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1 本期內容 長庚藥藥物安全簡訊 Drug Safety Newslet tter 發行人 : 鄧新棠主編 : 李炳鈺發行所 : 長庚紀念醫院院藥學部 4 年 月份藥物安全警警訊衛福部公告 Repaglinidee 成分藥品再評估結果相關事宜... 衛福部公告 SGLT 抑制制劑類藥品再評估結果相關事宜... 專題報導疑似 Tranexamic acid 導致 seizure 案例報告 年 月份中重度案例例統計... 7 Drug Safety Newsletter 5 Dec ol.()

2 4 年 月藥物安全警訊 資料來源 : 全國藥物不良反應應通報系統 p 與院內藥品通告 衛福部公告 Repaglinide 成分藥分藥品再評估結果相關事宜 ( 摘自 衛福部依據藥事法第 48 條, 公告下列事項 :5/7/3 加拿大衛生部 (Health Canada) 發布警訊禁止 repaglinide 併用 clopidogrel, 因可能導致低血糖風險 本署將彙彙集國內外相關資料評估是否比照加拿大衛生部 (Health Canada) 修訂我國中文仿單內容 醫醫療人員應注意事項 : 同時併用 repaglinide 及 clopidogrel 可能會導致病患出現低血糖情形, 而嚴嚴重的低血糖可能會引起意識喪失 癲癇發作 腦部部損傷甚至死亡, 故建議不應併用 repaglinidee 及 clopidogrel 衛福部公告 SGLT 抑制劑類類藥品再評估結果相關事宜 ( 摘自 摘自 4// 衛福部食藥署公告 ) 摘自 4//8 衛福部食藥署公告 ) 衛福部依據藥事法第 48 條, 公告下列事項 :5//4 美國 FDA 發布 SGLT 抑制劑類藥品可能引起酮酸中毒 (ketoacidosis) 及嚴重泌尿道感染之安全性資訊 美國 FDA 於 5 年 5 月曾發布 SGLT 抑制劑類藥品可可能引起酮酸中毒之安全性資訊, 同時持續評估評估此安全議題 美國 FDA 從不良事件通報資資料庫共發現 73 例通報使用 SGLT 抑制劑之之第一型或第二型糖尿病患者出現酮酸中毒 (ketoacidosis) 情形, 所有不良反應案例皆需住院或至至急診接受治療, 且因不良反應發生時之血糖值低於於典型糖尿病酮酸血症 (diabetic ketoacidosis, DKA) 之預期數值, 故多起案例並未及時被發現現而導致延遲治療 美國 FDA 亦同時發現 9 例使用 SGLT 抑制劑患者因泌尿道感染導致血液 ( 尿路敗血症 ) 及腎臟感染 ( 腎盂腎炎 ) 之危及生命案例 所有不良反應患者皆需住院治療, 有些患者甚至需入住加護病房或接受血液透透析以治療腎臟衰竭問題 美國 FDA 已更新所有含 SGLT 抑制劑類藥品仿單以包含上述風險, 同時要求許可證持有廠商針對酮酸中毒議題進行為為期 5 年之上市後研究, 以收集更多訊息 醫療人員應注意事項 :. 美國 FDA 已新增酮酸中毒及嚴重泌尿道感染 ( 包括尿路敗血症及腎盂腎炎 ) 之警語於所有含 SGLT 抑制劑類藥品仿單, 此二種不良反應皆皆可能導致病患需住院治療. 酮酸中毒 :SGLT 抑制劑並未被核准用於治療第一型糖尿病 處處方 SGLT 抑制劑前應考量病患是否具有容易引起起酮酸中毒之病史, 包括任何原因導致胰臟臟分泌之胰島素不足 熱量限制及酗酒 若病人出現現嚴重代謝性酸中毒之症候及症狀 ( 包括噁心心 嘔吐 腹痛 全身倦怠及呼吸急促 ), 不論當時時血糖值高或低, 皆應評估酮酸中毒的可能性, 因 SGLT 抑制劑相關之酮酸中毒不良反應甚至至可能出現在血糖值小於 5 mg/dl 時 許多多通報案例 ( 尤其是第一型糖尿病患者 ) 都因血糖值 ( 小於 5 mg/dl) 低於典型糖尿病酮酸血血症之預期值, 而未及時被發現導致延遲治療 當懷懷疑為酮酸中毒時, 應停用 SGLT 抑制劑並並評估病患狀況採取適當的治療, 包括給予胰島素 水分及碳水化合物的補充 從一些通報案例例發現容易引發酮酸中毒的因素包含 : 減少胰島素劑劑量 急性發熱性疾病 因疾病或手術而減少少熱量攝取 胰臟疾病而有胰島素分泌不足之虞 ( 如第一型糖尿病及胰臟炎或胰臟手術病史 ) 和酗酒 可考慮監控 SGLT 抑制劑使用者之酮酸中中毒相關風險因素或數值, 或在病人處於已知知易引發酮酸中毒之臨床狀況下 ( 如由於急性疾病或或手術造成之長時間禁食 ) 暫時停藥 3. 尿路路敗血症及腎盂腎炎 : 評估病患是否出現泌尿道感染染之症候及症狀並及時給予治療 Drug Safety Newsletter 5 Dec ol.()

3 專題報導 疑似 Tranexamic acid 導致 seizure 案例報告 桃園長庚紀念醫院藥藥劑科李鳳玲前言 Tranexamic acid 是一種被被廣泛使用的止血劑, 可以用在紫斑病 白血血病 肺結核之咳血 血痰 手術時之異常出血 腎腎出血 其藥理作用為抗纖維蛋白溶解酶的作作用 : 與纖維蛋白溶解酶及纖維蛋白原 Plasminogen 的 Lysine 結合, 因此抑制纖維蛋白溶解解酶的纖維蛋白分解作用, 阻止 Fibrin 被分解, 促進進血液凝結 又能抑制 plasmin 引起之過敏性性 炎症性病變, 如發炎 腫脹 充血之現象 針劑劑一般的建議劑量為 5mg-5mg, 分 - 次注射, 手術中 手術後等必要時可以一次 5mg-g 靜脈注射或 5mg-.5g 靜脈點滴注射 案例簡述 5 歲男性病人於 5 年 7 月期間診斷非小細胞肺癌, 並且胃 胰臟, 腦等多處轉移, stageⅣ, TN3Ma, 分別在 5 年 月進行 5 次化學治療及 9/9/5-/3/5 接受腦部的放射性治療 //5 因為化學治療藥物, 導致噁心 嘔吐 食食慾不振 營養不良而入院治療, 當時身高 57 公分, 體重 47.5 公斤, 無藥物過敏史, 腎功能正正常 見表一 //5 出現咳血情形, 開立 Tranexamic acid 5mg/5ml/amp %,5ml PC Q8H I, 6PM 給藥後出現四肢異常不自主抽抽動, 面部肌肉抽動 目光呆滯 眨眼動作 牙關緊閉; 生命徵象 : 體溫 :36.5 C 心跳 : 9 次 / 分 呼吸 : 次 / 分 血壓 4/ 8mmHg, 立即給予 Diazepam mg/ml/amp PC I, 接著開立 Phenytoin sodium 5mg/5ML/amp 3PC IF IN NS ML 流速 < 5 MG/MIN,Phenytoin sodium 5mg/5ML/amp ML Q8H IF, 並停用 Tranexamic acid 5mg/5ml/amp, 經上述處置後, 隨即症狀改善 /6/5 癲癇沒有再發作, 且 phenytoin 血中濃度為 3 ug/ml, 故 Phenytoin 更改為口服劑型 mg HS 住院用藥見見表二 本案例病人之非小細胞肺癌癌已轉移腦部且經過放射線治療, 剛入院時沒沒有使用抗癲癇藥物, 過去曾使用口服 Tranexamic acid 無針劑用藥史 記錄, 但沒有不良反反應記錄 討論與分析 Tranexamic acid 導致 seizure 的機轉並不明確, 可能的誘發機制為其是 GABA-A 的受體拮抗劑, 因阻斷中樞神經系統的 GABA-A 受體, 而增加神經被活化的機會 原廠商仿單沒有記 載此項不良反應, 然而 Transamin 膠囊 5 年 5 月更新版仿單中提及可能能會造成痙攣 發生頻率不明 4 Micromedex Drugdex 資料庫及文獻, 不僅可以看到可能導致 seizure 的副作用, 並探討可能原因與劑量過高 腎功功能不良相關 Drug Safety Newsletter 5 Dec ol.() 3

4 本個案病人雖然腎功能正常且藥物物使用正常劑量, 依據癲癇發生與藥物使用的的時序分析, 疑似與 Tranexamic acid 5mg/5ml/amp 給藥相關 Naranjo scale: 4 分 見見表三 結論 Tranexamic acid 常用於在各各種出血症狀, 已知常見副作用為過敏 食慾慾不振 噁心 嘔吐 用藥後發生 seizure 的案例並並不常見, 藉由本案例報告, 希望未來藥師對於 Tranexamic acid 安全性能提高警覺, 尤其是病人腎腎功能不佳 見表四 及高劑量使用時, 需要要謹慎評估劑量合理性減少癲癇反應的發生 表一 : 日檢期驗值 BUN mg/dl Creatitine mg/dl /9/5 /6/5 /6/ Na meq/dl K meq/dl ALT/GPT U/L Albumin g/dl Diphenylhyda ug/ml 表二 : 病人用藥記錄 藥 品 日 期 // 5 // 5 /3/ 5 /4/ 5 /5/ 5 /6/ 5 Fentanyltts mcg/hr/patch PC Q3D Lactulose syrup 6ml/bot 3ML BID Prednisolone 5mg/tab PC QD Rabeprazole mg/tab PC QD Conslife(Sennosidemg+ Bisacodylmg +ec.)/tab PC HS Metoclopramide9.8mg(7.68mgbase)/m l/amp PC QH Prochlorperazine 5mg/tab PC TID SMOF Kabiven PI Emulsion for inj. 448ml/bag 6ML QH DC Drug Safety Newsletter 5 Dec ol.() 4

5 Brown Mixture Liquid ml/bot ML QID Prochlorperazine 5mg/ml/amp PC TID IM prn Tranexamic acid 5mg/5ml/amp %,5ml PC Q8H I amp Codeine phosphate 3mg/tab PC Q6H D5S (ml + B complex 4ml IF:6ml/hr Diazepam mg/ml/amp PC statt I Phenytoin sodium 5mg/5ML/amp 3PC IN NS ML Phenytoin sodium 5mg/5ML/amp ML Q8H IF Phenytoin sodium mg/cap PC HS DC 表三 : Naranjo scale 是 否 不知. 以前是否有關於此種不良反應應確定的研究報告?. 此種不良反應是否發生於服藥藥之後? 3. 當停藥或服用此藥之解藥, 不良反應是否減輕? 4. 停藥一段時間再重新服用此藥藥, 同樣的不良反應是否再度發生? 5. 有沒有其他原因 ( 此藥物以外 ) 可以引起同樣之不良反應? 6. 當給予安慰劑時, 此項不良反反應否會再度發生? 7. 此藥物的血中濃度是否達到中中毒劑量? 8. 對此病人而言, 藥物劑量與不不良反應的程度是否成正向關係? 9. 病人過去對同樣或類似藥物是是否也產生同樣的不良反應?. 此項不良反應是否有客觀的證證據證明是藥品引起的總分 4 ; 判斷屬於下列何者 : < 分, 存疑 -4 分, 可能 5-8 分, 極有可能 >9 分, 確定 表四 :Tranexamic acid 靜脈注注射 依據腎功能建議劑量 Serum creatinine mg/dl I dose mg/kg 一天兩次 mg/kg 一天一次大於 5.66 mg/kg 每兩天一次或 5mg/Kg 一天一一次 Drug Safety Newsletter 5 Dec ol.() 5

6 參考資料. Ng WC, Jerath A, Wasowicz M,, Tranexamic acid: a clinical review, Anaesthesiol Intensive Ther. 5;47(4) ): Furtmuller R, Schlag MG, et al, Tranexamic acid, a widely used antifibrinolytic agent, causes convulsions by a gamma-aminobutyric acid(a) receptor antagonistic effect, J Pharmacol ExP ther, Apr;3 : 劉閣顯, 黃耀斌, 黃尚志 慢性腎臟疾病患者使用 Tranexamic acid 導致致嚴重藥物不良反應之探討, 高雄醫學大學臨臨床藥學研究所學位論文,3 Feb. 4. 李巧茹藥師 Tranexamic acid induced seizure 國泰藥訊第三十八期, Oct. 5. 藥物仿單 : 血止康 榮民製藥, 3 Nov 斷血炎膠囊 台灣第一三共, 5 Mar Drug Safety Newsletter 5 Dec ol.() 6

7 中重度案例 4 年 月份中重度案例統計表 本年度 ( 民國 4 年 ) 十一一月份全院區總共通報藥物不良反應案件共 54 件, 扣除重複通報 ( 件 ) 無法評估 (3 件 ) 資料不全( 件 ) 與非不良反應 (4 件 ) 案件後, 共完成不良反應評估 44 件 本月重度案件共有 7 件, 發生案例之藥藥品與其症狀表列如下 代號重度 重度 重度 3 重度 4 重度 5 重度 6 重度 7 藥品成成分重度案例之症狀造成成原因 carbamazepine others oxcarbazepine cytarabine vertigo disorientation disorientation lansoprazole TEN amoxicillin clarithromycin isoniazid jaundice hyperbilirubinemia gentamicin hypocalcemia hypokalemia hyponatremia mefenamic acid anaphylactic shock diclofenac influenza, live attenuated nephrotoxicity fatigue dizziness 過敏特異異體質特異異體質特異異體質特異異體質過敏 特異異體質 本月通報案件中, 以 iohexol 與 cisplatin 通報 9 件為最多, 其次為 oxaliplatin 7 件及 vancomycin 6 件, 茲將十一一月份藥物不良反應通報藥品前十大, 與其所所導致的中重度臨床反應, 表列如下 Drug Safety Newsletter 5 Dec ol.() 7

8 4 年度十一月份 ADR 通報藥品品前十大與中重度臨床反應排名 Drug 總通報件數嚴重度臨床反應 iohexol 9 cisplatin 9 3 oxaliplatin 7 4 vancomycin 6 5 isoniazid 5 重度 重度 6 cefazolin 4 7 teicoplanin 4 urticaria angioedema drug fever dyspnea numbness others Itching dyspnea cough chills urticaria jaundice hyperbilirubinemia hypersensitivity urticaria 件數 diclofenac 4 重度 urticaria anaphylacticc shock 9 piperacillin 3 SJS fluorouracil 3 neutropenia 註 :. 重度 : 導致死亡 ; 危及生命 ; 需加護病病房治療或需 7 天以上才能恢復 ; 造成永久性殘疾 ; : 需治療 ; 導致住院或 延長住院時間一天 Drug Safety Newsletter 5 Dec ol.() 8

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