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中国细学报 C hin e s e Joumal of Cell Biology 2010, 32(1): 31-36 一种宏观基因调控分子 SATBl 王娟 1, 3 薛征 2 董文吉 1 * http://www.cjcb.

围绕异染色质形成笼状结构分布在细胞核中, SATBl 不仅结合染色质 DNA 的核基质结合区 (matrix attachment regions, MARs), 也结合核基质, 能够使 DNA 锚定在核基质并形成拌环状结构 (l oo p ).

1 中国细学报 C hin e s e Joumal of Cell Biology 2010, 32(1): 一种宏观基因调控分子 SATBl 王娟 1, 3 薛征 2 董文吉 1 * (' 中国医学科学院基础医学研究所, 北京协和医学院基础学院细系, 北京 ; 2 中国医学科学院基础摘要医学研究所, 北京协和医学院基础学院医学分子生物学国家重点实验室, 北京 ; 3 山东大学威海分校海洋学院, 威海 ) 自身多聚化的 SATB 1 (special AT-rich sequences binding protein 1) 围绕异染色质形成笼状结构分布在细胞核中, SATBl 不仅结合染色质 DNA 的核基质结合区 (matrix attachment regions, MARs), 也结合核基质, 能够使 DNA 锚定在核基质并形成拌环状结构 (l oo p ). SATBl 的磷酸化乙眈化和小 j 乏素化样修饰可调节其 DNA 结合能力和细胞核内亚结构的定位 ; SATBl 与多种蛋白质相王作用, 能够募集染色质重塑复合物和组蛋白修饰酶, 实现对其靶基因表达的时空特异性调控 SATBl 在调节细胞分化细胞凋亡肿瘤生长与转移和 X 染色体失活等方面起到重要作用, 并有可能成为肿瘤转移的治疗靶点中国细学报关键词 SATB1; 核基质结合区 ; 翻译后修饰 ; 肿瘤转移生物体维持生理稳态有赖于基因有序适时和适量表达, 而基因表达的过程需要有效和精确的调控目前基因表达调控研究主要集中在 3 个水平, 即 DNA 染色质和细胞核水平, 这三个层次的调控是相互关联的, 其中染色质组建 (c hromatin organization) 是细胞核水平基因调控研究的重要方面 SATBl 在这个过程中发挥了重要作用, 通过识别并结合 DNA 的基质结合区 (matrix attachment regions, MAR s), 将染色质 DNA 形成的拌环状 (l oop ) 结构固定到核基质, 并募集转录调控因子, 实现染色质的重塑和修饰, 改变基因相对于染色体疆域 (c hromo some territory ) 的定位, 进而在特定时间和空间调控基因的表达 [IJ 1 SATBl 的功能结构域和互作蛋白 SATBl 基因位于人 3 号染色体 3 p23 区, 在胸腺细胞中高表达 SATBl 含 763 个氨基酸, 能够识别井紧密的结合 MAR 元件中的碱基非配对区 (baseunpairing region, BUR), BUR s 富含 ATC 序列, 其中有一个中心解链元件, 能够识别核基质 [ 匀在 SATBl MAR 与核基质三者相互结合的过程中, SATBl 通过自身多聚化而形成一种笼状结构, 这可能是 SATBl 调控基因表达的结构基础 [ 3 J 1. 1 结构域 SATBl 有 5 个重要功能结构域, 即核定位信号 (nuclear localization signal, NLS), PDZ 结构域 cesd- 95, Disc-large, ZO-l) 核基质靶司序列 ( nuclear matrix targeting sequences, NMTS), MAR s 结合区域 (MARs binding domain, MD ) 和同源结构域 ( h om e odomain, HD ), 每个结构域行使其各自特定的功能, 而某些功能的发挥需要多个结构域协同作用 ( 图 1 ) SATBl 是核基质和 MAR s 结合蛋白, SATB l 的细胞核定位是其发挥功能的前提 Nakayama 等 [4J 发现 SATBl 的 N 端位氨基酸负责核定位, 突变研究显示 29 位的赖氨酸及 32 位的精氨酸是 SATB l 入核所必须的 PDZ 结构域存在于 PSD-95 Di s c-large 和 ZO l 中, 能够介导蛋白质的相互作用和蛋白质的自身多聚化 SATBl N 端的这一段氨基酸序列介导 SATBl 形成二聚体 [ 明通过比对分析发现这段序列和 PDZ 结构域同源因而称为 PDZ 样结构域 SATBl 是目前己知唯一包含 PDZ 样结构域的染色质和核基质结合蛋白 PDZ 样结构域的翻译后修饰不仅能够调节 SATBl 和其他蛋白质的相互作用, 还能够调节 SATBl 与 DNA 的结合能力, 因而起到基因表达宏观调控的分子开关作用核基质是真核细胞核内的网络结构, 其具体组成成份目前还不完全清楚核基质骨架能够为 DNA 的学报中国细学报中国细胞生物收稿日期接受日期中国医学科学院基础医学研究所所院长基金和医学分子生物学国家重点实验室外部课题资助 * 通讯作者 Tel : , pu mc. edu.cn 物中国细学报

32 90 Mi -2 msin3a MTA-2 I NURD complex HDACI I HDAC2 204 Iswr CHM / AC F ACF co mp lex TAT PML PKC PCAF rp3 CtBP SATBI 346 495 64 1 702 763 Fig.

remodeling complex, subunits ISWI and ACF of CHRAC/ACF complex, SATB 1 itself, TAT, and so on. CDP binds to MD domain.

2 32 90 Mi -2 msin3a MTA-2 I NURD complex HDACI I HDAC2 204 Iswr CHM / AC F ACF co mp lex TAT PML PKC PCAF rp3 CtBP SATBI Fig.l Schematic representation for functional domains, interacting partners and post-translational modification sites of SATBl [1-61 Proteins that bind to PDZ domajn of SATB 1 include NURD chromatin remodeling complex, subunits ISWI and ACF of CHRAC/ACF complex, SATB 1 itself, TAT, and so on. CDP binds to MD domain. K1 36-Ac, S 185-P and K744-S rep resent acetylation, phosphorylati on, and sumoylation on K1 36, S1 85 and K744, respecüvely. NLS, nuclear localization signal; PDZ, P.SD-95/Q.isc- large/z.o-l domain; NMTS, nuclear matrix targeting sequence; MD, MAR binding domain ; HD, homeodomain. 复制提供场所, 核基质上存在 RNA 聚合酶的结合位点, 是基因转录加工的场所, 同时还与染色质组建密切相关, 因此核基质在基因转录调控中具有重要作用 Seo 等 [71 通过实验证实 SATBl 的之间的 55 个氨基酸构成了 SATBl 的核基质靶向序列 NMTS, 能够和核基质结合 ; SATBl 能够抑制 MMTV 的 LTR 启动的转录, 这种抑制作用依赖核基质靶向序列的存在核基质结合区是真核细胞基因组 DNA 上的一段与核基质特异性结合的 DNA 序列近年来的研究发现 MAR s 在染色质的组装和基因表达调控等方面发挥着重要作用 SATBl 的位点间的氨基酸能够特异性的识别并高亲和力结合 MAR s, 故被称为 MD 结构域 [η SATBl 通过 MD 结构域将受其调控的基因或基因簇锚定, 通过改变基因的染色质高级构象来调控基因的表达 Dickin s on 等 [8 ] 发现 SATBl 在位点间存在一个同源结构域 HD o SATBl 的 HD 与其他己知的同源结构域不同, 不能直接与 DNA 结合, 但是 MD-HD 融合蛋白结合 MAR s 的能力几乎是单独 MD 的 10 倍, 说明 HD 能够协同 MD 特异性识别并以非常高的亲和力结合 MAR s, SATBl 与 DNA 的解离常数在 10-9 到 mo l/l 范围, 与转录因子相当, 从而能更有效的发挥其调节功能 1. 2 相互作用蛋白白细胞介素 2 受体 (IL-2R ) 与白细胞介素 2 (IL-2) CDP 中国细学报 - 综述结合后起始 T 细胞增殖分化和活化 SATBl 能特异性结合 IL-2Rα 基因座区 ( 包括启动子区 ) 0 SATBl 通过与 NURD 染色质重塑复合物组分分子 Mi-2 msin3a MTA-2, HDACl 和 HDAC2 相互作用, 与 CHRAC/ACF 复合物亚基 ISWI 和 ACFl 相互作用, 募集这些分子到 IL-2R α 基因座的启动子区和 SATBl 的结合区, 使核小体保持去乙毗化状态, 并进而改变 SATBl 结合区 7 kb 范围内的核小体定位, 影响染色质高级构象, 抑制 IL-2R α 的表达 [9 J 在 SATBl 缺失小鼠的胸腺细胞中, IL- 2R α 则高表达在人类免疫缺陷病毒 1 (HIV - l) 感染的 T 细胞中, 转录反式激活因子 ( tran s -acti v ator o f transcription, Tat) 竞争性取代 HDACl 结合于 SATBl 的 PDZ 结构域, 增强了基因座位的乙酌化状态, 因此上调 IL - 2 和 IL-2R α 基因的表达 [ 1 0] 早幼粒细胞白血病蛋白核体 (promyeloc ytic leukemia-nuclear body, PML -NB ) 是真核细胞内具有多种功能的细胞核亚单位, PML -NB 是由多种组份形成的蛋白质复合体, 研究表明它与应激反应细胞周期学报中国细学报中国细胞生物控制和细胞凋亡等都有着密切关系 PML 是 PML NB 的重要组成成分, 与核基质密切相关研究发现 SATBl 与 PML 相互作用, 部分 S ATBl 和 PML 共定位于 PML 核体 [111 0 利用染色质构象捕捉 (c hrom at in 中国细学报 conformation capture, 3 C ) 和染色质免疫沉淀分析证实 SATBl 与 PML 物理及功能上的相互作用能够将主要 J J,.. -

王娟等一种宏观基因调控分子 SATBl 组织相容性复合体 1 (MHC 1) 类基因座内特定的 DNA 锚定在核基质上, 从而动态组建染色质环状结构, λ 对 MHCI 类基因的表达进行调控用 SATBl 能与多种蛋白质翻译后修饰酶相互作 Kumar 等 [1 2 ] 证实 SATBl 通过其 PDZ 结构域与蛋白激酶 C (PKC) 相互作用并被其磷酸化, 而非磷酸化的 SATBl

protein) 也是一种含同源结构域的蛋白质并 SATBl 和 CDP 都能与小鼠乳腺肿瘤病毒 (MMTV) 启动子上游的核基质结合序列中国细学报结合 [14] 0 SATBl 和 CDP 通过各自的 DNA 结合结构域相互作用, 这种相互作用削弱了它们与 MMTV 启动子上游核基质结合序列的结合能力, 因此影响了病毒的转录 SATBl 在胸腺等组织高表达, 具有相对

3 王娟等一种宏观基因调控分子 SATBl 组织相容性复合体 1 (MHC 1) 类基因座内特定的 DNA 锚定在核基质上, 从而动态组建染色质环状结构, λ 对 MHCI 类基因的表达进行调控用 SATBl 能与多种蛋白质翻译后修饰酶相互作 Kumar 等 [1 2 ] 证实 SATBl 通过其 PDZ 结构域与蛋白激酶 C (PKC) 相互作用并被其磷酸化, 而非磷酸化的 SATBl 则与组蛋白乙酌基转移酶 PCAF 相互作用此外, 酵母双杂交显示 SATBl 还和参与小泛素样修饰的酶类相互作用, SATBl 与小泛素相关修饰因子 -1 (small ubiquitin-related modifier-l, SUMO l) 相互作用后能被靶向到 PML 核体, 进而被 caspase-6 切割降解 [ 1 3 ] CDP (CCAA T displacement protein) 也是一种含同源结构域的蛋白质并 SATBl 和 CDP 都能与小鼠乳腺肿瘤病毒 (MMTV) 启动子上游的核基质结合序列中国细学报结合 [14] 0 SATBl 和 CDP 通过各自的 DNA 结合结构域相互作用, 这种相互作用削弱了它们与 MMTV 启动子上游核基质结合序列的结合能力, 因此影响了病毒的转录 SATBl 在胸腺等组织高表达, 具有相对的组织特异性 ; 而 CDP 表达广泛 Liu 等 [14] 提出假说认为 SATBl 和 CDP 的比率决定了相关组织中基因表达的特异性, 在 SATBl 表达高于 CDP 的组织中, SATBl 与 MARs 结合, 抑制一系列基因的表达 ; CDP 表达高于 SATBl 的组织中, CDP 与 MARs 结合, 抑制另外一些基因的表达 Yeh 等 [15] 证实 SATBl 的 PDZ 结构域能够介导 SATBl 与动力蛋白 (dynein) 的轻链亚基 rp3 相互作用一方面, SATBl 特异性的介导 rp3 的核定位, 使其在核内聚集 ; 另一方面, rp3 存在于 SATBI-Bcl2 MARDNA 复合物中, 并协同 SATBl 调节 Bcl2 基因的表达 SATBl 能通过其 PDZ 结构域与腺病毒 EIA 的 C 端结合蛋白 (C-terminal binding protein 1, CtBP1) 相互作用, SATBl 的第 136 位赖氨酸的乙酷化减弱二者的相互作用 SATBl 结合在 IL-2 基因启动子区和 c-myc 基因的 SATBl 结合区后, CtBPl HDACl 能够和 SATBl 形成复合物, 促进了 SATBl 对 hil-2 和 c-myc 基因表达的抑制作用 [1 6 ] 2 SATBl 的翻译后修饰 2.1 SATB1 的磷酸化和乙酷化修饰蛋白质的翻译后修饰是其功能调节的重要方式蛋白激酶抑制剂处理细胞后 SATBl 磷酸化水平明显降低, SATBl 的报告基因活性被抑制 ; 而蛋白磷酸酶抑制剂处理的结果相反, 说明 SATBl 磷酸化状在态与其转录调节能力相关 3 3 SATBl 通过 PDZ 结构域与 PKC 相互作用, PKC 能够磷酸化 SATBl 的 PDZ 结构域的第 185 位的丝氨酸, 磷酸化后 SATBl 与 DNA 的亲和力增强 ; 转移酶 PCAF 相互作用 SATBl 的 PDZ 结构域还介导与乙酌 PCAF 可乙酌化 S ATBl 的第 136 位的赖氨酸, 乙酷化后 SATBl 与 DNA 的结合能力减弱 [ 1 2 ] SATBl 的磷酸化水平在 SATBl 与特定 DNA 序列结合过程中并不起决定性的作用, 但它的磷酸化状态是决定 SATBl 与 HDACl 或 PCAF 相互作用的关键因素 PKC 磷酸化的 SATBl 能与 HDAC l 相互作用, 并在总体水平下调基因表达 ; 去磷酸化的 SATB l 则能与 PCAF 相互作用, 达并被乙酷化, 促进下游基因表在过表达野生型 SATBl 模拟非磷酸化形式的突变 SATBl S185A 和模拟非乙酷化形式的 S ATB l K136A 的细胞中, 超过 10 % 的基因表达发生显著变化, 其中被野生型 SATBl 和 SATBl K136A 抑制的基因能被 SATBl S185A 上调 SATBl 能直接调节 IL - 2 基因的表达, 离子霉素 (ionomycin) 剌激后 2 h, 磷酸化的 SATBl 占据 IL-2 基因启动子区, 募集 HDAC l; 随着时间延长, PCAF 逐渐占据 IL-2 启动子区, 乙酷化的 SATBl 慢慢脱离, 促进了 IL-2 基因的活化 [1 2] 由此可见, SATBl 的这种动态翻译后修饰调节在其调控基因表达中具有重要作用 2.2 SATB1 的小泛素样修饰小泛素相关修饰物 (small ubiquitin-related modifier, SUMO) 修饰是真核细胞蛋白质翻译后修饰标志之一泛素样修饰激活酶 (Uba2) 泛素样修饰结合酶 (Ubc9) 和泛素连接酶 (E3 ) 协同作用促进 SUMO-l 与靶蛋白共价连接 :SUMO 的特定异肤酶则促进 SUMO 与靶蛋白快速脱离 SUMO 与靶蛋白之间这种可逆的共价连接, 能够作为应答剌激的开关, 在调节核质运输 DNA 与蛋白质结合活性蛋白质之间相互作用转录调控 DNA 修复以及基因组稳定性等方面均发挥着重要的作用 SATBl 含有 6 个保守的 SUMO-l 修饰序列, 实验证实 SATBl 的 K744 位点能够被 SUMO-l 偶联修饰在高表达内源 SATBl 的 Jurkat 细胞中过量表达 SUMO-l 或者 PIAS (protein inhibitor of activated 学报中国细学报中国细胞生物 S TAT) 后, caspase-6 和 caspase-3 的活性增强, 同时 SATBl 被切割形成 70 kda 和 30 kda 两个片段 ; 在 SATBl 低表达的细胞中分别表达野生型 S ATB l 和突变型 SATBl(K744 酌, 然后用拓扑异构酶抑制剂剌激细胞凋亡, 发现只有发生小泛素化修饰的 SATB l 能够被靶向定位到 PML 核体中, SATBl 与 PML 共定位物中国细学报

l 的表达水平降低 Steidl 等 [24 ] 在急性早幼粒细胞白血病人中的此远端增强子中发现一个单核昔酸多态性 (single nucleotide polym- 小鼠的小, 而且随着年龄增加, 差距随之增大, 出生 orphism, SNP), SNP 使 SATBl 不能与 P U.

4 34 综述. 促进了 cas pase-6 对 SATBl 的切割 [1 3 ] 0 重要的 [21] 0 在小鼠中敲除 PU. l 转录因子基因远端的一个高 3 SATBl 的功能研究度保守的增强子后, 发现 PU.l 的表达降低了 80 %, 小 J 3.1 T 细胞发育 SATBl 基因敲除小鼠研究表明 SATBl 在 T 细胞发育中起到至关重要的作用基因敲除小鼠的体型要小于正常小鼠, 脾胸腺和淋巴结都明显比正常鼠发生早幼粒细胞白血病 SATBl 过表达促进 PU.l 的表达, SATBl 干扰则 PU.l 的表达水平降低 Steidl 等 [24 ] 在急性早幼粒细胞白血病人中的此远端增强子中发现一个单核昔酸多态性 (single nucleotide polym- 小鼠的小, 而且随着年龄增加, 差距随之增大, 出生 orphism, SNP), SNP 使 SATBl 不能与 P U. l 的增强后一周死亡 [17] 在 SATBl 基因敲除小鼠的 T 细胞子结合, SATBl 因此失去了对 PU. l 转录因子基因表中有约 10% 的基因表达异常, 其中大部分为 SATBl 所抑制 T 细胞发育依赖 SATBl 的存在, 缺失 SATBl 达的调控能力, 导致 PU.l 转录因子的表达水平降低与此相一致, 在 SATBl 缺失的小鼠中 PU.l 转则导致 T 细胞发育提前终止 SATBl 能特异性的结录因子在特定类型的祖细胞中表达水平明显降低合 CD8 增强子 E8 III, 促进 CD8 的表达 [1 8 ] 0 SATB SATB1 与细胞 ; 用亡缺失的 CD4CD8 双阳性胸腺细胞即使受到分化剌激, 细胞凋亡过程中出现核结构的瓦解染色质的 CD8 基因也不能被重启转录, 因此, CD8 阳性细胞的中国细学报成熟分化依赖 SATBl 的存在 [ω] 断裂等一系列生物学变化, 维持核正常结构的蛋白质, 蛋白质和蛋白质 -DNA 之间的相互作用也不可避辅助性 T2 细胞的活化能诱导 SATBl 的表达, 募免的要发生变化己发现 = 种核基质结合蛋白核纤集到小鼠 11 号染色体细胞因子基因座的 S ATB l 改变层蛋白 B (lamin B) 核基质附着因子 (SAF-A) 和核了染色质结构, 使染色质形成很多小的环状结构, 同有丝分裂蛋白 (NuMA) 在细胞凋亡过程中被 cas pase 时辅助性 T2 细胞特异因子 GATA3, STAT6 c- 切割, 参与了凋亡的发生 Maf 染色质重塑酶 Brgl 和 RNA 聚合酶 II 等被募集 Galande 等 [5] 用地塞米松 (dexamethasone) 剌激胸到细胞因子基因座周围, 组蛋白 H3 的 9 位及 14 位赖腺细胞凋亡, 发现在凋亡的早期 SATBl 就已经开始氨酸被乙酌化, 从而激活 IL-4 IL-5 和正 -13 的表达 [20] 从染色质上脱离, 脱离染色质的 SATBl 被 caspase-6 因此认为 SATBl 是辅助性 T2 细胞活化的决定因子切割形成大小不同的两个片段小片段包括 PDZ 结构 3.2 珠蛋白基因表达调控与红系粒系发盲域, 大片段含有核基质结合序列及同源盒结构域在红系祖细胞分化的早期, SATBl 表达的同时 ι Ca spase-6 破坏了 SATBl 的二聚体状态, SATBl 也因珠蛋白 (ε-g lobin) 基因也表达在 K562 细胞中过表此失去结合 DNA 的能力 Gotzmann 等 [25] 和 Sun 等 [ 26] 达 SATBl 后, ε- 珠蛋白的表达水平增加, "{- 珠蛋白的也有类似的发现随 SATBl 的裂解, 高分子量的染表达则受到了抑制 SATBl 能够直接结合 - 珠蛋白色质片段断裂, 染色质 DNA 降解, 最终细胞完成凋基因簇的基因座控制区 (locu s control region, LCR ) 的亡过程 DNaseI 高敏位点 2 (DNaseI hypersensitive site, HS2) 3.4 SATB1 与肿瘤生长和肿瘤转移和 ε- 珠蛋白基因的启动子, 募集染色质修饰酶, 引起肿瘤转移是一个复杂的多基因调控和多步骤发 E- 珠蛋白基因启动子区和 HS2 的组蛋白 H3, H4 高展的过程肿瘤转移是癌症病人死亡的重要原因乙酌化和 H3K9 低甲基化, 而 "{- 珠蛋白基因启动子区组蛋白修饰状态则相反, 因此, 促进心珠蛋白基因井乳腺癌病人样本的基因表达分析显示一些基因的表达水平改变与肿瘤转移具有直接的相关性, 但是目前抑制 "{- 珠蛋白基因的表达 [2l]; 缺失 NMTS 的 SATBl 对于肿瘤转移中基因表达改变的调控机制了解甚少尽管可以使珠蛋白基因座环出染色体疆域, 但由于失去与核基质的结合能力, 失去募集聚合酶和转录因子到珠蛋白基因座的能力而使 SATBl 调节珠蛋白基因近来研究发现在 24 种乳腺上皮细胞系中, 包括正常人类乳腺上皮细胞永生化细胞系非转移癌细胞系和转移癌细胞系 SATBl 仅在转移癌细胞系中学报中国细学报中国细胞生物表达的能力显著降低 [ 刀 ] ; Gong 等 [ 圳发现在珠蛋白基表达 11 伍床病例研究显示 SATBl 的表达与预后不良因座的 HS4 和 HS5 之间还存在一个 MAR, SATBl 则协密切相关, 即 SATBl 的表达水平越高, 病人的预后越调不同的 MARs 之间相互作用 (inter-mar association) 差降低高转移性的癌细胞系 (MDA-MB-231) 以调节珠蛋白基因的表达 : SATBl 和 camp 反应元件 SATBl 的表达可使 MDA-MB-231 增殖能力和体外的结合蛋白 (CBP) 相互作用, CBP 的存在增强了 SATBl 的侵袭能力明显降低裸鼠肿瘤转移模型结果证实促进基因转录活性, 这对于心珠蛋白基因的表达是很中国细学报 SATBl 的缺失能够逆转高转移性癌细胞的转移和生 J J

...' 王娟等 : 一种宏观基因调控分子 SATBl 长 ; 相反, 在侵袭能力低的乳腺肿瘤细胞系 SK-BR -3 中过量表达 SATBl 后癌细胞侵袭能力明显提高, 而且肿瘤生长也加快, 说明 S ATBl 是乳腺癌细胞获得转移能力的一个先决条件 MDA -MB - 231 细胞内源的 SATBl 干扰后, 发现 1 000 多个基因的表达都发生了变化, 其中 40 9

制或激活的机制尚不清楚, 需要进行深入的研究, SATBl 有望发展成为治疗癌症的理想靶标 3.

5 ...' 王娟等 : 一种宏观基因调控分子 SATBl 长 ; 相反, 在侵袭能力低的乳腺肿瘤细胞系 SK-BR -3 中过量表达 SATBl 后癌细胞侵袭能力明显提高, 而且肿瘤生长也加快, 说明 S ATBl 是乳腺癌细胞获得转移能力的一个先决条件 MDA -MB 细胞内源的 SATBl 干扰后, 发现多个基因的表达都发生了变化, 其中 40 9 个基因的表达水平下调, 456 个基因的表达上调对促进肿瘤转移的基因, 如血管内皮生长因子 B 和基质金属蛋白酶 (MMP s) 等, SATB l 促进了它们的表达 ; 对于那些抑制肿瘤转移的基因, 如乳腺癌转移抑制基因 BRMSl, SATBl 则抑制其表达 [2 7 ] 由此可见, SATBl 在乳腺癌细胞生长和转移过程中具有重要作用, 但是目前对于其调控基因的抑制或激活的机制尚不清楚, 需要进行深入的研究, SATBl 有望发展成为治疗癌症的理想靶标 3.5 SATBl 与 X 染色体失活中国细学报雌性哺乳动物中的两个 X 染色体在胚胎发育早期其中一个随机失活, 失活的染色体在表现遗传上表现为异染色质状态 X i s t ( 互 i_n ac ti ve 豆 pe c i f i c lr a n sc ript ) 是由即将失活的 X 染色体表达的非编码 RNA, Xi s t 覆盖在这条染色体上导致其失活, 但失活的机制还不完全清楚 Agre lo 等 [28 ] 建立了 NPM-ALK 融合蛋白介导的淋巴瘤小鼠模型并在其中以四环素诱导表达 Xi s t, 用于筛选启动 X 染色体失活的关键因子研究发现 SATBl 的缺失导致 Xis t 失活 X 染色体的能力显著降低 ; S A TBl 在 ES 细胞分化起始阶段高表达, 随分化表达水平降低, 这个变化过程与 X 染色体失活启动时相相一致因此, S ATBl 可能是胚胎发育过程中介导 X 染色体失活的重要分子 4 展望 SATBl 可以和一些转录因子染色质组蛋白修饰酶相互作用, 并能结合特殊 DNA 序列, 调控基因的表达, 参与生物体的生理功能调节近来研究表明无论是在 T 细胞发育或是乳腺癌细胞转移过程中, SATBl 总是扮演着一种宏观调控因子的角色, 它的变化总是牵动众多基因表达的改变, 有些基因被撤活, 有些基因则受到抑制 SATBl 上游应该存在一个或多个影响 S ATBl 转录活性的机制, SATBl 会在不同的生理状态下与特定的相互作用蛋白结合, 选择结合并调节不同的革巴基因 SATBl 在乳腺癌细胞转移中的重要生物学功能预示 SATBl 是乳腺癌的一个预后指标, 可以作为乳腺癌治疗 ( 包括基因治疗 ) 的靶点, 因此发展针对 SATBl 化学和生物治疗手段在肿瘤治疗中可能具有广阔的应用前景参考文献 ( References ) Galande S, Purbey PK, NOlani D, Kumar PP. The lhird dimen sion of gene regul ation: organi zati on of dynamic chromatin loopscape by SATB J. Curr Opin Genet Dev 2007; 17(5): Dickinson LA, Joh T, Kohwi Y, Kohwi-Shigemalsu T. A tissue-specific M ARlSAR DNA-binding protein with unusual binding site recognilion. Cell 1992; 70(4): Cai S, Han HJ, Kohwi-Shigematsu T. Tissue-specific nu clear architeclure and gene expression regul ated by SATB 1. Nal Genet 2003; 34(1): Nakayama Y, Mi an IS, Kohwi-Shigemalsu T, Ogawa T. A nu clear largeling delerminant for SATB 1, a genome organizer in the T celllineage. Cell Cycle 2005 ; 4(8) : Galande S, Di ckinson LA, Mian IS, Sikor ska 如 t, Kohwi Shigemalsu T. SATB 1 cleavage by caspase 6 disrupts PDZ domain-mediated dimerization, causing delachmenl from chromatin early in T-cell apoptosis. Mol Cell Biol 2001 ; 21(16) Purbey PK, Singh S, Kumar PP, Mehta S, Ganesh KN, Mitra D, et al. PDZ domain-mediated dimerizalion and homeodomaindirected specificity are required fo r hi gh-affi nity DNA binding by SATB I. Nucleic Acids Res 2008; 36(7): Seo J, Lozano MM, Dudley JP. Nuclear malrix binding regulales SATB1-mediated transcriptional repression. J Biol Chem 2005; 280(26): Dickinson LA, Dickinson CD, Kohwi-Shigematsu T. An atypical homeodomain in SATB 1 promotes specific recognition of the key structural elemenl in a mat ri x attachment region. J Biol Chem 1997 ; 272(17): Yasui D, Mi yano M, Cai S, Varga-Weisz P, Kohwi-Shigematsu T. SATB 1 largels chromatin remodelling to regulate genes over long distances. Natu re 2002; 4 19(6907): Ku mar PP, Purbey PK, Ravi DS, Mitra D, Galande S. Displace ment of SA TB I-bound histone deacetylase 1 corepressor by the human immunodefi ciency virus type 1 transactivator induces expression of interleukin-2 and its receptor in T cells. Mol Cell Biol 2005; 25(5): Kumar PP, Bischof 0, Purbey PK, Notani D, Urlaub H, Dejean A, et al. Functi onal interaction b 巳 l wee n PML and SA TB 1 regul ates chromatin-ioop architecture and transcription of the MHC class 1 locus. Nat Cell Biol 2007; 9(1): Kumar PP, Purbey PK, Sinha CK, Notani D, Limaye A, Jayani RS, et al. Phosphorylati on of SA TB 1, a global gene regul ator, acts as a molecul ar switch regul ating its transcriptional activity in vivo. Mol Cell 2006; 22(2): Tan JA, Sun Y, Song J, Chen Y, Krontiris TG, Durrin LK. SUMO conjugati on to the matrix attachment region-binding protein, special A T -ri ch sequence-binding protein-i (SATB 1), 学报中国细学报中国细胞生物 targets SATB 1 10 promyelocyti c nu clear bodies where it undergoes caspase cleavage. J Biol Chem 2008; 283(26): Liu J, Barnett A, Neufe1d EJ, Dudley JP. Homeoproleins CDP and SATB 1 inleract: potenlial for ti ss u e - s p ec i 日 c regul ation. 中国细学报 Mol Cell Biol 1999; 19(7): Yeh TY, Chuang JZ, Sung CH. Dynein lighl chain rp3 acts as a 35

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Inter MAR association contributes to transcriptionally active looping events in human beta-globin gene cluster. PLoS ONE 2009; 4(2): e4629 mediates transcriptional repression by SATB l.

6 36 nuclear matrix-associated transcriptionai modulator in a dyneinindepe nd 巳 nt pathway. J Cell Sci 2005 ; 118(Pt 15): Purbey PK, Singh S, Notani D, Kumar PP, Limaye AS, Galande S. Acety lation-depend ent interacti on of SATB 1 and CtBPl, 综述. 22 Wang L, Di LJ, Lv X, Zheng W, Xue Z, Guo ZC, et al. Inter MAR association contributes to transcriptionally active looping events in human beta-globin gene cluster. PLoS ONE 2009; 4(2): e4629 mediates transcriptional repression by SATB l. Mol Cell Biol 23 Gong H, Wang Z, Zhao GW, Lv X, W 巳 i GH, Wang L, et al. 2009; 29(5): SATBI regulates beta- like globin genes through matrix related 17 Alvarez 1D, Yasui DH, Niida H, Joh T, Loh DY, Kohwi Shigematsu T. The MAR-binding protein SATBl orchestrates nuclear relocation of the cluster. Biochem Biophys Res Commun 2009; 383(1 ): temporal and spatial expression of multiple genes during T-cell 24 Steidl U, Steidl C, Ebralidze A, Chapuy B, Han HJ, Will B, et al. development. Genes Dev 2000; 14(5): A distal single nucleotide polymorphism alters long-range regu- 18 Nie H, Maika SD, Tucker PW, Gott!ieb PD, Nie H, Maika SD, lation of the PU. I gene in ac ute myeloid leukemia. J Clin et al. A role for SATBI, a nuclear matrix association region- Invest 2007 ; 117(9): binding protein, in the development of CD8SP thymocytes 25 Gotzmann J, Meissner M, Gerner C. The fate of th e nuclear and peripheral T Iymphocytes. J Immunol 2005; 174(8): matrix-associated-region-binding protein SATB 1 during 52. apoptosis. Cell Death Differ 2000; 7(5): Nie H, Yao X, Maika SD, Tucker PW. SATBI is required for 26 Sun Y, Wang T, Su Y, Yi n Y, Xu S, Ma C, et al. The behavior CD8 coreceptor reversal. Mol Immunol 2008; 46(1 ): Cai S, Lee CC, Kohwi-Shigematsu T. SATB I packages densely of SATB 1, a MAR-binding protein, in response to apoptosis stimulation. Cell Biol Int 2006; 30(3): looped, transcriptionall y active chromatin for coordinated 27 Han HJ, Russo 1, Kohwi Y, K o hwi - Shi g 巳 mat s u T. SATBl expression of cytokine genes. Nat Genet 2006; 38(1 1): 中国细学报 reprogrammes gene expression to promote breast tu mour 88. growth and metastasis. Nature 2008; 452(7 184): Wen J, Huang S, Rogers H, Dickinson LA, Kohwi-Shigematsu 28 Agrelo R, Souabni A, Novatchkova M, Haslinger C, Leeb M, T, Noguchi CT. SATBI family protein expressed during early Komnenovic V, et al. SATBl defines the developmental conerythroid differentiation modifies globin gene expression. Blood 2005 ; 105 (8): text fo r gene si lencing by Xist in lymphoma and embryonic cells. Dev Cell 2009; 16(4): SATB1: A Chromatin Organizer and Global Regulator for Gene Exp ression Jua n Wang 1 气 Zhen g Xue2, Wen-Ji Dong 1 * CDepartment ofcell Biology, Institute of Basic Medical Sciences, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing , China; Wational Laboratory of Medical Molecular Biology, Institute of Basic Medical Sciences, Chinese Abstract Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing , Ch in 鸣 ; 3Marine College, Shandong University at Weihai, Weihai , China) SATB 1 (specia l AT-rich sequences binding protein 1) is poly merized and forms a cag e-like structure surrounding heterochromatin, whe reby it tethers nuclear matrix and matrix attachment region through direct binding, dynamically orchestrating chromatin DNA loop formation. Signaling e vents trig ger phosphorylation, acetylation, and sumoyla tion on SATB 1, thereby e ither modulating its DNA binding ability or changing its intra nuclear localization. SATB 1 associa tes with a number of molecules, recruits chromatin remodeling complexes and histone m odifying enzymes and regulates gene expression temporospatially. This review highlights the roles of S ATB 1 in cell differentiation, apoptosi s, tumor g rowth and metastasi s, and X chromosome inactiv ation. SATB 1 h o lds promise in clinica l therapeutics, particularly canc er metastasi s treatment. 学报中国细学报中国细胞生物 Key words SATB 1; matrix attachment region; post-translation modifications; tumour metastasis I Received: 1une 6, 2009 Accepted: December 28, 2009 This work was supported in part by the institutional fund of Chinese Academy of Medical Sciences and the Nati onal Laboratory of Medical Molecular Biology *Corresponding author. Tel: , wdong@ ibms. pumc.edu.cn 中国细学报 d "-.J

因味 V 取性又鸟 U 且最大罗海惜梅理春并贵 K a t h l ee n S c h w e r d t n er M f l e z S e b a s t i a n C A Fe rs e T 民伊 ' 国漳尤地视峰州至周期甚主第应

因味 V 取性又鸟 U 且最大罗海惜梅理春并贵 K a t h l ee n S c h w e r d t n er M f l e z S e b a s t i a n C A Fe rs e T 民伊 ' 国漳尤地视峰州至周期甚主第应国 ' 东极也直前增东道台商才 R od e ric h P t ak 略论时期国与东南亚的窝贸易 * 冯立军已劳痢内容提要国与东南亚的窝贸易始于元代代大规模开展的功效被广为颂扬了国国内市场窝的匮乏窝补虚损代上流社会群体趋之若鹜食窝