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坟凤
5 years ago
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1 换模版索拉非尼十年安全性数据总结 L.CN.MKT.SM

2 内容靶向药物的安全性概述索拉非尼在整体人群的安全性总结索拉非尼在特定人群的安全性总结

3 概述安全性是影响临床治疗效果和患者治疗选择的关键因素良好的耐受性是非常重要的能使患者坚持治疗, 保持足够的剂量强度保持最佳的治疗时间, 足够的治疗时间是疗效发挥的重要保障使患者能够保持较好的生活质量

4 索拉非尼十年概况 500,000+ * 上市后全球总治疗人数 RCC 2005 HCC 2007 DTC 2013 RCC 2006 HCC 2008 *DSUR and PBRER/PSUR, cut date Dec

5 靶向药物的安全性对比安全性是影响患者治疗时间的最重要因素不同靶向药物的不良反应各有特点, 这也是针对不同的患者人群确定治疗方案的关键考虑因素各靶向治疗药物的常见 AE( 所有级别, %) * 索拉非尼 1 舒尼替尼 2 依维莫司 3 阿西替尼 4 帕唑帕尼 5 手足皮肤反应腹泻恶心疲乏无力呕吐淋巴细胞减少中性粒细胞减少血小板减少甲状腺功能减退 8 常见 (1 10) 19 7 左心室射血分数下降或心衰 * 非常常见 :AE 发生频率 1/10; 1. US PI Nexavar, Nov US PI sunitinib Nov US PI Afinitor Feb US PI Inlyta. July US PI Votrient May 2016.

6 索拉非尼在整体人群的安全性总结短期及长期数据

7 索拉非尼安全性数据的汇总结果 TARGET 研究 TARGET 长期随访研究大型综合数据库

8 TARGET 研究 : 索拉非尼治疗 mrcc 疗效及安全性的国际 III 期研究无法切除性或转移性 RCC 组织学类型为透明细胞癌既往 8 个月内全身治疗失败 ECOG PS 0 1 MSKCC 得分较低或中等随机分组 n = 451 n = 452 索拉非尼 400 mg bid 安慰剂索拉非尼 400 mg bid 研究终点 mos mpfs(recist) ORR(RECIST) 安全性 12 周 40.1 周交叉 n = 216(48%) Escudier et al. N Engl J Med 2007;356:

9 TARGET 研究安全性结果索拉非尼治疗中出现的不良事件主要为 1 或 2 级最常见的不良事件是腹泻, 皮疹 / 脱皮, 乏力, 手足皮肤反应 15% 的患者出现的 AE(%)* 安慰剂 (n = 451) 索拉非尼 (n = 451) 各级别 3/4 级各级别 3/4 级腹泻皮疹 / 脱皮 16 < 乏力手足皮肤反应脱发 < 1 恶心 < 1 瘙痒 < 1 高血压 2 < 厌食 < 1 呕吐便秘 Escudier et al. N Engl J Med 2007;356: *NCI CTC( 第 3 版 )

10 TARGET 长期随访结果 : 3 4 级不良反应发生率未增加 TARGET 1 TARGET > 1 年 2 索拉非尼 (n = 451) 索拉非尼 (n = 169) HFSR 6% 7% 皮疹 / 脱皮 1% 乏力 5% 2% 血红蛋白水平下降 3% 高血压 4% 6% 腹泻 2% 2% 厌食 < 1% 恶心 < 1% 呕吐 1% 体重减轻 < 1% 2% 呼吸困难 4% 脱发 < 1% 1. Escudier et al. N Engl J Med 2007;356: Hutson et al. ASCO 2009;e16057.

11 TARGET 长期数据 : 接受索拉非尼治疗 >1 年患者的 AE 常见的不良反应主要在治疗最初 2 个月内出现经过长达一年治疗, 未见毒性蓄积增加 TARGET 研究中接受索拉非尼治疗 >1 年患者每周期的 AE 事件发生率 (%) 手足皮肤反应腹泻疲劳高血压 Hutson TE,et al. Eur J Cancer Sep;46(13):

12 索拉非尼治疗 RCC 综合数据库 ( 来自 8 项评估索拉非尼单药治疗 mrcc 的研究 ) 索拉非尼安全性综合数据库来自 8 个由公司发起, 超过 4600 例 RCC 患者参与的, 索拉非尼单药治疗的临床研究安全性综合数据研究中纳入了对索拉非尼单药进行安全性评价的 : 6 项临床试验 2 项扩大入组项目亚组人群分析, 包括 : 老年患者治疗时间 > 12 个月的患者短期或长期治疗中, 评估索拉非尼在亚组人群中的安全性 1. Gore. J Clin Oncol 2010; 28:15s, Abstract Eisen Ann Oncol. 2010; 21s:viii283, Abstract 905P.

13 索拉非尼综合数据库中纳入的研究 1,2 试验研究区域索拉非尼治疗时间患者人数删失患者数据 * 索拉非尼 vs 安慰剂 (TARGET) 3 全球二线开放性扩展应用研究 (NA ARCCS) 4 北美一或二线开放性扩展应用研究 (EU ARCCS) 5 欧洲二线索拉非尼非随机多中心研究 6 中国二线 39 0 索拉非尼非随机多中心研究 7 日本二线索拉非尼 vs IFNα 2a 随机, 开放性多中心研究 8 欧洲美国一线心血管安全性研究 9 美国二线 11 0 综合数据, 总计 * 患者退出研究, 接受其他上市药物治疗不再遵循研究方案数据库中交叉后接受索拉非尼治疗的患者在此综合数据中还收录了一个单例患者入组的 II 期研究 1. Gore. J Clin Oncol 2010;28:15s, Abstract Eisen. Ann Oncol 2010; 21s:viii283, Abstract 905P. 3. Escudier et al. N Engl J Med 2007;365: Stadler et al. Cancer 2010;116: Beck et al. Eur J Cancer 2009;7: Zhang et al. BMC Cancer 2009;9: Akaza et al. Jpn J Clin Oncol 2007;37: Escudier et al. J Clin Oncol 2009;27: Tolcher et al. Cancer Chemother Pharmacol 2010;67:

14 索拉非尼综合数据库 : 发生率 >10% 的 AE 大多数药物相关 AE 是轻或中度 (1 2 级 ) 索拉非尼治疗相关的常见 AE 是手足皮肤反应, 腹泻, 皮疹 / 脱皮和疲乏在 10% 的患者中发生的药物相关 AE 所有患者 (n = 4684) 任何级别, % 3 4 级,% 任一药物相关 AE* HFSR 腹泻 35 4 皮疹 / 脱皮 30 4 疲乏 25 5 脱发 22 0 高血压 17 5 厌食 15 1 恶心 14 1 Eisen. Ann Oncol 2010; 21s:viii283, Abstract 905P.

15 随用药时间出现的常见药物相关 AE 发生率在索拉非尼治疗首次 3 个周期之后, 药物相关 HFSR, 皮疹 / 脱皮和高血压发生率保持稳定 AE 发生率 (%) 随时间出现的首次药物相关 HFSR, 皮疹 / 脱皮和高血压发生率 1, 治疗时间 ( 月 ) 患者人数高血压皮疹 HFSR Gore. ASCO 2010; a Eisen. ESMO 2010; a905p.

16 长期索拉非尼治疗 : 大部分患者无需剂量中断 / 调整在一年的治疗过程中, 大部分患者无需剂量下调或中断确实需要剂量下调的患者中, 超过 50% 可以恢复到全剂量 N=4600 患者百分比 (%) AE 导致的剂量调整次数 Escudier Expert Rev Anticancer Ther 2011;11:

17 3 AEs 导致的剂量调整 / 中断发生率 AE 所致剂量调整的患者 (%) 剂量减少剂量中断治疗终止患者人数治疗时间 ( 月 ) , Gore. J Clin Oncol 2010; 28:15s, Abstract 4605.

18 索拉非尼在一般人群中的安全性总结来自临床试验数据结果表明 : 索拉非尼短期与长期使用普遍耐受性良好 1 4 大多数治疗相关的 AE 的严重程度为轻中度, 并且易于管理常见的索拉非尼治疗相关 AE 包括手足皮肤反应, 皮疹 / 脱屑, 腹泻, 疲劳来自扩展应用研究 5,6 及索拉非尼整合数据库 7 的结果证实了在大型对照临床试验中观察到的安全性结果和真实世界中应用的安全性结果是一致的 1. Escudier et al. N Engl J Med 2007;356: Hutson et al. ASCO 2009;e Escudier et al. J Clin Oncol 2009;27: Eisen Ann Oncol 2010;21s: viii283, abstract 905P. 5. Stadler et al. Cancer 2010;116: ; 6. Beck et al. Eur J Cancer 2009;7: Eisen Ann Oncol 2010; 21s:viii283, abstract 905P.

19 索拉非尼在特定人群的安全性总结老年患者高血压和心脏疾病患者糖尿病患者肾功能不全患者肝功能不全患者

20 老年患者用药需考虑方面较多老年症候群 ( 例如. 虚弱, 痴呆, 抑郁, 骨质疏松, 疲乏 ) 可能会加重不良反应需要额外的照顾治疗耐受性和药物代谢与年轻患者不同会影响不良反应会影响使用剂量存在合并症与联合用药药物之间会发生相互作用会增加发生不良反应的频率靶向治疗药物的临床使用经验有限临床试验中一般纳入老年患者人数教少需要更大规模的安全性应用研究指导用药 1.NCCN Guidelines. Senior Adult Oncology v Procopio. Expert Rev Anticancer Ther 2011;11:

21 索拉非尼在老年患者中的耐受性与整体患者相似研究结果显示 : 70 岁老年患者与整体患者不良反应总发生率 ( 3 级 ) 相似 AE 70 岁 (n = 70) % 3 级 (TARGET 1 ) 3 级 (NA ARCCS 2 ) 3 级 (EU ARCCS 3 ) 所有患者 (n = 451) % 70 岁 (n = 736) % 所有患者 (n = 2504) % 70 岁 (n = 231) % 所有患者 (n = 978) % 全身症状厌食 1.4 < 乏力皮肤表现脱发 0 < 1 < 1 < 1 HFSR 瘙痒 0 < 1 皮疹 / 脱皮胃肠表现腹泻恶心 1.4 < 其他高血压 Eisen et al. J Natl Cancer Inst 2008;100: Stadler et al. Cancer 2010;116: Porta et al. ESMO 2008;Poster 596P.

22 各年龄段患者索拉非尼治疗相关 AE 发生率整合数据库结果显示 : 索拉非尼在整体人群和老年患者的安全性相当分级 ( 患者 %) 任何等级 < 55 岁 (n = 1126) 3 4 级岁 (n = 1579) 任何等级 3 4 级任何等级岁 (n = 1382) 3 4 级任何等级 75 岁 (n = 559) 任一药物相关 AE HFSR 腹泻皮疹 / 脱皮脱发 24 < <1 疲乏高血压恶心厌食瘙痒 <1 8 <1 7 <1 口腔黏膜炎呕吐体重减轻级 Procopio. ESMO 2010;Abstract 906P

并且 AE 在各年龄组的分布相似在最初 3 个月中, 治疗所致 SAE 的发生率 : < 55 岁, 8%; 55 65 岁, 10%; 65 75 岁, 10%;

23 各年龄组患者长期治疗药物相关 SAE 发生率及严重程度无实质性差别每 3 个月治疗所致的 3 或 4 级药物相关 SAE 发生率 3 级药物相关 AE 主要在治疗初期的 0 3 个月内出现 4 级药物相关 AE 发生率低, 整个治疗期间从未超过 5% 2 年治疗期间, 各年龄组发生药物相关 AE 的患者百分比相当恒定, 并且 AE 在各年龄组的分布相似在最初 3 个月中, 治疗所致 SAE 的发生率 : < 55 岁, 8%; 岁, 10%; 岁, 10%; 75 岁,15% 各年龄组的特定药物相关 SAE 的发生率及严重程度无实质差别 Procopio G,et al.br J Cancer.2013 Feb 5;108(2):311 8.

24 无剂量中断 / 调整的患者比例与整体患者比例相似无需剂量调整 / 治疗中断的老年患者比例与整体患者比例相似, 分别为 53%,57% n = 2662 n = 1030 全体人群 (n = 4684) > 65 岁患者 (n = 1941) 患者比例 (%) 因 AE 所致的剂量调整次数 Gore ASCO 2010;Abstract * 剂量中断是指剂量减少至 0mg/ 天

25 各年龄段患者合并症的发生率各合并症中, 只有心血管合并症的发生率倾向于随着年龄的增高而增加合并症 < 55 岁 (n = 1126) 岁 (n = 1579) 患者, % 岁 (n = 1382) 75 岁 (n = 559) 高血压缺血性冠状动脉疾病贫血糖尿病高胆固醇 Procopio ESMO 2010;Abstract 906P.

26 NA-ARCCS 结果 : 3 级的心脏 AE 发生率低且与年龄无关 NA-ARCCS 研究结果显示 : 65 岁老年患者与 <65 岁患者, 3 级心脏相关 AE 发生率很低, 且与患者年龄无关 65 岁 (n = 1135) % 3 级 < 65 岁 (n = 1361) % 高血压 5 5 心脏缺血 1 1 低血压心律失常 Bukowski et al. ASCO 2008;Abstract 5045.

27 索拉非尼治疗老年伴合并症患者的意大利研究回顾性分析 30 例接受索拉非尼治疗的 mrcc 患者纳入患者中位年龄 76 岁 ( 范围 70 84) ECOGPS 例患者中有 24 例既往接受过肾切除术治疗合并症用老年病累积疾病评定量表 (CIRS-G) 来评价任一器官受影响时按 0 级 ( 无问题 )- 4 级 ( 严重或危害生命 ) 评价 * CIRS-G:CumulativeIllnessRating-Geriatric 老年疾病累积评分表 Gernone et al. ASCO GU 2011;a398.

28 老年患者合并症严重程度与索拉非尼治疗疗效无关研究结果显示 : 合并症的严重程度与疾病控制率或疾病控制持续时间之间没有关系不同严重程度合并症患者临床缓解情况缓解持续时间患者 (%) 个 14 个 CIRS G 1 2 (n=22) 4 个 4 个 CIRS G 3 4 (n=8) SD PR 时间 ( 周 ) CIRS G 1/2 PR (12 例患者 ) CIRS G 3/4 PR (4 例患者 ) CIRS G 1/2 SD (8 例患者 ) CIRS G 3/4 SD (4 例患者 ) Gernone et al. ASCO GU 2011;a398.

29 老年患者安全性小结 TARGET 研究 1, 意大利回顾性病例分析 2, 北美欧洲扩展应用研究 3,4 以及索拉非尼 -RCC 综合数据结果 5 显示了索拉非尼一致的安全性, 各年龄组 AE 的发生率及严重程度无实质区别无研究证据提示各年龄组患者长期索拉非尼治疗具有毒性蓄积以上各项研究结果表明 : 索拉非尼适用于老年患者及伴合并症的老年患者 6 1. Escudier et al. N Engl J Med 2007;356: Gernone et al. ASCO GU 2011;a Stadler et al. Cancer 2010;116: Eisen et al. J Natl Cancer Inst 2008;100: Procopio. ESMO Abstract 906P. 6. Bukowski et al. Oncology 2010;78:340.

30 伴合并症患者治疗探讨既往存在合并症患者通常需要联合用药, 进行特殊管理, 可能会影响患者疗效治疗结局 / 依从性 / 疾病进展治疗的耐受性, 与其他药物相互作用合并症生活质量医疗花费由于伴合并症患者常常不被纳入临床试验, 因此这些亚组患者治疗耐受性的数据是有限的

31 索拉非尼用于合并心血管疾病患者 TKI 治疗能导致心脏相关 AE, 如左心室射血分数 (LVEF) 下降, 充血性心力衰竭 (CHF) 及心肌梗死 (MI) 1 在合并心血管 (CV) 疾病的患者, 这些 AE 被关注的程度增高合并明显 CV 疾病的患者通常会被临床试验排除, 几乎没有研究针对靶向药物用于合并 CV 疾病或存在 CV 危险因素患者安全性进行验证对接受索拉非尼治疗的 36 例 mrcc 合并 CV 危险因素的患者进行回顾性分析 2 : 恶性高血压 :39% 新发高血压 :14% 可管理的高血压 1 例急性冠脉综合征 TKI= 酪氨酸激酶抑制剂 1. Tolcher et al. Cancer Chemother Pharmacol 2011;67: Harshman et al. ASCO GU 2009.

32 合并 CV 患者使用索拉非尼相关 AE 发生率低临床试验尚未对合并与不合并心血管疾病或危险因素的患者之间的毒性差异进行评价 TARGET 研究显示索拉非尼的心脏毒性并不严重索拉非尼组的心脏缺血 / 梗死发生率为 2.9% 1 扩展应用研究 EU-ARCCS: 基线合并与不合并心血管疾病患者, 索拉非尼治疗相关的心脏 AE 发生率相似 2 LVEF 功能障碍 : 两组均为 0.2% 心脏缺血 :0.8% 和 1.1% 对 18 项索拉非尼单药治疗各类肿瘤的回顾性研究进行分析, 结果显示 : 3 CHF:1.6% MI:1.5% 舒尼替尼 LVEF 功能障碍的发生率比索拉非尼更高 4 1.Escudieretal.NEnglJMed2007;356:125.2.Eisenetal.ESMO Snowetal.AnnOncol2008;19: Schmidinger etal.jclin Oncol 2008;26:

33 索拉非尼用于糖尿病患者 TARGET 研究 : 基线有糖尿病与无糖尿病亚组人群 : 索拉非尼组 :n=451; 糖尿病人数 :n=56 安慰剂组 :n=452; 糖尿病人数 :n=57 索拉非尼在合并糖尿病患者中的耐受性良好, AE 可管理亚组的药物相关 AE 发生率与整体人群一致索拉非尼未增加患者高血糖的发生 (1 例 / 组, 均发生于两组中基线无糖尿病的患者 ) Oudard et al. ASCO 2009;Abstract e16099.

34 索拉非尼用于轻中度肾功能不全患者索拉非尼治疗 RCC 合并或不合并肾功能不全患者的常见 AE CrCl < 60 ml/min CrCl > 60 ml/min (n = 14) (n = 18) 皮疹 /HFSR 腹泻 8 6 疲乏高血压 ( 新发 ) 5 5 剂量减少 43% 22% 剂量中断 57% 28% HFSR 腹泻以及剂量减少和中断情况在合并肾功能不全患者中发生率会增高对于轻中度肾功能不全的患者, 索拉非尼的安全性在可接受范围建议密切监测病情变化, 必要时可进行剂量调整 Parsa etal.clingenitourincancer2009;7:e10.

35 不同肝功能患者接受索拉非尼治疗的安全性 GIDEON 研究 ( 使用索拉非尼治疗的肝癌患者的全球上市后研究 ): 中国患者的最终分析结果 Ye SL,et al. Oncotarget.2016 Feb 9;7(6):

36 研究纳入最终分析地区与患者情况欧洲 22 个国家 1143 例患者美国 645 例患者中国 338 例患者拉丁美洲 4 个国家 92 例患者亚太地区 11 个国家 974 例患者 5 个地区 39 个国家 >3000 例患者

37 GIDEON 研究中期分析结果 : 对于 Child-Pugh A 期及 B 期的患者, 索拉非尼的安全性相当不同 Child-Pugh 分级安全性数据 % of n 总体 (n = 1571) Child-Pugh A (< 7) (n = 957) Child-Pugh B (7 9) (n = 367) Child-Pugh C (> 9) (n = 35) AE ( 所有等级 ) 药物相关 AEs( 所有等级 ) AE(3/4 级 ) 药物相关 AEs(3/4 级 ) SAE 药物相关 SAE AE 所致索拉非尼中止死亡名患者 Child-Pugh 评分丢失或未经评估 ; SAE 是指任何剂量情况下出现的任何 AE, 导致了以下结果 : 死亡 ; 危及生命 ; 住院或延长住院 ; 持续或明显的残疾 / 丧失工作能力 ; 先天性异常 / 出生缺陷 ; 医学重要事件 ; 任何 AE; 末次服用索拉非尼后 30 天内出现的治疗相关性死亡 Marrero et al. ASCO 2011;a4001.

( 天 ) AE 数量 AE 数量 Child-PughA 患者和 Child-PughB 患者 AEs 发生时间相当,

38 不同 Child Pugh 状态不良事件 (AEs) 发生时间基线 Child-Pugh 评分 =Child-PughA(< 7) 基线 Child-Pugh 评分 =Child-PughB(7-9) 至 AE 发生的时间 ( 天 ) 至 AE 发生的时间 ( 天 ) AE 数量 AE 数量 Child-PughA 患者和 Child-PughB 患者 AEs 发生时间相当, 两组大多数 AEs 发生在治疗的最初 30 天内 Ye SL,et al. Oncotarget.2016 Feb 9;7(6):

Clin Exp Med 2007;7:127 34. 3. Wood Commun Oncol 2006;3:558 562. 4. Robert et al.

39 索拉非尼治疗相关 AE 的管理优化治疗增加获益快速识别积极管理 AE 是优化治疗潜在获益的关键 2-6 积极管理积极管理可避免剂量下调或中断而影响治疗疗效 1 积极管理改善患者生活质量, 增加治疗依从性早期识别患者教育 : 建议患者尽早报告 AE 3,4 1.Hutson TE,et al. Eur J Cancer Sep;46(13): Porta et al. Clin Exp Med 2007;7: Wood Commun Oncol 2006;3: Robert et al. Lancet Oncol 2005;6: Autier et al. Arch Dermatol 2008;144: Lacouture et al. The Oncologist 2008;13:

40 总结安全性对于治疗效果以及治疗方案选择具有非常重要的影响多项索拉非尼经典研究结果显示 : 索拉非尼治疗相关 AE 多为轻中度, 且易于管理, 远期无毒性蓄积, 长期治疗大部分患者无需调整 / 中断剂量索拉非尼良好的安全性使得其可以应用于老年患者, 合并 CV 糖尿病肝功能不全肾功能不全患者早期识别积极管理 AE, 可避免剂量下调或中断而影响治疗疗效, 提高患者获益

41 谢谢

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<4D F736F F F696E74202D DC9F6B0A9B0D0CFF22020CAAEC4EABEADB5E4> 肾癌靶向十年经典 L.CN.MKT.SM.01.2017.0989 目录肾癌靶向治疗时代的开启索拉非尼经典数据索拉非尼一线治疗研究索拉非尼一线二线混合治疗研究索拉非尼 VS 舒尼替尼治疗晚期肾癌回顾性研究肾癌细胞因子治疗概述在靶向治疗出现之前, 细胞因子 (IL 2 或 IFN) 是治疗晚期 / 转移性 RCC 的主要方法 IL 2 与 IFN α 联合治疗晚期肾癌, 曾报道客观有效率为