增加心律失常和心脏死亡发生率 最近认为低剂量用于预防 PONV 也许安全!

50 胃复安 强效 D 2 受体拮抗剂, 作用于极后区, 并与 H 1 和 5-HT 3 结合 10mg, 有效预防 PONV, 副作用少 氟哌利多强于胃复安 [RR=0.83( )]

51 ( 四 ) 皮质醇激素类 最常使用 : 地塞米松 抗炎作用 改善水肿 阻止花生四烯酸释放, 减少炎症介质的合成, 避免激动恶心呕吐 也许直接作用于孤束核皮质醇受体, 抑制 5-HT 3 受体 单一用药, 降低 PONV 发生率 25% 多与他药联合

52 地塞米松 通常剂量 : 4 10 mg Society for Ambulatory Anesthesia (SAMBA) guidelines 推荐 4 mg De Oliveira(2013)meta 分析 : 4 10 mg 效果无差异 副作用 : 术后高血糖 伤口感染 不同报道, 争议较多 ; 术后高血糖易发人群 危害 ; 最近研究未显示增加伤口感染率

53 ( 五 ) 5-HT 3 受体拮抗剂 当前应用最广, 预防及治疗 可能作用于外周肠迷走传入神经和中枢极后区

54 5-HT 3 受体拮抗剂 昂丹司琼 4mg, 预防性使用降低 PONV 发生率 25%, 最常见副作用 : 头痛 granisetron 格拉司琼 tropisetron 托烷司琼 ramosetron 雷莫司琼与昂丹司琼效能相似 谨慎用于 QT 间期延长病人 (FDA,2011) 新进展 : 帕罗司琼 : 血浆半衰期 40h, 与 5-HT 3 受体亲和力更强 针对术后 PCA 病人 ( 高危 ), 也许更有效 Park ( 2013): 术后 6h 呕吐发生率更低

55 ( 六 ) 速激肽 1(NK 1 ) 受体拮抗剂 2000s 年用于化疗病人 ; 主要作用于孤束核以及网状结构 ; 可能抑制呕吐作用强于恶心 阿瑞吡坦, 口服 麻醉诱导前 1-2h 口服, 与静注昂丹司琼相比, 显著降低术后呕吐发生率, 恶心无异 ; 联合用药预防 PONV, 特别针对呕吐

56 其他预防与治疗方法 针灸 穴位刺激 经皮电刺激 术前口服生姜 深呼吸 前额放置冷毛巾 吸入酒精 薄荷 早期活动 轻柔转运 足量输液 吸氧

57 一. 概述 二. 刺激因素三. 病人相关危险因素四. 药理学治疗 五. 展望

58 展望 临床前 研究吸入麻醉引起恶心呕吐的神经机制 雪貂, 研究抗呕吐药物的标准模型, 不能用于研究异氟醚引起的呕吐 ; 不是人体的良好替代 吸入麻醉后 5-HT 3 信号增强, 呕吐实验中尚未深入研究 高浓度阿片受体激动剂抑制呕吐, 特别是在麝香鼩鼱中 单一动物模型的缺点 新机制 新通路

59 展望临床 大量研究 大量付出 多模式治疗 病人仍经历 PONV PDNV; 不满意! 非住院手术增加, 关注 PDNV 针对 PDNV, 长效抗呕吐药物特别有益

60 展望 临床 机制研究 制定策略, 靶向治疗 不断更新防治 PONV 指南

61 展望 A long way to decrease the incidence of PONV in our practice Patients that pass through our hands in our care and suffer no nausea or vomiting will thank us from the bottom of their stomachs 从胃底感谢我们!

62

以往癌症治疗方法的分布 诊断时 抗癌治疗 姑息治疗 死亡 今后癌症治疗方法应行分布 抗癌治疗 姑息治疗 诊断时 死亡 有害刺激 机械损伤温度变化化学因素 局部组织损伤 释放降低痛阈物质孕郧尧运垣尧缘原匀栽尧缓激肽尧组胺等 痛感受器 皮肤尧内脏尧肌肉尧骨尧关节 粤原啄纤维疼痛 悦纤维 中枢 脊髓 丘脑 大脑 原发的尧尖刺样局限性疼痛 继发的尧烧灼样酸痛 有害刺激 机械损伤温度变化化学因素 局部组织损伤

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