Microsoft Word _1_第23期

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岛尹
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1 第 23 期藥品資訊 Drug Information 抗藥性胃腸道間質瘤 (gastrointestinal stromal tumor) 最新治療 :Regorafenib(Stivarga ) 楊軍建藥師壹前言胃腸間質瘤 (gastrointestinal stromal tumor; GIST) 是一種罕見的腸胃道間葉性腫瘤 (mesenchymal tumors) 最早於西元 1983 年由 Mazur 和 Clark 等人首先發現胃壁腫瘤細胞 (gastric wall tumor) 不具有許旺細胞 (Schwann cell), 但具平滑肌細胞之非上皮腫瘤 (non-epithelial malignancies) 之特性 1 隨後 Kindblom 等人更進一步發現, GIST 細胞與調控腸胃蠕動之節律點 (pacemaker cell) 卡哈氏間隙細胞 (interstitial cell of Cajal; ICC), 在免疫染色結果皆呈現 CD117( 又稱 c-kit) 陽性, 因此推論 GIST 也是一種節律點細胞肉瘤 2 就好發部位而言,GIST 常發現的位置分別是胃部 (60%) 小腸 (30%) 結腸及直腸(5%), 但鮮少發生在食道部位 ( 小於 5%) 3 目前藥物治療仍是以標靶藥物基立克 (Imatinib, Glivec ) 作為 GIST 第一線標靶治療 (targeted therapy) 藥物然而, 治療過程中出現的 c-kit 外顯子 (c-kit exon) 與 PDGFRA 發生突變 (mutation), 而造成 Imatinib 產生抗藥性的問題逐漸浮現檯面為了解決棘手的 GIST 抗藥性問題,Regorafenib (Stivarga )- 新一代酪胺酸激活酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitor)(fig. 1) 就被深切地寄予了厚望 4 貳流行病學與臨床症狀 (Epidemiology and clinical condition) 根據 GIST 流行病學 (Epidemiology) 研究數據指出, 美國每年平均會增加 3300 至 6000 位 GIST 病人 5 ; 在台灣, 根據馬偕醫院在 2007 年的回溯性研究 (retrospective study) 統計出台灣每年 GIST 發生率 (annual incidence) 為每百萬人有例 6 GIST 大多發生在年齡 50 歲 -70 歲之病人族群, 極少數發生於 40 歲以下之年輕人 GIST 常見臨床症狀包括 : 腸胃道出血排便習慣改變腹痛食慾不振體重減輕及黃疸阻塞等, 但約有 20% 的 GIST 病人在診斷初期無明顯症狀剩下的 80% 病人通常需進一步進行內視鏡電腦斷層等影像檢測後才可被發現参 GIST 治療新選擇 - Regorafenib (Stivarga ) 手術切除仍是目前 GIST 的標準治療方式對於無法進行手術切除或術後轉移的病人, 可使用以 KIT 為標靶的 Imatinib 藥物治療 2000 年文獻上首次發表以標靶藥物 - Imatinib 用於治療 GIST, 作用機轉為抑制癌細胞之酪胺激酶活性來阻止 KIT 致癌蛋白訊息的 1

2 傳遞 7 然而, 伴隨 Imatinib 使用而來的 KIT 與 PDGFRA 突變對 Imatinib 產生抗藥性, 大大地降低此藥品的使用空間, 而新一代酪胺酸激活酶抑制劑 -Regorafenib 因能有效改善 Imatinib 治療無效之情形而備受矚目 Regorafenib 於 2013 年 2 月正式通過美國 FDA 核准用於無法手術切除且對 Imatinib 與 Sunitinib 反應不佳的 GIST 作用機轉上,Regorafenib 是一口服多重標靶酪胺酸激活酶抑制劑 ( multi-targeted tyrosine kinase inhibitor ), 能夠有效抑制 KIT PDGFRA fibroblast growth factor receptor (FGFR) vascular endothelial growth factor receptor 1-3 ( VEGFR 1-3) 以及 RET 活化的細胞增生促進血管新生 (angiogenesis) 之訊息傳遞此外, 對於致癌基因 Raf RET 等 4, 標的亦有拮抗作用 8 根據臨床 II 期試驗結果顯示, 使用 Regorafenib 治療無法切除或對 Imatinib 或 Sunitinib 有抗藥性的 GIST 病人, 有高達 75% 腫瘤反應率 (tumor response rate) 在 GIST 突變分布影響上,Regorafenib 對於 wild-type GIST 與 KIT exon 9 與 exon 11 也都具有臨床療效 9 隔年, 大型隨機雙盲臨床試驗 (GRID trial) 研究更指出針對 199 位來自 57 個不同國家, 發生轉移無法切除並對 Imatinib 或 Sunitinib 有抗藥性的 GIST 病人,Regorafenib 治療組的無疾病惡化存活期 (Progression-free survival, PFS) 超過安慰劑組有 5 倍之多 (Regorafenib:4.8 個月 ; 安慰組 :0.9 個月 ), 且疾病控制率 (disease control rate, DSR ) 更是遠高於安慰劑組 (Regorafenib:52.6%; 安慰組 :9.1%) 8 在台灣,Regorafenib(40mg/Tab) 之適應症為 10 : 1. 曾接受下列療法的轉移性大腸直腸癌 (mcrc ) 病人, 療法包含 fluoropyrimidine-, oxaliplatin- 和 irinotecan- 為基礎的化療, 和抗血管內皮生長因子 (anti-vegf) 等療法 ; 若 KRAS 為原生型 (wild type) 則須接受過抗表皮生長因子受體 (anti-egfr) 療法 2. 適用於曾接受 Imatinib mesylate 與 Sunitinib malate 治療的局部晚期無法手術切除或轉移性的腸胃道間質腫瘤 (GIST) 病人建議服用週期為 28 天, 每週期的前 21 天每天口服 160mg( 即 4 錠 )QD 治療 Regorafenib 常見不良反應 (>20%) 為無力及疲倦感手足皮膚反應 (hand-foot skin reaction) 腹瀉食慾降低體重減輕高血壓皮疹與發燒等症狀接受 Regorafenib 治療病人最嚴重的藥物不良反應為肝毒性出血與腸胃道穿孔因此開始 Regorafenib 治療前, 需建議病人至少要每兩周監測一次肝功能 (ALT AST 及膽紅素 Bilirubin); 病人如果出現嚴重出血或胃腸穿孔, 則需永久停用 Regorafenib 藥物動力學數據顯示服用 Regorafenib 4 小時後即到達血中最高濃度 (Cmax)2.5 μg/ml, 而時間曲線下面積 (area under curve, AUC) 平均值為 70.4μg*h/mL Regorafenib 主要經由肝臟 CYP3A4 及 UGTA1A9 代謝, 主要活性代謝物為 M-2(N-oxide) 和 M-5(N-oxide 和 N-desmethyl) 因輕度 (Child-Pugh A 級 ) 或中度 (child-pugh B 級 ) 肝功能不全病人之 M-2 與 M-5 兩活性代謝物濃度相較於肝功能正常病人並無統計上差異, 故輕度或中度肝功能不全病人可不需調整劑量, 但仍須嚴密監控其不良反應至於腎功能不全之劑量調整, 輕度腎功能不全者 (Clcr:60-89mL/min) 不需調整劑量, 唯有重度腎功能不良病人因未有相關實驗數據證實, 故避免使用 Regorafenib 於腎病末期病人 Regorafenib 藥物交互作用多受 cytochrome p450 受質的影響, 強效型 2

3 CYP 3A4 誘導劑 (CYP3A4 inducer) 如 rifampin phenytoin carbamazepine 及 phenobarbital 等會降低 Regorafenib 血中濃度再則,Regorafenib 亦容易受到強力型 CYP 3A4 抑制劑 (CYP 3A4 inhibitor) 如 clarithromycin 葡萄柚汁 itraconznole ketoconazole voriconazole 等影響而增加 Regorafenib 血中濃度, 故要請病人多加留意多重用藥情形肆結語最近十幾年來,GIST 已從一個少見且常被忽略的腸胃道腫瘤到今日第一個可使用標靶藥物治療而延長存活率的固體腫瘤 Regorafenib 能改善現有第一二線標靶藥物 Imatinib 與 Sunitinib 產生抗藥性問題然而,GIST 相關基因變異相當複雜, 除了利用早期已有的免疫染色和影像醫學技術來診斷外, 透過事先施行 GIST 病人的基因檢測, 不只可輔助判斷病程, 更能進一步預測藥物療效及避免未來可能發生的抗藥性問題因此, 個人化醫學觀念 (Personalized medicine) 的建立無非是未來趨勢所在, 可根據個體間不同的基因體差異而發展出最適合個人的藥物使用策略, 並給予病人最適當的治療目前關於 GIST 新的治療臨床試驗正在陸續進行中, 期待藉由更了解 GIST 發生的原因與抗藥性產生機制來降低 GIST 病人的復發及產生抗藥性的機率, 以期提升病人的存活率及良好生活品質伍參考資料 1. Mazur, M.T. & Clark, H.B. Gastric stromal tumors. Reappraisal of histogenesis. Am J Surg Pathol 7, (1983). 2. Kindblom, L.G., Remotti, H.E., Aldenborg, F. & Meis-Kindblom, J.M. Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am J Pathol 152, (1998) Miettinen, M. & Lasota, J. Gastrointestinal stromal tumors: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 130, (2006). 4. Ferraro, D. & Zalcberg, J. Regorafenib in gastrointestinal stromal tumors: clinical evidence and place in therapy. Ther Adv Med Oncol 6, (2014). 5. Corless, C.L. & Heinrich, M.C. Molecular pathobiology of gastrointestinal stromal sarcomas. Annu Rev Pathol 3, (2008). 6. Tzen, C.Y. et al. Incidence of gastrointestinal stromal tumor: a retrospective study based on immunohistochemical and mutational analyses. Dig Dis Sci 52, 792-7(2007). 7. Koay, M.H. et al. Gastrointestinal stromal tumours (GISTs): a clinicopathological and molecular study of 66 cases. Pathology 37, (2005). 8. Demetri, G.D. et al. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GR ID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 381, (2013). 9. George, S. et al. Efficacy and safety of regorafenib in patients with metastatic and/or unresectable GI stromal tumor after failure of imatinib and sunitinib: a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 30, (2012). 10.Regorafenib(stivarga ) 癌瑞格仿單. Figure 1 Chemical structure of Rogorafenib(Stivarga )

4 藥品安全警訊 Medication Safety Alert 臺灣食品藥物管理署 2015 年 10 月至 2015 年 12 月發佈之用藥安全資訊王雅玲摘錄自食品藥物管理署發佈日期 2015/10/28 含 Febuxostat 成分藥品安全資訊風險溝通表訊息源由我國全國藥物不良反應通報中心近年接獲數件疑似使用含 febuxostat 成分藥品後發生嚴重皮膚不良反應, 如 : Stevens-Johnson syndrome (SJS) 或 drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) 之案例, 其中包含 1 件死亡通報個案藥品安全有關資訊分析及描述該等通報個案主要為老年或慢性腎功能不全患者, 雖皆有併用其他可能引起嚴重皮膚不良反應之藥品, 但仍無法排除與含 febuxostat 成分藥品之相關性 1. 使用含 febuxostat 成分藥品可能發生罕見但嚴重之皮膚不良反應 (SJS/TEN/DRESS), 初期可能有下列癥兆 : 喉嚨疼痛伴隨發燒情形口腔 / 黏膜潰爛皮膚紅疹丘疹廣泛性表皮脫落眼睛癢水泡出血黃疸腹痛等, 如及早發現並經適當處置, 可避免或降低嚴重皮膚不良反應之風險及嚴重度 2. 如病人使用藥品後出現前述症狀時, 應瞭解病人是否處方可疑藥品, 切勿僅以為是上呼吸道或一般過敏症狀, 並考慮是否為服用藥品後發生之不良反應, 宜考慮立即停藥並採取適當處置 3. 應告知病人, 使用含 febuxostat 成分藥品可能發生皮膚黏膜相關之不良反應, 並提醒病人注意, 如出現皮膚水疱紅疹或黏膜潰瘍等初期症狀時, 應立即停藥並回診就醫 ; 經停藥症狀改善後, 亦不可再重複投予含 febuxostat 成分藥品, 以避免發展至 SJS/TEN/DRESS 等嚴重皮膚不良反應 4. 含 febuxostat 成分藥品不建議用於無症狀的高尿酸血症者 ; 用於老年人或腎功能不佳 (Clcr<30mL/min) 者, 因使用資料不充分, 建議應更謹慎小心給藥發佈日期 2015/10/28 DPP-4 抑制劑類藥品安全資訊風險溝通表訊息源由 2015/08/28 美國 FDA 發布 DPP-4 抑制劑類藥品 ( 包含 sitagliptin saxagliptin linagliptin alogliptin) 可能導致嚴重關節疼痛之安全性資訊藥品安全有關資 1. 美國 FDA 從不良事件通報資料庫發現 33 件與使用 DPP-4 訊分析及描述抑制劑類藥品相關之嚴重關節痛 (arthralgia) 的通報案例, 故將此風險新增於該類藥品仿單之警語及注意事項處 2. 目前從美國不良事件通報資料庫接獲的通報案例中發現, 關節疼痛症狀可能出現於開始使用 DPP-4 抑制劑類 4

5 藥品的第 1 天至數年後, 且通常於停藥後一個月內緩解有些病人於停藥後再次使用 DPP-4 抑制劑類藥品 ( 同成分或其他成分 ) 會再度出現嚴重關節疼痛的症狀 1. 曾有與使用 DPP-4 抑制劑類藥品相關之嚴重至行動困難關節疼痛的通報案例, 該等案例中, 關節疼痛症狀可能出現於開始使用 DPP-4 抑制劑類藥品的第 1 天至數年後, 並於停藥後症狀緩解有些病人於停藥後再次使用 DPP-4 抑制劑類藥品 ( 同成分或其他成分 ) 會再度出現嚴重關節疼痛的症狀 2. 如病人出現嚴重且持續的關節疼痛, 應考慮可能為 DPP-4 抑制劑類藥品所導致, 並考慮停用此類藥品發佈日期 2015/12/22 Repaglinide 成分藥品安全資訊風險溝通表訊息源由 2015/07/31 加拿大衛生部 (Health Canada) 發布警訊禁止 repaglinide 併用 clopidogrel, 因可能導致低血糖風險藥品安全有關資 1. 於 2014 年發表一篇針對健康受試者的研究顯示, 同時服訊分析及描述用 CYP2C8 抑制劑 clopidogrel( 首日使用 300 mg, 之後連續 2 日為 75 mg) 及 repaglinide( 於第一及第三天使用單一劑量 0.25 mg) 時, 會使 repaglinide 的全身性暴露量增加, 而可能導致健康受試者出現低血糖情形 2. 加拿大衛生部評估此藥物交互作用後, 決定將此藥物交互作用提升至禁忌, 並同時於 repaglinide 及 clopidogrel 仿單加註相關內容同時併用 repaglinide 及 clopidogrel 可能會導致病患出現低血糖情形, 而嚴重的低血糖可能會引起意識喪失癲癇發作腦部損傷甚至死亡, 故建議不應併用 repaglinide 及 clopidogrel 發佈日期 2015/12/28 SGLT2 抑制劑類藥品安全資訊風險溝通表訊息源由 2015/12/4 美國 FDA 發布 SGLT2 抑制劑類藥品可能引起酮酸中毒 (ketoacidosis) 及嚴重泌尿道感染之安全性資訊藥品安全有關資 1. 美國 FDA 於 2015 年 5 月曾發布 SGLT2 抑制劑類藥品訊分析及描述可能引起酮酸中毒之安全性資訊, 同時持續評估此安全議題 2. 美國 FDA 從不良事件通報資料庫共發現 73 例通報使用 SGLT2 抑制劑之第一型或第二型糖尿病患者出現酮酸中毒 (ketoacidosis) 情形, 所有不良反應案例皆需住院或至急診接受治療, 且因不良反應發生時之血糖值低於典型糖尿病酮酸血症 (diabetic ketoacidosis, DKA) 之預期數值, 故多起案例並未及時被發現而導致延遲治療 3. 美國 FDA 亦同時發現 19 例使用 SGLT2 抑制劑患者因泌尿道感染導致血液 ( 尿路敗血症 ) 及腎臟感染 ( 腎 5

6 盂腎炎 ) 之危及生命案例所有不良反應患者皆需住院治療, 有些患者甚至需入住加護病房或接受血液透析以治療腎臟衰竭問題 4. 美國 FDA 已更新所有含 SGLT2 抑制劑類藥品仿單以包含上述風險, 同時要求許可證持有廠商針對酮酸中毒議題進行為期 5 年之上市後研究, 以收集更多訊息 1. 美國 FDA 已新增酮酸中毒及嚴重泌尿道感染 ( 包括尿路敗血症及腎盂腎炎 ) 之警語於所有含 SGLT2 抑制劑類藥品仿單, 此二種不良反應皆可能導致病患需住院治療 2. 酮酸中毒 : i. SGLT2 抑制劑並未被核准用於治療第一型糖尿病 ii. 處方 SGLT2 抑制劑前應考量病患是否具有容易引起酮酸中毒之病史, 包括任何原因導致胰臟分泌之胰島素不足熱量限制及酗酒 iii. 若病人出現嚴重代謝性酸中毒之症候及症狀 ( 包括噁心嘔吐腹痛全身倦怠及呼吸急促 ), 不論當時血糖值高或低, 皆應評估酮酸中毒的可能性, 因 SGLT2 抑制劑相關之酮酸中毒不良反應甚至可能出現在血糖值小於 250 mg/dl 時許多通報案例 ( 尤其是第一型糖尿病患者 ) 都因血糖值 ( 小於 250 mg/dl) 低於典型糖尿病酮酸血症之預期值, 而未及時被發現導致延遲治療 iv. 當懷疑為酮酸中毒時, 應停用 SGLT2 抑制劑並評估病患狀況採取適當的治療, 包括給予胰島素水分及碳水化合物的補充 v. 從一些通報案例發現容易引發酮酸中毒的因素包含 : 減少胰島素劑量急性發熱性疾病因疾病或手術而減少熱量攝取胰臟疾病而有胰島素分泌不足之虞 ( 如第一型糖尿病及胰臟炎或胰臟手術病史 ) 和酗酒 vi. 可考慮監控 SGLT2 抑制劑使用者之酮酸中毒相關風險因素或數值, 或在病人處於已知易引發酮酸中毒之臨床狀況下 ( 如由於急性疾病或手術造成之長時間禁食 ) 暫時停藥 3. 尿路敗血症及腎盂腎炎 : i. 評估病患是否出現泌尿道感染之症候及症狀並及時 6

) 匯整 40 30 20 37 (64%) 嚴重度分析 20 (34%) 護理師 24 (41%) 通報者身份分析醫師 19 (33%)

(14%) 9 (13%) 8 (12%) 3 (4%) 3 (4%) 2 (3%) Antimicrobial agents

drugs Bone/Joint& connective Antineoplastic agents Agents for hormmone

7 給予治療 ii. 告知病患泌尿道感染相關之症候及症狀及提醒若出現前述症狀應立即就醫本院藥物不良反應通報案件 (2015 年 10 月年 12 月 ) 匯整 (64%) 嚴重度分析 20 (34%) 護理師 24 (41%) 通報者身份分析醫師 19 (33%) 10 0 輕度中度嚴重藥師 15 (26%) 不良反應類別分析 (46%) 10 (14%) 9 (13%) 8 (12%) 3 (4%) 3 (4%) 2 (3%) Antimicrobial agents Diagnostic drugs Circulatory system drugs Digestive system drugs CNS drugs Bone/Joint& connective Antineoplastic agents Agents for hormmone Metabolic & Nutritional Urogenital system drugs Respiratory system drugs 懷疑藥品藥理分類分析 4 (7%) 3 (5%) 2 (3%) 2 (3%) 2 (3%) 8 (14%) 19 (32%) 16 (27%) 7

藥訊102.01

藥訊102.01 中華民國一百零二年三月彰基藥訊 CCH Pharmacy 發行人簡素玉本期要目 Newsletter 主編彰化基督教醫院藥學部總編江怡蓉第二十一卷第一期 72 2013年藥品警訊(Q1)... 陳薏如藥師藥師參與HIV/AIDS國際臨床照護計畫認證之角色... 林雪香藥師用藥安全 2013 年藥品警訊( Q 1 ) 陳薏如藥師撰寫施雅分藥師審閱衛生署食品藥物管理局對於國內外相關用藥安全警訊