幻灯片 1

Size: px

Start display at page:

Download "幻灯片 1"

翔祷吴
5 years ago
Views:

1 化疗相关性呕吐的研究进展 Chemotherapy-Induced Naucia and Vomiting 上海交通大学附属第六人民医院肿瘤科姚阳

2 阿瑞匹坦 +5-HT3RA+ 地塞米松效果明显优于以往治疗

Median VAS Scores Chemotherapy Experienced Patients Rank Severe CINV Near Death 1.00 0.90 0.80 0.

3 Median VAS Scores Chemotherapy Experienced Patients Rank Severe CINV Near Death 中度延迟性恶心急性和延迟性 CINV 未控完全控制 % 需要化疗的患者拒绝化疗的理由黏膜炎死亡 0.00 Visual analog scale Sun C et al. Support Care Cancer. 2005

4 关于 CINV 我们能够了解多少?

5 CINV 的主要病理生理学 2 条关键途径, 2 种关键神经递质中枢途径经 P 物质激活由脑中高度聚集的神经激肽 -1 (NK 1 ) 受体介导外周途径经 5- 羟色胺刺激由主要位于肠内的 5-HT 3 受体介导 CINV= 化疗所致恶心和呕吐. 1. Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8): Illustration by Kirk Moldoff. 5

6 与呕吐相关的其它神经递质与药物多巴胺甲氧氯普胺氯丙嗪组胺苯海拉明异丙嗪乙酰胆碱阿片类物质 δ κ 受体皮质类固醇苯二氮卓类?

7 CINV 类型 ( 根据呕吐时间分类 ) 阿霉素类预期性呕吐 Anticipatory 急性呕吐 Acute 具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续 3 天迟发性呕吐 Delayed 难治性呕吐解救性止吐治疗失败突破性呕吐预防性止吐治疗失败

8 2004 年意大利佩鲁贾会议达成共识确立 4 个致吐风险等级先后被 MASCC / NCCN / ASCO 所采用 MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) 致吐风险等级患者呕吐发生风险 HIGH ( 高度致吐风险 ) >90% MODERATE ( 中度致吐风险 ) 30-90% LOW ( 轻度致吐风险 ) 10-30% MINIMAL ( 轻微致吐风险 ) <10%

2004 年意大利佩鲁贾会议达成共识先后被 MASCC / NCCN / ASCO 所采用 MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) HIGH MODERATE LOW MINIMAL 高度致吐风险 >90% 中度致吐风险 30-90% 轻度致吐风险 10-30% 轻微致吐风险 <10% 蒽环类 + 环磷酰胺

9 2004 年意大利佩鲁贾会议达成共识先后被 MASCC / NCCN / ASCO 所采用 MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) HIGH MODERATE LOW MINIMAL 高度致吐风险 >90% 中度致吐风险 30-90% 轻度致吐风险 10-30% 轻微致吐风险 <10% 蒽环类 + 环磷酰胺 (AC/EC) 环磷酰胺 > 1500 mg/m 2 顺铂 50 mg/m 2 蒽环类环磷酰胺 1500 mg/m 2 异环磷酰胺顺铂 < 50 mg/m 2 卡铂紫杉醇多西他赛 (iv & 口服 ) 白蛋白结合型紫杉醇吉西他滨 5-Fu 多柔比星脂质体西妥昔单抗赫赛汀 ( 曲妥珠单抗 ) 贝伐单抗吉非替尼索拉非尼希罗达 ( 卡培他滨 ) 奥沙利铂 > 75 mg/m 2 伊立替康培美曲塞 VP-16 PRN 推荐 ( 口服抗肿瘤药 )

10 临床试验中报告的恶心和呕吐的定义 1 分级恶心食欲缺乏, 不伴有饮食习惯改变口服吸收下降, 不伴有体重显著下降脱水或营养不良 ; 需要静脉补液 (<24 小时 ) 口服热量或液体摄入不足 ; 需要静脉补液管饲或 TPN ( 24 小时 ) 危及生命的后果呕吐 24 小时发作一次 24 小时发作 2-5 次 ; 需要静脉补液 (<24 小时 ) 24 小时发作 6 次 ; 需要静脉补液或 TPN ( 24 小时 ) 危及生命的后果 IV= 静脉内 ; TPN= 全肠外营养. 1. NCI 不良事件通用术语标准 v3.0; 年 11 月 3 日访问 10

11 CINV 的影响因素药物因素化疗药物致吐作用的强弱药物单次剂量和用法, 是否联合化疗既往化疗是否合理有效应用镇吐药非药物因素年龄较轻的女性既往妊娠期呕吐者既往化疗恶心呕吐控制不良者低酒精摄入量胃肠道手术治疗者预期性急性迟发性发生于化疗开始前年轻患者更多与化疗方案无关, 是条件反射所致, 止吐药物治疗无效化疗 24h 内发生与 5-HT 有关发生于 24h 后持续时间长达 1-5 天对患者生活质量影响大机制不明 2013 年 12 月 11

12 第 1 2 代 5-HT3 受体和 NK-1 受体拮抗剂的结构及其治疗 CINV 的机制?

13 高选择性 5-HT3 受体拮抗剂上市时间英文名通用中文名 ( 商品名 ) 上市时间生产公司 Ondansetron 恩丹西酮 ( 枢复宁 ) 1990 年葛兰素史克 Granisetron 格拉司琼 ( 凯特瑞 ) 1994 年罗氏 Tropisetron 托烷司琼 ( 呕必停 ) 1992 年诺华公司 Ramosetron 雷莫司琼 ( 奈西雅 ) 1996 年日本山之内公司 Azasetron 阿扎司琼 ( 苏罗同 ) 1994 年日本烟草 Dolasetron 多拉司琼 1997 年安万特公司 Palonosetron 帕洛诺司琼 Helsinn Healthcare

Antagonist ) 第一代 5-HT 3 竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonists )* 分子结构 * Rojas,Camilo,Stathis,et al.

14 独特分子构型变构性拮抗剂既往的司琼模拟 5-HT 的吲哚环 ; 帕洛诺司琼突破了传统结构, 构建为非吲哚类三环骨架, 增强了分子的刚性, 提高特异性 ; 这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代 5-HT 3 受体拮抗剂不同的药理作用 O S H N H S N 5-HT 帕洛诺司琼 3 变构性拮抗剂 * ( 欧赛 ) (Allosteric Antagonist ) 第一代 5-HT 3 竞争性拮抗剂 (Competitive Antagonists )* 分子结构 * Rojas,Camilo,Stathis,et al.palonosetron Exhibits Unique Molecular Interactions with the 5-HT 3 Receptor.Anesthesia & Analgesia August,107(2):

15 帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的基础 5-HT 3 受体 3D 构型经典结合位点 28% 22% 帕洛诺司琼 3D 构型帕洛诺司琼特有新结合位点 19% 诱发 5-HT 3 受体内陷, 受体结合位点减少 54%, 从而发挥长效拮抗作用

16 第 1 2 代 5-HTRA 比较帕洛诺司琼已经被 MASCC ASCO NCCN ESMO 列入止吐标准治疗方案 ; 半衰期达 40 小时, 有效期维持 3-5 天, 是唯一预防延迟性呕吐的 5-HTRA; 预防和治疗迟发性 CINV 效果显著优于其他同类 5-HTRA ; 2009 年 NCCN 等止吐指南推荐作为三天化疗方案首选用药 ; 可以作为高中致吐化疗患者的首选止吐药, 连续化疗推荐用药

17 阿瑞匹坦是什么? 阿瑞匹坦是具有高度选择性的 NK 1 受体拮抗剂, 能够与中枢神经系统 NK 1 受体紧密结合长达数天时间是此类药物的先驱者目前无其他 NK 1 受体拮抗剂被应用于实践最初作为抗抑郁药被开发, 但 III 期研究并未实现目标疗效

18 阿瑞匹坦 : 作用机制阿瑞匹坦是针对人类 P 物质 / 神经激肽 -1 (NK 1 ) 受体的一种选择性高亲和力拮抗剂针对 NK 1 受体的选择性是其他受体选择性的 3,000 倍对 5- 羟色胺多巴胺和皮质类固醇受体亲和力低或无亲和力可穿过血脑屏障可结合脑内 NK 1 受体 18

19 阿瑞匹坦的用法? 口服制剂 x 3 天 ( mg) 一些国家, 单日静脉输注剂型 ( fosaprepitant 福沙匹坦 ) 已经开始销售 II 期随机试验证明不用 5-HT3 RA 或皮质类固醇不能达到最佳效果细胞色素 P450 3A4 的中度抑制剂 ( 临床试验中阿瑞匹坦组口服地塞米松剂量减少 1/2) 受体占用率 mg 125 mg 375 mg 30 20

20 CINV 的临床实践缓解症状是一项日常任务, 治愈是人们的殷切希望威廉. 卡斯特 (1950)

21 轻 / 度 ( 微 ) 致吐化疗止吐治疗轻度化疗前给药 ( 多日化疗方案每日重复用药 ) 地塞米松 12 mg PO or IV daily 甲氧氯普胺 mg PO or IV 必要时 4h or 6h/ 次丙氯拉嗪 10 mg PO or IV 必要时 6h/ 次 ( max 40mg/d ) ± 劳拉西泮 mg PO or IV 必要时 4h or 6h/ 次 ±H2 受体阻滞剂或质子泵抑制剂轻微化疗前不进行常规预防止吐治疗

22 中致吐化疗止吐治疗化疗前给药第 1 天 5-HT 3 受体拮抗剂帕洛诺司琼 (1 类优先推荐 ) 昂丹司琼 (1 类推荐 ) 格拉司琼 (1 类推荐 ) 多拉司琼 (1 类推荐 ) 地塞米松 ± 阿瑞匹坦 125 mg / 福沙匹坦 ± 劳拉西泮 ±H 2 受体阻滞剂或质子泵抑制剂第 2-3 天 ( 如第 1 天应用 1 代 5HTRA) 5-HT 3 受体拮抗剂昂丹司琼格拉司琼多拉司琼地塞米松 ± 阿瑞匹坦 80 mg PO ± 地塞米松 8 mg PO or IV daily ( 如第 1 天应用阿瑞匹坦 ) ± 劳拉西泮 ±H 2 受体阻滞剂或质子泵抑制剂预防卡铂 300mg/m 2 环磷酰胺 mg/m 2 阿霉素 50mg/m 2 引起的呕吐为 1 类证据

23 高致吐化疗止吐治疗化疗前给药 5-HT 3 受体拮抗剂帕洛诺司琼 ( 优先 ) 昂丹司琼格拉司琼多拉司琼地塞米松阿瑞匹坦 / 福沙匹坦 ± 劳拉西泮联合用药 1 类推荐 ± H 2 受体阻滞剂或质子泵抑制剂注 : 预防顺铂 (>50 mg/m 2 ) 引起的呕吐为 1 类证据, 其他均为 2A 类证据

24 MASCC/ESMO Antiemetic Guideline 2013 SUMMARY ACUTE NAUSEA AND VOMITING EMETIC RISK GROUP High Anthracycline + Cyclophosphamide (AC) Moderate (other than AC) ANTIEMETICS + + 5HT3 + DEX + APR + + 5HT3 DEX APR or FOS 5HT3 DEX APR or FOS 5HT3 + DEX + APR + PALO DEX Low PALO DEX OR + DEX 5HT3 OR DRA Minimal No routine DEXprophylaxis 5HT3 = serotonin receptor antagonist DEX = DEXAMETHASONE APR = APREPITANT; FOS= FOSAPREPITANT PALO = PALONOSETRON DRA = dopamine receptor antagonist * NOTE: If the NK1 receptor antagonist is not available for AC chemotherapy, palonosetron is the preferred 5-HT3 receptor antagonist. The Antiemetic Subcommittee of The Multinational Association of Supportive Care in Cancer. - Ann Oncol 2010;

PALO DEX + DEX No routine prophylaxis DEX No routine prophylaxis DEX = DEXAMETHASONE APR= APREPITANT The

25 SUMMARY DELAYED NAUSEA AND VOMITING EMETIC RISK GROUP ANTIEMETICS High DEX* + APR* 5HT3 + DEX + APR Anthracycline + APR or none** Cyclophosphamide (AC) 5HT3 + DEX + APR Moderate (other than AC) Low Minimal PALO DEX + DEX No routine prophylaxis DEX No routine prophylaxis DEX = DEXAMETHASONE APR= APREPITANT The Antiemetic Subcommittee of The Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Ann Oncol 2010;

blocker or proton pump inhibitor 5-HT3 RA + Dex ± APR/Fos ± Lorazepam ± H2 blocker or proton pump inhibitor 5-HT3 RA / Dex / Dex ± APR (if used in Day1) ± Lorazepam ± H2 blocker or proton pump

26 阿瑞匹坦在全球 CINV 指南中的地位 EMEND is recommended as first line treatment by international and China guidelines for HEC and high risk MEC patients. HEC MEC Multiday chemotherapy Acute Phase Delayed Phase Acute Phase Delayed Phase NCCN HT3 RA + Dex + APR /Fos ± Lorazepam ± H2 blocker or proton pump inhibitor Dex + APR ± Lorazepam ± H2 blocker or proton pump inhibitor 5-HT3 RA + Dex ± APR/Fos ± Lorazepam ± H2 blocker or proton pump inhibitor 5-HT3 RA / Dex / Dex ± APR (if used in Day1) ± Lorazepam ± H2 blocker or proton pump inhibitor ASCO 5-HT3 RA + Dex + APR /Fos Dex + APR PALO + Dex or if PALO is not available 5-HT3 + Dex ± APR/Fos Dex ± APR 5-day cisplatin: 5-HT3 RA + Dex + APR/Fos MASCC/E SMO ESMO CCRPC Acute Phase HEC Delayed Phase HEC AC HEC AC 5-HT3 RA + Dex + APR 5-HT3 RA + corticosteroid + APR/Fos 5-HT3 RA + Dex + APR 5-HT3 RA + Dex + APR 5-HT3 RA + Dex + APR/Fos 5HT3 RA + Dex ± APR Acute Phase MEC Delayed Phase Dex + APR APR PALO + Dex Dex corticostero id + APR Dex + APR Dex / APR APR ± Dex or Dex only or 5HT3 RA only 5-HT3 RA + corticosteroid 5HT3 RA + Dex ± APR 5-HT3 RA / corticosteroid APR ± Dex or Dex only or 5HT3 RA only Refractory nausea and vomiting dopamine antagonists + 5-HT3+ corticosteroids + APR/Fos if not already used National Comprehensive Cancer Network, v Ethan B, et al ASCO. 3. Roila F, et al. Ann of Oncology 2010;21(suppl 5):v232-v Herrstedt J, Roila F. et al. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv156 iv158, ShiYin YU, et al. Prevention & Treament guideline of Emesis caused by cancer treatment,

29 Prochlorperazine, 丙氯拉嗪, 奋乃静 Lorazepam, 氯羟去甲安定

31 Benzodiazepine, 苯二氮类 ;cannabinoid, 大麻类 ;phenothiazine, 吩噻嗪类 ;nabilone, 大麻隆

32 考虑非化疗催吐性因素部分或完全性肠梗阻前庭功能障碍, 脑转移电解质紊乱 : 高钙高血糖低钠血症尿毒症其他用药包括阿片类药肿瘤或化疗等引起的胃肠麻痹

PowerPoint Presentation

PowerPoint Presentation 化疗相关性呕吐的分类分级及急性呕吐的处理原则上海交通大学附属第一人民医院上海交通大学胰腺癌诊治中心上海市胰腺疾病重点实验室上海市第一人民医院肿瘤中心王理伟恶性肿瘤治疗目标提高缓解率根治提高生活质量延长 DFS 延长生存期提高病人生活质量在肿瘤治疗中占据越来越重要的地位肿瘤治疗相关性呕吐伴随肿瘤治疗过程中发生的恶心呕吐导致呕吐的因素 : 部分或完全性肠梗阻前庭功能障碍脑转移