柳卫索拉非尼治疗RAI难治性DTC的研究进展_ Rev_0909.pptx
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1 索拉非尼治疗 放射性碘难治性分化型甲状腺癌的 研究进展 柳卫 南京医科大学第一附属医院 / 江苏省人民医院
2 放射性碘难治性分化型甲状腺癌 (RAIR-DTC) 分化型甲状腺癌 (Differentiated Thyroid Cancer,DTC) 乳头状癌 (Papillary Thyroid Cancer, PTC) 滤泡状癌 (Follicular Thyroid Cancer, FTC) 嗜酸细胞癌 (Hu rthle Cell Cancer,HCC) 低分化癌 (Poor Differentiated Thyroid Cancer,PDTC ) 放射性碘难治性 DTC(Radioactive Iodine Refractory DTC,RAIR-DTC) DTC 病灶不摄取 RAI DTC 病灶在治疗过程中丢失了原有的摄取 RAI 功能 多个 DTC 病灶中, 部分摄取 RAI DTC 病灶具有摄取 RAI 的功能, 但经过 RAI 规范治疗, 疾病仍进展
3 索拉非尼 - 多激酶抑制剂 500,000+ * 上市后全球总治疗人数 2005: 美国 FDA 肾癌 2007: 美国 FDA 肝细胞癌 2013: 美国 FDA 甲状腺癌 2006: 中国 SFDA 肾癌 2009: 中国 SFDA 肝细胞癌 2017: 中国 SFDA 甲状腺癌 *DSUR and PBRER/PSUR, cut date Dec
4 目录 1 索拉非尼的抗癌特性 药理机制 临床前研究 2 索拉非尼治疗 RAIR-DTC 的临床研究概述 II 期研究 III 期研究
5 血管新生和癌症 血管新生在肿瘤发生和进展中扮演关键角色, 并成为靶 向治疗的焦点 1 无血管期 肿瘤生长至 >1-2 毫米时启动血管新生过程, 血管新生 通过以下机制促进肿瘤扩展和转移 1,2 内皮细胞内信号级联反应 肿瘤内复杂分子通路 已血管化肿瘤 肿瘤微环境中的调节因素 肿瘤血管新生主要通过 VEGFR-2 作用 内皮细胞和骨髓 来源的循环内皮祖细胞 (EPCs)VEGFR-2 高表达 3 1. Rini B. Cancer. 2009;115: Weis S, Cheresh D. Nat Med. 2011;17: Kerbel R. N Engl J Med. 2008;358:
6 癌症相关信号通路和信号分子 肿瘤通过多种酪氨酸激酶信号通路促进肿瘤生长和存活 1. McDonell LM,et al. Hum Mol Genet Oct 15;24(R1):R Duntas L, Bernardini R. Thyroid. 2010;20:
7 索拉非尼 - 双重抗肿瘤机制 抑制肿瘤细胞的靶点 :CRAF,BRAF,BRAF V600E,c-Kit,FLT-3 抑制肿瘤血管的靶点 :CRAF,VEGFR-1, VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR-β 1. Wilhelm SM, et al. Curr Pharm Des. 2002;8: Wilhelm SM, et al. Cancer Res. 2004;64: Carlomagno F, et al. J Natl Cancer Inst. 2006;98(5): Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359: 甲苯磺酸索拉非尼片说明书 6. Wilhelm SM, et al. Mol Cancer Ther 2008;7:
8 索拉非尼抗癌活性的临床前研究 索拉非尼能以酪氨酸激酶通路中的多个蛋白为靶点, 阻止血管新生和肿瘤细胞增殖 2,3 乳腺癌 结肠癌 非小细胞肺癌和胰腺癌的移植瘤 (Xenograft) 模型中, 给予索拉非尼均能抑制肿瘤生长和血管新生 3-5 离体 DLD-1 结肠癌细胞模型中, 用索拉非尼延长处理 30 天, 能进一步延缓肿瘤生长 : 与索拉非尼处理 10 天的体外模型相比, 延长处理组表现的肿瘤抑制是前者的三倍 2. Nexavar (sorafenib) [prescribing information]. Wayne, NJ: Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Inc.; Wilhelm S, et al. Cancer Res. 2004;64: Wilhelm S, Chien D. Curr Pharm Des. 2002;8: Carter C, et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2001;42: 923. Abstract Wilhelm S, Chien D. Curr Pharm Des. 2002;8:
9 索拉非尼用于甲状腺癌治疗的依据 甲状腺癌中的分子信号通路和遗传异常 VEGF HGF GDNF VEGFR c-met RET 受体自磷酸化 BRAF 和 RET 是甲状腺癌中最常见的突变基因 BRAF ( 丝氨酸 / 苏氨酸激酶 ) 44% 的 PTC 和 10%-35% 的 ATC 存在 V600E 突变 1 BRAF Ras/Raf 激活细胞 ( 抗凋亡作用 ) 35% 的 MTC 存在拷贝数增加 2 RET ( 受体酪氨酸激酶 ) 13%-43% 的 PTC 血管新生 MEK/ERK 侵袭和转移 35%-50% 的散发 MTC 肿瘤细胞增殖 几乎 100% 的 MEN-2 ( 遗传性 MTC) 纳摩尔级索拉非尼可抑制野生型 BRAF BRAF V600E 突变型和 RET 的激酶活性 (IC 50 :20-50 nmol/l) 3 图文改编自 Wilhelm S, et al. Nat Rev Drug Discov. 2006;5: ATC: 甲状腺未分化癌 ; GDNF: 胶质细胞衍生的神经营养因子 ;HGF: 肝细胞生长因子 ;MTC: 甲状腺髓样癌 ;PTC: 乳头状甲状腺癌 ; VEGF: 血管内皮生长因子 ;VEGFR:VEGF 受体 1. Santoro M. Oral presentation at World Congress on Thyroid Cancer Keynote Lecture 1. August 7, Brose M, et al. J Clin Oncol. 2009;27(suppl). Abstract Wilhelm S, et al. Cancer Res. 2004;64(19):
10 目录 1 索拉非尼抗癌特性 药理机制 临床前研究 2 索拉非尼治疗 RAIR-DTC 的临床研究概述 II 期研究 III 期研究
11 多项研究者资助的 II 期研究 试验名称 / 设计试验描述有效性数据安全性数据 Keefe et al. NCT 两阶段, 单组临床试验 ; DTC PD MTC 和 ATC ( 第一和第二阶段 ) II 期治疗 : 索拉非尼 (400mg 每日两次 ) 患者 :N = 55 DTC/PD 患者 :n = 50 (87%) 主要终点 :PFS, 次要终点 :OS,RR 开始日期 :2006 年 2 月, 结束日期 :2011 年 2 月 DTC/PTC 患者 (n = 47) mpfs:22 个月 (96 周 ), mos:32.5 个月 (140.9 周 ), PR:38% SD:57% CBR: 95% 超过 5% 患者出现的 III 级及以上的 AE(n=30) HFSR, 高血压, 皮疹, 体重减轻, LFT 升高, 中位治疗时间 :27 周, 47% 患者 ( 由于 AE) 实行剂量减少 Kloos et al. NCT 两阶段 双组临床试验 : A 组化疗初治 PTC( 接受肿瘤切片检查 );B 组 - 甲状腺乳头癌 vs 非甲状腺乳头癌 II 期治疗 : 索拉非尼 (400mg 每日两次 ) 患者 :N = 56 PTC 患者 : n = 41(80% 化疗初治 ) 非 PTC 患者 :n=15 主要终点 :ORR ( 每 2 个月评定一次 ) 次要终点 : 毒性, 与血清 Tg 有关的反应开始日期 :2004 年 11 月, 结束日期 :2011 年 12 月 A 组 PTC 和 B 组化疗初治 PTC 患者 :ORR, (PR):15%, SD:57%, DCR:72%, mpfs:16 个月, mos:23 个月 超过 5% 患者出现的 III 级及以上的 AE: 手部或足部疼痛 :12%, 关节痛 : 11%, 疲乏 :16%, HFSR:7%, 肌肉骨骼性胸痛 :7% IV 级 AE: 心包积液 :2%, 可逆中性粒细胞减少 : 4% 由于发生 AE,52% 患者实行剂量减少 ;HFSR 是最常见的原因 Hoftijzer et al. NCT 单组 两阶段试验设计 Ahmed et al. 单组试验 II 期治疗 : 索拉非尼 (400mg 每日两次 ) 经过 26 周索拉非尼治疗第 26 周时再诱导 RAI 无转移灶摄取 : PR:25% (n = 8), SD 超过 5% 患者出现的 III 级及以上的 AE: 手部或足部疼痛 :22%, 高血压 : 患者 :N = 32 (DTC) :34% (n = 11), PD:22% (n = 7), DCR 16%, 皮疹 :16%, 体重减轻 :9%, 由 主要终点 : 第 26 周时再诱导 RAI 有摄取, 依据 RECIST 每 6 个月评定一次 PFS 开始日期 :2007 年 10 月, 结束日期 :2011 年 9 月 :59% (n = 19), mpfs:58 周 于发生 AE,56% 患者实行剂量减少 II 期治疗 : 索拉非尼 (400mg 每日两次 ) 患者 : 参与人数 N = 34;12 个月后可参加随访试验的患者数 n = 31 DTC/PDTC:n = 19,MCT:n=15 主要终点 : 按照 RECIST 标准 6 个月满足 RR, 次要终点 : 个月时的 RR ;SD 比例 ; 生化反应 ;AE; 生物指标 ;PFS, OS RR (6 个月 ):16%, RR (12 个月 ):18% DTC 患者 19 个月时未达到 mpfs 和 mos OS (1 年 ):79%, PFS (1 年 ):68%, mpfs 和 mos :19 个月时达到 超过 5% 的患者出现的 III 级及以上 AE: HFSR, 其他皮肤毒性, 腹泻, 脱发, 由于发生 AE,79% 的患者减少了剂量 AE: 不良事件 ;DTC: 分化型甲状腺癌 ;PFS: 无进展生存期 ATC: 甲状腺未分化癌 ;CBR: 临床获益率 ;DCR: 疾病控制率 ;DTC: 分化型甲状腺癌 ;HFSR: 手足皮肤反应 ;LFT: 肝功能检查 ;mos: 中位总生存期 ;mpfs: 中位无进展生存期 ;MTC: 甲状腺髓样癌 ;ORR: 总缓解率 ;PD: 低分化 ;PDTC: 低分化甲状腺癌 ;PR: 部分缓解 ;RAI: 放射性碘 ;TTP: 疾病进展时间 ;RR: 放射治疗有效率 ; 1. Keefe S, et al. J Clin Oncol. 2011;29(15 suppl). Abstract Gupta-Abramson V, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Kloos RT, et al. J Clin Oncol. 2009;27(10): Pacini F, et al. Expert Rev Endocrinol Metab. 2012;7(5): Hoftijzer H, et al. Eur J Endocrinol. 2009;161(6): Pacini F, et al. Expert Rev Endocrinol Metab. 2012;7(5): Ahmed M, et al. Eur J Endocrinol. 2011;165(2): Pacini F, et al. Expert Rev Endocrinol Metab. 2012;7(5):
12 其他相关临床研究 研究阶段 N PR (%) SD(%) PFS( 月 ) 安全性 Cabanillas et al 1 回顾性 15 a 常见 AE:HFSR (60%), 腹泻 (53%), 高血压 (33%), 皮疹 (33%), 皮肤 鳞状细胞癌 (27%), 疲乏 (20%), 体 重减轻 (20%), 头发稀疏 (20%) IV 级 AE: 低血钙事件 (1 例 ) Duntas et al N/A 常见 AE:HFSR, 疲乏, 腹泻,3 例患者 Cappagli et al N/A N/A Chen et al 4 9 b ( ) 发生动脉高血压 常见 AE: 皮疹 (44%),HFSR (56%), 脱发 (100%), 疲乏 (67%), 体重减 轻 (44%), 肌肉骨骼疼痛 (22%), 高 血压 (22%) 所有与治疗相关的 AE 均为 I 或 II 级, 未 AE: 不良事件 ; DTC : 分化型甲状腺癌 ; HFSR : 手足皮肤反应 ; N/A: 未提及 ; PFS : 无进展生存期进行剂量减少 ; PR: 部分缓解 ; RAI: 放射性碘 ; SD: 疾病稳定 a 13 例患者接受索拉非尼治疗,2 例患者接受舒尼替尼治疗 b 9 例发生肺转移的亚洲患者接受低剂量 ( 400 mg/d) 索拉非尼治疗 1. Cabanillas M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(6): Duntas L, et al. Presented at the European Thyroid Association Abstract P Cappagli et al. Presented at the European Thyroid Association Abstract P Chen L, et al. Thyroid. 2011;21:
13 临床研究概述 多项研究者资助的 II 期研究及相关临床研究 临床发现概述 2-7 o 中位 PFS 的范围为 周 o 部分缓解 (PR) 范围为 15%-38% o 疾病控制率 (DCR [ 疾病稳定 (SD)+ PR]) 范围为 59%-95% o 最长中位总生存期 (OS) 达 141 周 上述结果是在约 62% 的患者因 AE 减少用药剂量的条件下取得的 o 绝大多数 AE 为 I 到 II 级, 多可控制 一项 III 期研究 (DECISION) 双盲 随机 安慰剂对照的临床试验, 评价索拉非尼用于局部晚期或转移性放射性碘 (RAI) 难治性 DTC 的疗效 8 AE: 不良事件 ;DECISION: 索拉非尼治疗局部晚期或转移性放射性碘难治性甲状腺癌患者的研究 ;DTC: 分化型甲状腺癌 ;PFS: 无进展生存期 1. 文献中数据 2. Pacini F, et al. Expert Rev Endocrinol Metab. 2012;7(5): Keefe S, et al. J Clin Oncol. 2011;29(15 suppl). Abstract Gupta-Abramson V, et al. J Clin Oncol. 2008;26(29): Kloos R, et al. J Clin Oncol. 2009;27(10): Hoftijzer H, et al. Eur J Endocrinol. 2009;161(6): Ahmed M, et al. Eur J Endocrinol. 2011;165(2): Brose M, et al. BMC Cancer. 2011;11:
14 索拉非尼治疗局部晚期 / 转移性 RAIR-DTC 患者的多国多中心 随机 安慰剂对照 双盲 III 期研究 (DECISION) 患者 (417 例 ) 局部晚期或转移性 DTC 索拉非尼 400mg PO BID 疾病进展 ( 主要终点 ) 14 个月内发生疾病进展 研究者的决定 放射性碘难治性 既往未接受过靶向治疗 化学治疗或沙利度胺治疗 随机化 1:1 安慰剂 揭盲 索拉非尼 ( 交叉到另一个组或继续治疗 ) 随访至疾病进展 退出研究 放射性碘难治性 1 有一个或以上不摄碘病灶 2 16 个月内接受 RAI 治疗后进展或 16 个月内接受两次 RAI 治疗后进展 ( 最近一次治疗间隔 16 月以上 ) 或累积剂量超过 600mCi 每 8 周进行一次独立中 心阅片, 评估疾病进 展情况 发生疾病进展时 由研究者决定是否允许接受安慰剂的患者交叉到另一个组 由研究者决定是否允许接受索拉非尼的患者继续接受开放索拉非尼治疗 1. Brose MS, et al. Lancet. 2014;384: Brose M, et al. BMC Cancer. 2011;11:
15 DECISION 研究终点 主要终点 次要终点 探索性目的 无进展生存期 (PFS) 总生存期 (OS) 至疾病进展时间 (TTP) 疾病控制率 (DCR) [CR+PR+SD 4 周 [ 或 6 个月, 事后分析 ] 根据 1.0 版 RECIST 评价的最佳总疗效缓解期 (DoR) 安全性 ( 不良事件和实验室检查值异常 ) 生存质量 健康效用值 生物标志物分析 AE, 不良事件 AUC 0-12,0~12 小时曲线下面积 CR, 完全缓解 DECISION, 比较索拉非尼和安慰剂治疗局部晚期 / 转移性 RAI 难治性分化型甲状腺癌患者的有效性和安全性的双盲 随机 III 期研究 PR, 部分缓解 RECIST, 实体瘤治疗疗效评价标准 SD, 疾病稳定 来源 :Brose MS, et al. Lancet. 2014;384:
16 主要入选和排除标准 入选标准 局部晚期或转移性 DTC( 乳头状甲状腺癌 滤泡状甲状腺癌, 甲状腺 Hürthle 细胞肿瘤或低分化型甲状腺癌 ) RAI 难治性 DTC 至少有 1 个不摄碘的靶病灶, 或在 RAI 治疗后发生疾病进展, 或 RAI 治疗累积剂量 600mCi 14 个月内疾病进展 (RECIST) 适当的 TSH 抑制 (<0.5mU/L) 无法手术或根治性放射治疗 良好的骨髓 肝和肾功能 ;ECOG PS 0~2 分排除标准 既往接受过靶向治疗或化疗的抗肿瘤治疗 DTC, 分化型甲状腺癌 RAI, 放射性碘 TSH, 促甲状腺激素 来源 :Brose MS, et al. Lancet. 2014;384:
17 患者基线特征 -1 索拉非尼 (n=207 ) 安慰剂 (n=210) 性别 (%) 男性女性 年龄 中位数 ( 范围 ) 60 岁 (%) 63(24~82) (30~87) 61.4 种族 (%) 白人亚洲人黑人 西班牙裔未报告 地区 (%) 欧洲北美亚洲 ECOG PS(%) ECOG PS, 东部肿瘤协作组体力状况 来源 :Brose MS, et al. Lancet. 2014;384:
18 患者基线特征 -2 索拉非尼 (n=207) 安慰剂 (n=210) 距离诊断的时间 ( 月 ) 中位数 ( 范围 ) 66.2(3.9~362.4) 66.9(6.6~401.8) 中心阅片组织学确定的组织学类型 (%) 乳头状甲状腺癌滤泡状甲状腺癌中的嗜酸性细胞肿瘤 ( 甲状腺 Hürthle 细胞肿瘤 ) 滤泡状甲状腺癌, 非甲状腺 Hürthle 细胞肿瘤低分化型甲状腺癌其他 * 缺失或无法诊断 转移 局部晚期远处 最常见的目标 / 非目标病灶 (%) 肺淋巴结骨胸膜头颈部肝 基线 FDG 摄取 (%) 阳性缺失 既往治疗 中位 RAI 治疗累积剂量 (mci) 任何既往全身性抗肿瘤治疗 (%) 任何既往放射治疗 (%) FDG: 氟去氧葡萄糖,* 其他组织学类型包括高分化型 非甲状腺 髓样癌 嗜酸性细胞肿瘤 非特殊类型癌症 来源 :Brose MS, et al. Lancet. 2014;384:
19 DECISION 试验中索拉非尼的剂量 起始剂量 :400mg, 每日 2 次 剂量水平 1: 日剂量 600mg(400mg/200mg, 之间间隔 12 小时 ) 剂量水平 2: 日剂量 400mg(200mg/ 次, 每日 2 次 ) 剂量水平 3: 日剂量 200mg(200mg, 每日 1 次 ) 对于因为 2 级或 3 级毒性需要降低剂量的患者, 可以在使用降低的剂量完成一个完 整周期的治疗且未发生 >1 级毒性后, 将研究药物的剂量增加至起始剂量或增加 1 个 剂量水平 ( 如果发生血液毒性, 不允许增加剂量 ) Brose MS, et al. Lancet. 2014;384:
20 无进展生存期 ( 独立中心阅片 ) 无进展生存率 (%) n 中位 PFS 索拉非尼 个月 安慰剂 个月 HR=0.59(95% CI,0.45~0.76);P < 距离随机分组的时间 ( 天 ) CI: 置信区间 HR, 风险比 PFS, 无进展生存期 来源 :Brose MS, et al. Lancet. 2014;384:
21 预先设定亚组 PFS: 索拉非尼组更优 中位数 ( 月 ) 变量 n HR(95% CI) 索拉非尼安慰剂 地区 年龄组 组织学类型 ( 中心阅片 ) 单纯肺转移 骨转移 FDG 摄取 目标 / 非目标病灶数 目标病灶大小 性别 RAI 治疗累积剂量 600mCi 欧洲 (0.45~0.84) 北美 (0.39~1.32) 亚洲 (0.27~0.93) <60 岁 (0.36~0.82) 岁 (0.45~0.87) 乳头状甲状腺癌 (0.36~0.75) 甲状腺 Hürthle 细胞肿瘤 (0.25~0.78) 滤泡状甲状腺癌 (0.31~1.74) 低分化型甲状腺癌 (0.35~1.57) 否 (0.47~0.81) 是 (0.17~0.71) 否 (0.44~0.80) 是 (0.34~0.82) 阴性 (0.20~1.69) 5.3 阳性 (0.40~0.72) < 中位数 (0.45~1.06) 中位数 (0.37~0.70) < 中位数 (0.47~1.00) 中位数 (0.31~0.63) 男性 (0.49~0.98) 女性 (0.36~0.73) 否 (0.41~0.77) 是 (0.41~0.99) 支持索拉非尼 支持安慰剂 CI: 置信区间 FDG, 氟代脱氧葡萄糖 HR, 风险比 PFS, 无进展生存期 RAI, 放射性碘 来源 :Brose MS, et al. Lancet. 2014;384: Nexavar EPAR (CHMP extension of indication variation assessment report); EMA/CHMP/220738/
22 预设亚组及回顾性的 PFS 分析 : 索拉非尼组更优 在预设亚组的 PFS 分析中发现 : 肿瘤负荷小 单纯肺转移和组织学类型为乳 头状甲状腺癌的患者预后较好 1 按肿瘤最大直径进行的事后亚组分析显示, 在肿瘤最大直径 1.5cm 的患者中, 对 PFS 的治疗作用表明索拉非尼优于安慰剂 (HR=0.54[95% CI,0.41~0.71]), 而在肿瘤最大直径 <1.5cm 的患者中, 治疗作用减小 (HR=0.87[95% CI,0.40~1.89]) 2 根据回顾性分类, 基线时有症状的患者的 PFS 结果 ( 中位 PFS: 索拉非尼 10.7 个月, 安慰剂 3.6 个月 ;HR=0.39[95% CI,0.21~0.72]) 优于基线时无症状的患者 ( 中位 PFS: 索拉非尼 10.8 个月, 安慰剂 7.2 个月 ;HR=0.60[95% CI,0.45~0.81]) 2 1. Brose MS, et al. Lancet. 2014;384: (and Supplementary Appendix). 2. Schlumberger M, et al. 84 th Annual Meeting of the American Thyroid Association (held Oct 29-Nov 2, 2014 in San Diego, USA). Abstract 13 and associated oral presentation. 22
23 总生存期 : 主要分析 9 个月后的更新 生存率 (%) 索拉非尼 中位 OS 未达到 安慰剂 36.5 个月 HR=0.88(95% CI,0.63~1.24); P=0.24( 单侧 ) 距离随机分组的时间 ( 天 ) 注 : 在主要分析中, 发生疾病进展时有 150 例 (71.4%) 接受安慰剂的患者交叉到索拉非尼 1 在更新的分 析中, 有 157 例 (74.8%) 接受安慰剂的患者开始接受索拉非尼 2 CI: 置信区间 HR, 风险比 OS, 总生存期 1. Brose MS, et al. Lancet. 2014;384: Brose MS, et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 6060^). 23
24 总生存期 : 主要分析 36 个月后的更新 36 个月后的更新结果, 103 例 (49.8%) 索拉非尼组病人和 109 例 (51.9 %) 安慰剂组病人死亡 158 例 (75.0%) 安慰剂组病人交叉到索拉非尼组接受治疗 安慰剂组中位 OS 为 39.4 个月, 索拉非尼组中位 OS 为 42.8 个月 在有交叉治疗的情况下, 索拉非尼组 OS 略优于安慰剂组 OS(HR, 0.92 [95% CI: 0.71, 1.21]; P=0.28, one-sided, ITT population, unadjusted for crossover).* 注 : 在主要分析中, 发生疾病进展时有 150 例 (71.4%) 接受安慰剂的患者交叉到索拉非尼 1 在更新的分 析中, 有 157 例 (74.8%) 接受安慰剂的患者开始接受索拉非尼 2 *corrected from original poster post meeting Brose MS, et al. ESMO 2016
25 其他次要有效性终点 索拉非尼,n(% ) 安慰剂,n(% ) p 值 可评价的患者总数 缓解率 24(12.2) 1(0.5) < 完全缓解 (CR) 0 0 部分缓解 (PR) 24(12.2) 1(0.5) 疾病稳定 (SD) 6 个月 82(41.8) 67(33.2) 疾病控制率 * 106(54.1) 68(33.8) < 缓解期中位数 ( 范围 )( 月 ) NA, 不可用 * 疾病控制率 (DCR)=(CR+PR+SD 6 个月 ) 来源 :Brose MS, et al. Lancet. 2014;384: (7.4~16.6) NA 25
26 目标病灶最大缩小率 ( 独立中心阅片 ) 索拉非尼 安慰剂 40 目标病灶最大缩小率 *(%) % 的患者 27% 的患者 * 最大缩小率指目标病灶最长径的总和与基线的差异 负数代表最大缩小率, 正数代表最小增大 来源 :Brose MS, et al. Lancet. 2014;384:
27 探索性 PFS 亚组分析 索拉非尼 安慰剂 HR(95% CI);p 值 BRAF 野生型,n 中位 PFS, 月 (0.38~0.79);<0.001 BRAF 突变,n 中位 PFS, 月 (0.24~0.90);0.02 RAS 野生型,n 中位 PFS, 月 (0.42~0.85);0.004 RAS 突变,n 中位 PFS, 月 (0.24~1.00);0.045 低基线 Tg(<449.4ng/mL),n 中位 PFS, 月 (0.37~0.82);0.003 高基线 Tg(>449.4ng/mL),n 中位 PFS, 月 (0.42~0.83);0.002 TG, 甲状腺球蛋白 来源 :Brose MS, et al. Lancet. 2014;384:
28 治疗和剂量调整 ( 双盲治疗期 ) 索拉非尼 (n=207) 安慰剂 (n=209) 日剂量均值 (SD),mg 651(159) 793(26) 治疗持续时间中位数 ( 范围 ), 月 10.6(5.3~15.7) 6.5(3.3~12.9) 因不良事件调整剂量,% 减量 暂停给药 因不良事件永久性终止给药,% 手足综合征是最常见的导致索拉非尼剂量暂停给药 (26.6%) 减量 ( 33.8%) 和永久性终止给药 (5.3%) 的原因 SD, 标准差 AE, 不良事件 来源 :Brose MS, et al. Lancet. 2014;384:
29 最常见的治疗中出现的不良事件 ( 双盲治疗期 ) 索拉非尼 (n=207) 安慰剂 (n=209) 不良事件 a (%) 任何严重程度 3 级 4 级 任何严重程度 3 级 4 级 手足综合征 腹泻 脱发 皮疹 / 脱屑 疲劳 体重减轻 高血压 厌食 口腔黏膜炎 瘙痒 恶心 头痛 咳嗽 便秘 呼吸困难 感觉神经病变 AE, 不良事件 a. 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE)3.0 版 来源 :Brose MS, et al. Lancet. 2014;384:
30 最常见的治疗中出现的不良事件 ( 双盲治疗期 ) 索拉非尼 (n=207) 安慰剂 (n=209) 不良事件 a (%) 任何严重程度 3 级 4 级 任何严重程度 3 级 4 级 腹痛 ( 未指明 ) 肢体疼痛 其他皮肤病 声音改变 发热 呕吐 背痛 其他疼痛 咽喉疼痛 实验室检查值异常血清 TSH 升高 (MedDRA)* 低钙血症 ALT 升高 AST 升高 其他代谢或实验室指标 AE, 不良事件 ALT, 丙氨酸转氨酶 AST, 天冬氨酸转氨酶 a. 美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 (NCI CTCAE)3.0 版 来源 :Brose MS, et al. Lancet. 2014;384:
31 严重不良事件和死亡 ( 双盲治疗期 ) 索拉非尼 (n=207) 安慰剂 (n=209) 严重不良事件,n(%) 77(37.2) 55(26.3) 最常见的严重不良事件 a,n(%) 继发性恶性肿瘤 b 皮肤 SCC 呼吸困难胸腔积液治疗期间死亡,n 与药物有关 c,n 9(4.3) 7(3.4) 7(3.4) 6(2.9) (1.9) 0 6(2.9) 4(1.9) 6 1 AE, 不良事件 SCC, 鳞状细胞癌 a. 有 2.0% 的接受索拉非尼治疗的患者发生 b. 9 例接受索拉非尼治疗并发生继发性恶性肿瘤的患者中, 有 7 例发生 SCC(1 例患者还发生黑色素瘤 ), 各有 1 例患者发生急性髓系白血病和膀胱癌 c. 心肌梗死 ( 索拉非尼 ); 硬脑膜下血肿 ( 安慰剂 ) 来源 :Brose MS, et al. Lancet. 2014;384:
32 研究结论 DECISION 是第一项使用靶向药物治疗 RAI 难治性局部晚期或转移性 DTC 患者的 III 期临床试验, 这种疾病罕见且预后不良, 尚无有效的标准治疗 ; 索拉非尼显著改善 PFS, 中位 PFS 较安慰剂延长 5 个月, 该差异具有统计学意义且具有临床意义 (10.8 个月 vs 5.8 个月 ;HR=0.587,P<0.0001); 计划的亚组分析显示所有亚组的 PFS 均延长, 肿瘤负荷小 单纯肺转移和组织学类型为乳头状甲状腺癌的患者预后较好 ; 安慰剂组中位 OS 为 39.4 个月, 索拉非尼组中位 OS 为 42.8 个月 在有安慰剂的患者交叉到索拉非尼组治疗 (~75%) 的情况下, 索拉非尼组 OS 略优于安慰剂组 OS 来源 :Brose MS, et al. Lancet. 2014;384:
33 研究结论 安全性结果符合索拉非尼的已知安全性特征 索拉非尼组常见的不良事件为 HFSR 腹泻 脱发 皮疹/ 脱屑 疲劳 体重减轻和高血压 大多数不良事件为 1 级或 2 级 没有新的或非预期的安全性问题 大部分不良事件可预测 可控制 HFSR 是索拉非尼组最常见的不良事件 DTC 患者的与药物有关的某些不良事件的发生率明显高于 RCC 或 HCC 患者 这些事件包括 HFSR 腹泻 脱发 高血压 低钙血症和角化棘皮瘤/ 皮肤 SCC 索拉非尼是进展的 RAIR-DTC 患者的一种新的治疗选择 来源 :Brose MS, et al. Lancet. 2014;384:
34 优化多激酶抑制剂治疗 RAI 难治性 DTC 的时机 研究特点 :RIFTOS MKI(NCT ) 是一项国际多中心, 前瞻性, 开放标 签的非干预性研究 入组条件 : 无症状 ( 入组前没有骨转移, 肺转移, 中枢神经系统转移带来的相应症状, 无出血, 无局部不适 / 疼痛, 或 ECOG 体能 研究者通过在线病例报告采集数据 队列 1: 研究开始时就启动 MKI 治疗 : 索拉非尼, 等 主要终点 TTSP 状态变差等 DTC 相关症状 ) 未 次要终点 使用过 MKI 的局部复发 / 转移, 进展性 DTC 病人 (>18 岁 ) 影像学进展后 3 月内入组 预计存活时间 >6 个月 放射性碘难治 预期 (n=700 ) (c>20) 队列 2: 研究开始时不启动 MKI 治疗 OS PFS PSPS DoR Dosing MS Brose, et al, Endocrine-Related Cancer (2017) 24,
35 总结 多激酶抑制剂 (MKI) 索拉非尼有双重抗肿瘤机制, 既能抑制肿瘤生长, 亦能抑制新生血管生成, 其抗肿瘤特性已被多项临床前研究证实 多项 II 期和 III 期临床研究均已证实索拉非尼在治疗 RAIR-DTC 上具有良好的疗效和安全性 以索拉非尼为表率的 MKI 被批准用于治疗 RAIR-DTC 标志着甲状腺癌治疗步入了分子靶向化疗的新时代 索拉非尼治疗甲状腺癌的上市后研究值得关注
36 THANKS
CFDA BRAF V mg CFDA BRAF V600 BRAF 960 mg QTc mg 2 / 27
2017 3 10 2017 5 26 2017 11 29 2018 7 24, Zelboraf Vemurafenib film-coated tablets Weimofeini Pian -1- {3-[5-(4- )-1H- [2,3- b] -3- ]-2,4- } - C 23H 18 ClF 2 N 3 O 3 S 489.93 1 / 27 CFDA BRAF V600 240
CFDA BRAF V mg CFDA BRAF V600 BRAF 960 mg QTc mg 2
2017 3 10 2017 5 26, Zelboraf Vemurafenib film-coated tablets Weimofeini Pian -1- {3-[5-(4- )-1H- [2,3- b] -3- ]-2,4- } - C 23H 18 ClF 2 N 3 O 3 S 489.93 1 CFDA BRAF V600 240 mg CFDA BRAF V600 BRAF 960
CFDA BRAF V mg CFDABRAF V600 BRAF 960 mg QTc mg 2
2017 3 10, Zelboraf Vemurafenib Film-coated Tablets Weimofeini Pian -1- {3-[5-(4- )-1H- [2,3- b] -3- ]-2,4- } - C 23H 18 ClF 2 N 3 O 3 S 489.93 1 CFDA BRAF V600 240 mg CFDABRAF V600 BRAF 960 mg 240 12
卡培他滨片使用说明书
200 7 02 14 2007 03 23 2008 06 30 2008 07 01 2008 07 29 2010 02 12 2010 05 27 2011 09 14 2012 05 15 2012 08 24 2014 01 06 2014 08 27 2016 01 25 2016 07 05 2018 03 02 INR / 1 >60 Capecitabine Tablets Kapeitabin
ZmaxTM
核 准 日 期 :213 年 1 月 22 日 修 改 日 期 :213 年 12 月 9 日 ;214 年 8 月 29 日 ;214 年 9 月 18 日 ;215 年 3 月 15 日 克 唑 替 尼 胶 囊 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 称 : 克 唑 替 尼 胶 囊 商 品 名 称 : 赛 可 瑞 / XALKORI
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如 何 讓 您 的 患 者 於 使 用 Regorafenib 時 獲 得 最 大 效 益? 預 防 勝 於 治 療 請 向 您 的 患 者 解 釋, 已 知 有 些 特 定 抗 癌 藥 物 ( 例 如 regorafenib), 會 造 成 相 當 各 種 的 副 作 用, 這 些 副 作 用 包 括 HSFR 和 其 他 副 作 用, 可 能 包 括 高 血 壓 肝 功 能 變 化 腹 瀉 或
Microsoft Word - 阿来替尼说明书 - CNDA approval -final clean
2018 08 12, Alecensa Alectinib Hydrochloride Capsules Yansuan Alaitini Jiaonang 9--6,6- -8-[4- -4-G -1- ]-11--6,11--5H- [b]-3- C 30 H 35 ClN 4 O 2 519.08 E172 E172FD&C 2 E132 1-150mg ALE150 mg 1 / 20 ALK
<4D F736F F F696E74202D DCDEDC6DAC9F6B0A9D6CEC1C6D0C2BDF8D5B9>
晚期肾癌的治疗进展及其展望 L.CN.MKT.SM.01.2017.0989 晚期肾癌内科治疗的十年发展 晚期肾癌的靶向治疗, 从无到有, 从少到多 细胞因子 IFN- IL-2 1992-2005 Sorafenib Dec 2005 1 Sunitinib Jul 2006 2 Pazopanib Oct 2009 6 Cabozantinib Lenvatinib+EVE 2016 年 4 月
[ ] DNA ( CHO) 1.1% 20ml L - L-α,α 20 [ ] 440mg 21mg/ml [ ] HER2 1 HER2 5- HER2 HER2 HER2 IHC3+ IHC2+/FISH+ [ ] 440 mg(20 ml)/ 2 / 44
![[ ] DNA ( CHO) 1.1% 20ml L - L-α,α 20 [ ] 440mg 21mg/ml [ ] HER2 1 HER2 5- HER2 HER2 HER2 IHC3+ IHC2+/FISH+ [ ] 440 mg(20 ml)/ 2 / 44](/thumbs/40/20823068.jpg "[ ] DNA ( CHO) 1.1% 20ml L - L-α,α 20 [ ] 440mg 21mg/ml [ ] HER2 1 HER2 5- HER2 HER2 HER2 IHC3+ IHC2+/FISH+ [ ] 440 mg(20 ml)/ 2 / 44")
2009 07 31 2011 03 30 2011 12 13 2012 05 22 2012 08 15 2012 08 30 2012 11 29 2013 07 08 24 [ ] Herceptin Trastuzumab Injection Zhusheyong Qutuozhu Dankang 1 / 44 [ ] DNA ( CHO) 1.1% 20ml L - L-α,α 20 [
Microsoft Word - 440mg_CDS RP 13.1＆14.0_Clean
2009 07 31 2011 03 30 2011 12 13 2012 05 22 2012 08 15 2012 08 30 2012 11 29 2013 07 08 2015 01 26 24 Herceptin 1 / 46 Trastuzumab Injection Zhusheyong Qutuozhu Dankang DNA ( CHO) 1.1% 20ml L-L-α,α- 20
822 中 国 肺 癌 杂 志 2009 年 7 月 第 12 卷 第 7 期 达 PR(71%) [4] 意 大 利 作 者 报 告 的 INVITE 研 究 是 比 较 吉 非 替 尼 与 诺 维 本 一 线 治 疗 老 年 晚 期 NSCLC 患 者 的 Ⅱ 期 随 机 试 验, 共 入 组
![822 中 国 肺 癌 杂 志 2009 年 7 月 第 12 卷 第 7 期 达 PR(71%) [4] 意 大 利 作 者 报 告 的 INVITE 研 究 是 比 较 吉 非 替 尼 与 诺 维 本 一 线 治 疗 老 年 晚 期 NSCLC 患 者 的 Ⅱ 期 随 机 试 验, 共 入 组](/thumbs/40/21842244.jpg "822 中 国 肺 癌 杂 志 2009 年 7 月 第 12 卷 第 7 期 达 PR(71%) [4] 意 大 利 作 者 报 告 的 INVITE 研 究 是 比 较 吉 非 替 尼 与 诺 维 本 一 线 治 疗 老 年 晚 期 NSCLC 患 者 的 Ⅱ 期 随 机 试 验, 共 入 组")
中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述 老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗 王敬慧 张树才 中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG
Herceptin Trastuzumab Injection Zhusheyong Qutuozhu Dankang DNA ( CHO) 1.1% 20ml L -L -α,α mg 21mg/ml HER2 1 HER2 5- HER2 HER2 HER2 IHC3+ IHC2+
2009 07 31 2011 03 30 2011 12 13 2012 05 22 2012 08 15 2012 08 30 2012 11 29 2013 07 08 2015 01 26 2015 11 04 2016 04 12 2017 05 11 2018 07 04 2018 07 31 24 1 / 45 Herceptin Trastuzumab Injection Zhusheyong
肝病养生.doc
...1...2...3...4...6...7...8...9... 11... 11...14...16...18...19...20...21...22...24...25 I ...26...29...30...32...37...38...40...43...46...47...49...53...61...72...72...73...75...77...80...81...82...84
Herceptin Trastuzumab Injection Zhusheyong Qutuozhu Dankang DNA ( CHO) 1.1% 20ml L - L-α,α mg 21mg/ml HER2 1 HER2 5- HER2 2 / 52
2009 07 31 2011 03 30 2011 12 13 2012 05 22 2012 08 15 2012 08 30 2012 11 29 2013 07 08 2015 01 26 2015 11 04 2016 04 12 2017 05 11 24 1 / 52 Herceptin Trastuzumab Injection Zhusheyong Qutuozhu Dankang
<4D F736F F F696E74202D DC9F6B0A9B0D0CFF22020CAAEC4EABEADB5E4>
肾癌靶向 十年经典 L.CN.MKT.SM.01.2017.0989 目录 肾癌靶向治疗时代的开启 索拉非尼经典数据 索拉非尼一线治疗研究 索拉非尼一线二线混合治疗研究 索拉非尼 VS 舒尼替尼治疗晚期肾癌回顾性研究 肾癌细胞因子治疗概述 在靶向治疗出现之前, 细胞因子 (IL 2 或 IFN) 是治疗晚期 / 转移性 RCC 的主要方法 IL 2 与 IFN α 联合治疗晚期肾癌, 曾报道客观有效率为
Bonviva
核 准 日 期 :26 年 1 月 修 改 日 期 :26 年 11 月 27 年 3 月 27 年 4 月 27 年 5 月 28 年 12 月 29 年 2 月 29 年 3 月 29 年 9 月 21 年 4 月 211 年 4 月 212 年 2 月 212 年 11 月 盐 酸 厄 洛 替 尼 片 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名
ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）製剤の最適使用推進ガイドライン（尿路上皮癌）の作成及び最適使用推進ガイドライン（非小細胞肺癌、悪性黒色腫、古典的ホジキンリンパ腫）の一部改正について（２）
-1 24 CT -2-3 1 infusion reaction 11 5 ECOG Performance Status 3-4 1 EGFRALK PD-L1 TPS50% PD-L1TPS1% EGFR ALK EGFR ALK TPS PD-L1 IHC 22C3 pharmdx 1 ECOG Performance StatusPS Score 0 1 2 50% 3 50% 4 12
Microsoft Word - PI-Draft IM
26 1 23 26 11 12 27 3 22 27 4 28 27 5 24 28 12 9 29 2 11 29 3 15 29 9 8 21 4 8 211 4 29 212 2 27 212 11 6 213 12 5 Tarceva Erlotinib Hydrochloride Tablets Yansuan Eluotini Pian N-(3-)-6,7- (2- )-4- C 22
說 明 會 內 容 全 民 健 保 暨 施 行 細 則 修 正 之 承 保 重 點 與 案 例 說 明 二 代 健 保 實 施 後 就 醫 權 益 更 有 保 障 補 充 保 險 費 知 識 自 我 檢 測 及 討 論 附 錄 全 民 健 康 保 險 保 險 費 負 擔 金 額 表 ( 四 )- 職
第 二 三 類 投 保 單 位 二 代 健 保 實 務 說 明 會 行 政 院 衛 生 署 全 民 健 康 保 險 局 南 區 業 務 組 說 明 會 內 容 全 民 健 保 暨 施 行 細 則 修 正 之 承 保 重 點 與 案 例 說 明 二 代 健 保 實 施 後 就 醫 權 益 更 有 保 障 補 充 保 險 費 知 識 自 我 檢 測 及 討 論 附 錄 全 民 健 康 保 險 保 險 費
全国数据
中 国 高 血 压 患 者 心 血 管 危 险 因 素 管 理 浙 江 数 据 汇 报 宁 波 市 第 一 医 院 浙 江 大 学 宁 波 医 院 宁 波 市 心 脑 血 管 病 临 床 防 治 指 导 中 心 王 胜 煌 中 国 高 血 压 患 者 心 血 管 危 险 因 素 全 面 管 理 项 目 浙 江 省 高 血 压 患 者 心 血 管 危 险 因 素 全 面 管 理 成 果 分 享 全 面
批准日期:
2010 02 26 2010 04 10 2010 07 29 2011 03 30 2011 07 25 2011 09 20 2011 12 16 2012 09 17 2013 01 21 2015 07 01 2015 11 25 2016 11 30 2017 05 08 1 , Avastin Bevacizumab Injection Bei Fa Zhu Dankang Zhusheye
卡培他滨片使用说明书
200 7 02 14 2007 03 23 2008 06 30 2008 07 01 2008 07 29 2010 02 12 2010 05 27 2011 09 14 2012 05 15 2012 08 24 2014 01 06 2014 08 27 2016 01 25 2016 07 05 INR / 1 >60 Capecitabine Tablets Kapeitabin Pian
C 22H 23 N 3 O 4 HCl EGFR NSCLC ++ NSCLC NSCLC EGFR 15mg/
26 1 23 26 11 12 27 3 22 27 4 28 27 5 24 28 12 9 29 2 11 29 3 15 29 9 8 21 4 8 211 4 29 212 2 27 212 11 6 213 12 5 217 1 17 217 3 1 Tarceva Erlotinib Hydrochloride Tablets Yansuan Eluotini Pian N-(3-)
Microsoft Word - 03-出國開會-09心得報告2012 AOTA-2012.11.05 _1_.doc
出 國 報 告 ( 出 國 類 別 : 開 會 ) 參 加 2012 年 第 10 屆 亞 洲 太 平 洋 甲 狀 腺 學 會 國 際 年 會 (10 th Asian and Oceania Thyroid Association Congress: AOTA) 會 後 心 得 服 務 機 關 : 國 防 醫 學 院 三 軍 總 醫 院 核 子 醫 學 科 姓 名 職 稱 : 諶 鴻 遠 中 校
C 22H 23 N 3 O 4 HCl EGFR NSCLC ++ NSCLC NSCLC EGFR 150mg/
2006 10 23 2006 11 12 2007 03 22 2007 04 28 2007 05 24 2008 12 09 2009 02 11 2009 03 15 2009 09 08 2010 04 08 2011 04 29 2012 02 27 2012 11 06 2013 12 05 2017 01 17 2017 03 10 2018 07 30 Tarceva Erlotinib
<4D F736F F F696E74202D D DCBF7C0ADB7C7C4E1CAAEC4EAB0B2C8ABD0D420CAFDBEDDD7DCBDE1>
换模版 索拉非尼十年安全性数据总结 L.CN.MKT.SM.01.2017.0990 内容 靶向药物的安全性概述 索拉非尼在整体人群的安全性总结 索拉非尼在特定人群的安全性总结 概述 安全性是影响临床治疗效果和患者治疗选择的关键因素 良好的耐受性是非常重要的 能使患者坚持治疗, 保持足够的剂量强度 保持最佳的治疗时间, 足够的治疗时间是疗效发挥的重要保障 使患者能够保持较好的生活质量 索拉非尼十年概况
肝病养生.doc
( 20 010010) 787 1092 1/32 498.50 4 980 2004 9 1 2004 9 1 1 1 000 ISBN 7-204-05940-9/R 019 1880.00 ( 20.00 ) ...1...2...3...4...6...7...8...9... 11... 11...14...16...18...19...20...21...22...24...25 I
E L E L E L E 4 3 2 1 L L L G E E E E 4 3 2 1 1 1 2 2 n m I (e) -1 ( u) (Ve) 0 II ( ) -1 (v ) 0 III (T) -1 T (v T ) 0 ( d)
国防常识
...1...14...14...18...19...26...28...30...31 97...40...40...41...42 ()...43...43...44...44...45...46 I ...47...47...48...49...49...52...53...54...54...55...57...58...59...61...62...62...64...66...68...69...72
508 ( ) Chin Arch Gen Surg (Electronic Edition), December 2012, Vol 6, No.6 [3], (time to progression, TTP) [5],TTP ;,, , HCC, 2008
![508 ( ) Chin Arch Gen Surg (Electronic Edition), December 2012, Vol 6, No.6 [3], (time to progression, TTP) [5],TTP ;,, , HCC, 2008](/thumbs/51/28124841.jpg "508 ( ) Chin Arch Gen Surg (Electronic Edition), December 2012, Vol 6, No.6 [3], (time to progression, TTP) [5],TTP ;,, , HCC, 2008")
( ) 2012 12 6 6 Chin Arch Gen Surg (Electronic Edition), December 2012, Vol 6, No.6 507 陈东赵鹏陈伟殷晓煜肖伟锴梁力建 (sorafenib),, 52, Kaplan-Meier Cox, 52 14.2 (9.5 ~ 18.9) 22 (42.3%) (PD),2 (3.8%) (PR), (53.8%) (SD),
批准日期:
核 准 日 期 :2010 年 02 月 26 日 修 改 日 期 :2010 年 04 月 10 日 2010 年 07 月 29 日 2011 年 03 月 30 日 2011 年 07 月 25 日 2011 年 09 月 20 日 2011 年 12 月 16 日 2012 年 09 月 17 日 2013 年 01 月 21 日 2015 年 07 月 01 日 2015 年 11 月 25
Microsoft Word - Perjeta_CDS _0916-PER-01_Clean
0916-PER-01 Product Information 420 PERJETA Vial 420mg Pertuzumab 000942 - PERJETA PERJETA PERJETA PERJETA - 1 1.1 PERJETA Herceptin (trastuzumab) docetaxel HER2 HER2 1.2 PERJETA Herceptin (trastuzumab)
項 訴 求 在 考 慮 到 整 體 的 財 政 承 擔 以 及 資 源 分 配 的 公 平 性 下, 政 府 採 取 了 較 簡 單 直 接 的 一 次 性 減 稅 和 增 加 免 稅 額 方 式, 以 回 應 中 產 家 庭 的 不 同 訴 求 ( 三 ) 取 消 外 傭 徵 費 6. 行 政 長
2013 年 1 月 23 日 的 立 法 會 會 議 葛 珮 帆 議 員 就 幫 助 中 產 動 議 的 議 案 ( 經 單 仲 偕 議 員 及 莫 乃 光 議 員 修 正 ) 進 度 報 告 在 2013 年 1 月 23 日 的 立 法 會 會 議 上, 由 葛 珮 帆 議 員 就 幫 助 中 產 動 議 的 議 案, 經 單 仲 偕 議 員 及 莫 乃 光 議 員 修 正 後 獲 得 通 過
(f) (g) (h) (ii) (iii) (a) (b) (c) (d) 208
(a) (b) (c) (d) (e) 207 (f) (g) (h) (ii) (iii) (a) (b) (c) (d) 208 17.29 17.29 13.16A(1) 13.18 (a) (b) 13.16A (b) 12 (a) 209 13.19 (a) 13.16A 12 13.18(1) 13.18(4) 155 17.43(1) (4) (b) 13.19 17.43 17.29
Microsoft Word - 08 单元一儿童文学理论
单 元 ( 一 ) 儿 童 文 学 理 论 内 容 提 要 : 本 单 元 共 分 成 三 个 小 课 目, 即 儿 童 文 学 的 基 本 理 论 儿 童 文 学 创 作 和 儿 童 文 学 的 鉴 赏 与 阅 读 指 导 儿 童 文 学 的 基 本 理 论 内 容 包 括 儿 童 文 学 的 基 本 含 义 儿 童 文 学 读 者 儿 童 文 学 与 儿 童 年 龄 特 征 和 儿 童 文 学
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1993 79 2010 9 80 180,000 (a) (b) 81 20031,230 2009 10,610 43 2003 2009 1,200 1,000 924 1,061 800 717 600 530 440 400 333 200 123 0 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 500 2003 15,238 2009 31,4532003 2009
第三章
第 三 章 :2017 年 行 政 長 官 產 生 辦 法 - 可 考 慮 的 議 題 行 政 長 官 的 憲 制 及 法 律 地 位 3.01 基 本 法 第 四 十 三 條 規 定 : 香 港 特 別 行 政 區 行 政 長 官 是 香 港 特 別 行 政 區 的 首 長, 代 表 香 港 特 別 行 政 區 香 港 特 別 行 政 區 行 政 長 官 依 照 本 法 的 規 定 對 中 央 人
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3 4 5 7 8 9..10..15..16..19..52 -3,402,247-699,783-1,611,620 1,790,627 : - - -7,493 - -1,687 2,863 1,176 2,863 - -148,617 - - 12,131 51,325 - -12,131-2,165 14-2,157 8-3,393,968-794,198-1,620,094 1,781,367
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 ( ( 1 2 16 1608 100004 1 ( 2003 2002 6 30 12 31 7 2,768,544 3,140,926 8 29,054,561 40,313,774 9 11,815,996 10,566,353 11 10,007,641 9,052,657 12 4,344,697
南華大學數位論文
南 華 大 學 哲 學 與 生 命 教 育 學 系 碩 士 論 文 呂 氏 春 秋 音 樂 思 想 研 究 研 究 生 : 何 貞 宜 指 導 教 授 : 陳 章 錫 博 士 中 華 民 國 一 百 零 一 年 六 月 六 日 誌 謝 論 文 得 以 完 成, 最 重 要 的, 是 要 感 謝 我 的 指 導 教 授 陳 章 錫 博 士, 老 師 總 是 不 辭 辛 勞 仔 細 閱 讀 我 的 拙
Microsoft Word - 3.3.1 - 一年級散文教案.doc
光 明 英 來 學 校 ( 中 國 文 學 之 旅 --- 散 文 小 說 教 學 ) 一 年 級 : 成 語 ( 主 題 : 勤 學 ) 節 數 : 六 教 節 ( 每 課 題 一 教 節 ) 課 題 : 守 株 待 兔 半 途 而 廢 愚 公 移 山 鐵 杵 磨 針 孟 母 三 遷 教 學 目 的 : 1. 透 過 活 動, 學 生 能 說 出 成 語 背 後 的 含 意 2. 學 生 能 指
第３２回独立行政法人評価委員会日本貿易保険部会 資料1-1 平成22年度財務諸表等
1 12,403 2,892 264,553 19,517 238,008 10,132 989 36 9,869 2,218 250 122 ( 126 108 1,563 278 159 260 478 35,563 1,073 74 190,283 104,352 140,658 20,349 16,733 21,607 (21,607) 58,689 303,699 339,262 339,262
1. 本文首段的主要作用是 A. 指出 異蛇 的藥用功效 說明 永之人爭奔走焉 的原因 B. 突出 異蛇 的毒性 為下文 幾死者數矣 作鋪墊 C. 交代以蛇賦稅的背景 引起下文蔣氏有關捕蛇的敘述 2. 本文首段從三方面突出蛇的 異 下列哪一項不屬其中之一 A. 顏色之異 B. 動作之異 C. 毒性之
1. 本文首段的主要作用是 A. 指出 異蛇 的藥用功效 說明 永之人爭奔走焉 的原因 B. 突出 異蛇 的毒性 為下文 幾死者數矣 作鋪墊 C. 交代以蛇賦稅的背景 引起下文蔣氏有關捕蛇的敘述 2. 本文首段從三方面突出蛇的 異 下列哪一項不屬其中之一 A. 顏色之異 B. 動作之異 C. 毒性之異 3. 太醫以王命聚之 中的 以 字與下列哪一項的 以 意思相同 A. 以齧人 B. 而吾以捕蛇獨存
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建 築 物 無 障 礙 設 施 設 計 規 範 內 政 部 97 年 4 年 10 日 台 內 營 字 第 0970802190 號 令 訂 定, 自 97 年 7 月 1 日 生 效 內 政 部 97 年 12 年 19 日 台 內 營 字 第 0970809360 號 令 修 正 內 政 部 101 年 11 年 16 日 台 內 營 字 第 1010810415 號 令 修 正 目 錄 第 一
概 述 随 着 中 国 高 等 教 育 数 量 扩 张 目 标 的 逐 步 实 现, 提 高 教 育 质 量 的 重 要 性 日 益 凸 显 发 布 高 校 毕 业 生 就 业 质 量 年 度 报 告, 是 高 等 学 校 建 立 健 全 就 业 状 况 反 馈 机 制 引 导 高 校 优 化 招
I 概 述 随 着 中 国 高 等 教 育 数 量 扩 张 目 标 的 逐 步 实 现, 提 高 教 育 质 量 的 重 要 性 日 益 凸 显 发 布 高 校 毕 业 生 就 业 质 量 年 度 报 告, 是 高 等 学 校 建 立 健 全 就 业 状 况 反 馈 机 制 引 导 高 校 优 化 招 生 和 专 业 结 构 改 进 人 才 培 养 模 式 及 时 回 应 社 会 关 切 的 一 项
鱼类丰产养殖技术（二）.doc
...1...1...4...15...18...19...24...26...31...35...39...48...57...60...62...66...68...72 I ...73...88...91...92... 100... 104... 144... 146... 146... 147... 148... 148... 148... 149... 149... 150... 151...
疾病诊治实务（一）
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名人养生.doc
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嘉 義 地 區 客 家 禮 俗 研 究 第 一 章 前 言 嘉 義 地 區 的 客 家 族 群 約 略 可 分 為 福 佬 客 詔 安 客 與 北 部 客 等 三 種 類 別, 其 分 佈 區 域 以 海 線 地 區 平 原 地 形 沿 山 地 區 為 主 有 相 當 多 的 北 部 客 家 人, 是 二 次 大 戰 末 期 和 戰 後 初 期 才 移 民 嘉 義, 是 什 麼 因 素 令 許 多
05301930
國 立 中 正 大 學 法 學 系 碩 士 論 文 河 川 砂 石 法 規 範 之 探 討 - 以 採 取 土 石 及 挖 掘 河 川 認 定 基 準 為 主 指 導 教 授 : 盧 映 潔 博 士 研 究 生 : 王 瑞 德 中 華 民 國 一 百 零 一 年 五 月 目 錄 第 一 章 緒 論... 1 第 一 節 研 究 動 機... 1 第 二 節 研 究 目 的... 3 第 三 節 研
中老年保健必读（十）.doc
...1...2...3...4...5...6...8...9... 11 - -...13...15...17...18...20...22...23...25...26...28 I II...30...32...34...35...38...40...42...44...46...47...48...50...52...53 X...55...56...57...58...60...61...63...65
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4, 197823 2916.3%29 335, 23 29.5% 23 29 16.3% 14 35 33,535 14 135 13 125 1,292 1,3 1,38 1,314 1,321 1,328 1,335 3 25 2 15 1 5 1. 1.1 13,582 15,988 1.4 18,322 11.6 11.9 21,192 24,953 3,67 9. 8.7 12 1 8
海淀区、房山区（四）
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i ii iii iv 1 2 3 4 5 5555522 6664422 77722 6 7 8 9 10 11 22266 12833 1894 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 8.14 2.15 2.18 26 27 28 29 30 31 2.16 2.18 5.23 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43
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2005 10 1 1 1 2 2 3 5 4 6 2 7 3 11 4 1 13 2 13 3 14 4 14 5 15 6 16 7 16 8 17 9 18 10 18 2005 10 1 1. 1.1 2 1.2 / / 1.3 69(2) 70(2) 1.4 1.5 1.6 2005 10 1 2. 2.1 2.2 485 20(8) (a) (i) (ii) (iii) (iv) 571
北京理工大学.doc
( )...1...6...8...10...20...22...24...28...30...32...40 I ...53...55...61 ( )...62...71...74 ( )...77...81...84...86...88...89...91...92...96...99... 110...111... 112 II ... 113... 114... 115... 116...
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东城区（下）
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果树高产栽培技术（一）.doc
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物质结构_二_.doc
I...1...3...6...8 --... 11 --...12 --...13 --...15 --...16 --...18 --...19 --...20 --...22 --...24 --...25 --...26 --...28 --...30 --...32 --...34 --...35 --...37 --...38...40 II...41...44...46...47...48...49...51...52...55...58
第一節 研究動機與目的
中 國 文 化 大 學 中 國 文 學 研 究 所 碩 士 論 文 華 嚴 一 真 法 界 思 想 研 究 指 導 教 授 : 王 俊 彥 研 究 生 : 許 瑞 菁 中 華 民 國 98 年 12 月 自 序 在 佛 教 經 典 中 最 初 接 觸 的 是 佛 說 無 量 壽 經, 此 經 乃 大 方 廣 佛 華 嚴 經 的 精 華 版 綱 要 版 為 了 瞭 解 經 義, 深 知 宇 宙 運
水力发电（九）
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中国古代文学家（八）.doc
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景观植物（一）
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教 学 管 理 文 件 汇 编 目 录 教 育 法 规 和 指 导 性 文 件 1. 中 华 人 民 共 和 国 高 等 教 育 法 1 2. 中 华 人 民 共 和 国 教 师 法 8 3. 普 通 高 等 学 校 学 生 管 理 规 定 12 4. 高 等 学 校 学 生 行 为 准 则 18 5. 中 华 人 民 共 和 国 学 位 条 例 19 6. 高 等 学 校 教 学 管 理 要 点
园林植物卷（三）.doc
I II III IV 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 84k 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65
厨房小知识_一_
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中南财经大学（七）.doc
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赵飞燕外传、四美艳史演义
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厨房小知识（五）
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最新监察执法全书（十八）.doc
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园林植物卷（十二）.doc
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华东师范大学.doc
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國立中山大學學位論文典藏
I...1...1...4...4...6...6...13...24...29...44...44...45...46...47...48...50...50...56...60...64...68...73...73...85...92...99...105...113...121...127 ...127...131...135...142...145...148 II III IV 1 2
乳业竞争_一_
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最新执法工作手册（十）.doc
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最新执法工作手册（十六）
............................................. I ................................... II ........................... 2001......... III IV......................................... ........................
中国政法大学（六）.doc
...1...6...8 2004... 11...15 2003...16...20...29...32...34...38...39...42...43...44...48 I ...53...58...61...63...71...75...77...79...83...91...94...95...98... 100... 102... 102... 105... 106... 107...
胎儿健康成长.doc
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Microsoft Word - edu-re~1.doc
前 言 學 習, 可 以 為 個 創 造 未 來 ; 教 育, 能 夠 為 社 會 開 拓 明 對 個 而 言, 教 育 可 以 幫 助 每 個 發 展 潛 能 建 構 知 識 及 提 升 個 素 質 ; 它 賦 予 每 個 掌 握 前 途 和 開 拓 未 來 的 能 力 對 社 會 而 言, 教 育 不 單 可 以 培 育 才, 而 且 具 有 ㆒ 個 更 深 層 的 意 義, 它 給 予 社 會
婴幼儿护理（六）.doc
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条款
中 银 保 险 有 限 公 司 国 内 贸 易 信 用 保 险 (C 款 ) 条 款 1. 承 保 范 围 1.01 被 保 险 人 所 获 得 的 保 障 我 们 是 特 别 条 款 中 所 称 的 保 险 人 我 们 向 您, 即 特 别 条 款 中 所 称 的 被 保 险 人, 签 发 本 保 单, 并 就 本 保 单 收 取 保 险 费 根 据 保 单 的 条 款 和 条 件, 如 果 由
業 用 地 出 讓 最 低 價 標 準 不 得 低 於 土 地 取 得 成 本 土 地 前 期 開 發 成 本 和 按 規 定 收 取 的 相 關 費 用 之 和 工 業 用 地 必 須 採 用 招 標 拍 賣 掛 牌 方 式 出 讓 其 出 讓 價 格 不 得 低 於 公 佈 的 最 低 價 標
我 們 為 一 間 所 有 運 營 均 在 中 國 進 行 的 甲 級 物 流 設 施 供 應 商 以 下 為 對 我 們 在 中 國 的 業 務營運有重大關係的中國法律及法規概要 項目的開發 開發用地 儘 管 中 國 的 所 有 土 地 均 歸 國 家 或 集 體 所 有 然 而 個 人 及 企 業 可 獲 得 土 地 使 用 權 及 持 有 有關土地使用權作開發用途 全 國 人 民 代 表 大
证券代码（A股/H股）：000063/ 证券简称：中兴通讯 公告编号：
2 21,310,164 21,779,131-2.15 10,156,038 10,125,095 0.31 10.58 10.55 0.28 10.57 10.55 0.19-2,271,243-2,336,083 2.78% 0.035 0.240-85.42% 0.33 2.45 2.12 0.35 2.43 2.08 3 2,089 2,292 7,425-457 -2,587 4.2 33,418
甲 状 腺 功 能 异 常 和 妊 娠 : 每 位 计 划 怀 孕 的 女 性 都 应 该 了 解 妊 娠 和 分 娩 都 是 让 人 激 动 的 时 刻 此 时 你 将 面 临 很 多 身 体 和 情 绪 上 的 变 化 同 时, 生 宝 宝 这 段 时 间 你 还 会 获 得 大 量 关 于 自
甲 状 腺 功 能 异 常 和 妊 娠 每 位 计 划 怀 孕 的 女 性 都 应 该 了 解 甲 状 腺 功 能 异 常 和 妊 娠 : 每 位 计 划 怀 孕 的 女 性 都 应 该 了 解 妊 娠 和 分 娩 都 是 让 人 激 动 的 时 刻 此 时 你 将 面 临 很 多 身 体 和 情 绪 上 的 变 化 同 时, 生 宝 宝 这 段 时 间 你 还 会 获 得 大 量 关 于 自 己
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头颈部鳞癌的化疗规范与进展 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科郭晔 2012-10-11 上海 内容 概述 预测及预后因素 一线化疗 解救化疗 靶向治疗 -抗 EGFR 单克隆抗体-小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) -抗血管生成单克隆抗体 小结 概述 在所有 HNSCC 患者中, 局部晚期占 2/3, 其中超过半数的患者会出现局部复发 / 远处转移 5-10% 的患者就诊时已经出现远处转移 除了少部分患者能够接受二次根治性局部治疗,
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2007 02 14 2007 03 23 2008 06 30 2008 07 01 2008 07 29 2010 02 12 2010 05 27 2011 09 14 2012 05 15 2012 08 24 2014 01 06 INR / 1 >60 Capecitabine Tablets Kapeitabin Pian 5 --5--N-[()]- O N H N O Me 4 3
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药品审评中心技术审评报告 受理号 :JXHS1400080,JXHS1400081 药品名称 : 阿昔替尼片 申请人 : 辉瑞投资有限公司 第 1 页 / 共 14 页 2016 年 7 月 第 2 页 / 共 14 页 目录一 概述... 4 二 审评经过... 5 三 药学专业审评意见... 7 四 药理毒理专业审评意见... 7 五 临床专业审评意见... 8 六 综合评价... 12 七 说明书和标签审核意见...
药 品 名 称 通 用 名 : 商 品 名 : 英 文 名 : 注 射 用 曲 妥 珠 单 抗 赫 赛 汀 Herceptin Trastuzumab Injection 汉 语 拼 音 : Zhusheyong Qutuozhu Dankang 成 份 活 性 成 份 : 曲 妥 珠 单 抗 曲
核 准 日 期 :2009 年 07 月 31 日 修 改 日 期 :2011 年 03 月 30 日 2011 年 12 月 13 日 2012 年 05 月 22 日 2012 年 08 月 15 日 2012 年 08 月 30 日 2012 年 11 月 29 日 2013 年 07 月 08 日 2015 年 01 月 26 日 2015 年 11 月 04 日 注 射 用 曲 妥 珠 单
幻灯片 1
稳 定 型 冠 状 动 脉 疾 病 诊 治 规 范 初 探 解 放 军 总 医 院 心 血 管 病 中 心 杨 庭 树 2013.4.26 前 言 AHA/ACC ESC 及 中 华 医 学 会 心 血 管 分 会 针 对 冠 状 动 脉 疾 病 ( 冠 心 病 ) 的 诊 断 和 治 疗 反 复 修 订 了 指 南 或 建 议, 目 前 已 趋 于 规 范 本 次 重 点 围 绕 : 临 床 特