心脏毒性体外评价体系的建立与应用

Size: px

Start display at page:

Download "心脏毒性体外评价体系的建立与应用"

祠程章
5 years ago
Views:

1 2016 年中国银川药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班遥测实验的常见问题与合理操作

2 2016 年中国银川药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班手术及动物福利设备使用及维护实验设计数据获取 QT 校正, 波形分析报告撰写及风险评价

3 遥测实验与心脏电生理 SD 职责 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班

4 遥测实验的优势与遥测实验的优势 SD 职责 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班清醒无束缚, 数据真实麻醉动物数据受麻醉程度影响, 过量心衰实现反复检测, 准确反应药物时效关系节省人力灵敏性

5 遥测动物需经专门挑选遥测动物需经专门筛选 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班心电, 生化指标筛选检测行为筛选过于敏感动物不适于安全药理实验富于进攻性也不适于安全药理实验最好经历适当的单笼筛选期适当的玩具, 每天不同水果, 适当的干果, 饲喂人员适当的交流

6 手术植入消毒操作是重点手术操作是基础恢复情况是指标 2016 年中国银川药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班

7 安全药理对动物福利有更高的要求 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班充足的康复时间动物应当有定期的自由活动定期给药训练相对安静稳定的环境 noise Feeding

8 设备管理及维护 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班避开强电磁环境适当的屏蔽措施工作接地合理开关顺序合理植入子导线导管维护

9 实验设计的考虑因素 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班双拉丁方高低中溶媒高低中溶媒溶媒中低高溶媒中低高中溶媒高低中溶媒高低低高溶媒中低高溶媒中

10 实验设计的考虑因素 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班量效关系时效关系设计理由结合 TK

11 实验设计的考虑因素实验细节管理 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班采样频率滤过频率采样频率最少 2 倍与实际信号越高的频率数据量越大低通滤波时过低的频率会极大改变参数给药时间避开动物房人员进出高峰避开动物生物节律影响给药次序及效率管理潜在的系统风险数据溢出

12 更高效的 QT 校正更高效的 QT 校正比格犬 Fridericials 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班 QTc intervals (ms) QTcB y = x QTcF y = x RR (ms) RR (ms)

13 食蟹猴 Bazetts 更高效的 QT 校正 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班 QTcF(ms) QTcF y = 0.157x RR(ms) QTcB (ms) QTcB y = 0.057x RR(ms)

14 QT intervals(ms) 食蟹猴个体协方差校正 y = 0.005x y = 0.282x RR (ms) 更高效的 QT 校正 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班

15 了解心电指标 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班

16 了解心电指标 Tp-e 反应 QT 间期的空间离散度 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班

17 了解心电指标 QT 间期的时间离散度也是 TdP 重要预测指标 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班溶媒 Sparfloxacin QTcB n QTcB n

18 数据获取与分析数据获取与分析 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班软件自动分析获取的数据不足信必须对数据逐点核对

19 2016 中国银川年软件自动分析对心率血压影响较小药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班 Heart Rate (bpm) Mean arterial blood pressure (mmhg) # 1 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg -1h 2min 5min 10min -1h 2min # # 15min 20min 30min 45min 1h 2h 4h 8h 软件自动生成心率 1 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg 5min # # # 10min 15min 20min 30min 45min 1h 2h 4h 8h 软件自动生成平均动脉压 HR(beat/min) 自动生成人工取值 Heart Rate (bpm) Mean arterial blood pressure (mmhg) # 1 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg -1h 2min 5min 10min -1h 2min 5min # # 15min 20min 30min 45min 人工取值心率 1 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg # # # 10min 1h 2h 4h 8h 15min 20min 30min 45min 1h 2h 4h 8h 人工取值平均动脉压

20 2016 中国银川年软件自动分析对 QTc 间期影响较大药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班 300 QTcF (ms) QTcF (ms) # # # # # mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg 自动生成人工取值 QTcF (ms) # # 1 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg # # # # 150-1h 2min 5min 10min 15min 20min 30min 45min 软件自动生成 Q TcF 1h 2h 4h 8h 150-1h 2min 5min 10min 15min 20min 30min 45min 人工取值 Q T cf 1h 2h 4h 8h

21 2016 中国银川年软件自动分析对 Tp-e 间期影响较大药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班 80 T p-e 间期 (ms) mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg 0 自动生成人工取值 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg T p-e (ms) T p-e (ms) h 2min 5min 10min 15min 20min 30min 45min 软件自动生成 T p -e 1h 2h 4h 8h 0-1h 2min 5min 10min 15min 20min 30min 45min 人工取值 T p -e 1h 2h 4h 8h

22 2016 中国银川年软件自动分析对 PR 间期影响较大药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班 120 PR 间期 (ms) PR interval(ms) # -1h 2min 5min 1 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg 10min 15min 20min 30min 45min 60 软件自动生成 PR 间期 1h 2h 4h 8h 自动生成人工取值 PR interval(ms) h 2min 5min 10min 1 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg 15min 20min 30min 45min 人工取值 PR 间期 1h 2h 4h 8h

23 2016 中国银川年软件自动分析对 QRS 时程影响较大药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班 QRS 时限 (ms) mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg 0 自动生成人工取值 1 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg QRS duration (ms) QRS duration (ms) # # # 20-1h 2min 5min 10min 15min 20min 30min 45min 1h 2h 4h 8h 软件自动生成 Q R S 时限 20-1h 2min 5min 10min 15min 20min 30min 45min 人工取值 QRS 时限 1h 2h 4h 8h

24 2016 中国银川年药物非临床安全性评价软件自动分析对 ST 段电压影响较大实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg ST voltage (mv) ST voltage (mv) # # h 2min 5min 10min 15min 20min 30min 45min 1h 2h 4h 8h 软件自动生成 ST 段电压 h 2min 5min 10min 15min 20min 30min 45min 人工取值 ST 段电压 1h 2h 4h 8h

25 分析标准分析标准 ECG 测量标准, 确定起始结束点确定异常情况处理原则 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班犬数据连续分析至少 10s 的波形

26 数据获取要求数据获取要求 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班人工逐点核对数据每个课题仅用一名数据分析人员制定标准, 严格执行标准分析过程合理避开干扰

27 避开活动及环境刺激干扰避开心率变化的滞后干扰避开肌电干扰数据获取数据获取分析过程进行记录, 适当描述 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班

28 结果分析与报告撰写 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班历史数据, 药前数据及溶媒对照时效量效关系指标间联系依赖统计, 但不唯统计

29 评价案例 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班 QTcB(ms) AC201 20mg/kg AC201 40mg/kg QTcB(%) Time (h) AC201 20mg/kg AC201 40mg/kg Time (h)

30 评价案例 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg Heart rate (bpm) QTcF (ms) Time (h) Time (h)

31 评价案例 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg Heart Rate (bpm) h 2min 5min 10min 15min 20min 30min Time 45min 1h 2h 4h 8h QTcF (ms) h 2min 5min 10min 15min 20min 30min Time 45min 1h 2h 4h 8h

32 评价案例 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班 IC µm

33 了解异常心电图异常心律的产生 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班 TdP 室性早搏室性心动过速 R-on-T 房扑交界性心律

34 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会化合物致 QT QT 间期延长作用的特点暨第二届 SD 高级培训班广谱性延长 - 效应不明确反使用依赖性 TdP

35 当前研究策略并不完善风险评估 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班确定剂量下游离血药浓度与 IC 50 抑制 herg 不一定导致 QTc 延长 QTc 延长不一定导致 TdP

36 追加策略追加策略?? 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班核心组合实验追加实验 ECG 异常 APD 血压异常血流动力学 Na+,Ca2+ 离子通道血管环

37 QT 间期不是心脏安评的全部 2016 中国银川年药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班电生理电 - 机械偶联

38 2016 年中国银川药物非临床安全性评价实验设计和数据分析学术研讨会暨第二届 SD 高级培训班谢谢

2016医学考研：读懂心电图

2016医学考研：读懂心电图更多内容请查看精品文库网 www.jingpinwenku.com 宽 : 室早 2. 窄, 特别不齐 : 房颤 3. 窄, 相对不齐 : 房早 4. 慢, 窄, 齐 : 窦缓 5. 不快不慢 : 正常 2016 医学考研 : 读懂心电图 6. 窦性心动过速 : 快. 窄. 齐, 心率 100-150 次 / 分 7. 室