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1 中国普外基础与临床杂志 2017 年 1 月第 24 卷第 1 期 1 论著腹腔镜辅助直肠癌根治术学习曲线吴云桦 1, 祁杰 2, 孙学军 1, 郑见宝 1, 高琪 1, 魏光兵 1, 王炜 1 1, 崔飞博 1. 西安交通大学第一附属医院普通外科 ( 西安 ) 2. 陕西省人民医院心内二科 ( 西安 ) 摘要目的探讨同一组术者行腹腔镜辅助直肠癌根治术的学习曲线, 总结腹腔镜辅助直肠癌手术经验方法回顾性分析 2010 年 1 月至 2015 年 12 月期间笔者所在医院科室同一组术者连续开展的 119 例腹腔镜辅助直肠癌根治术患者的临床资料, 对于每一例患者的手术时间, 采用加权移动平均法累及分析法 (cumulative sum analysis,cusum) 风险调整累及分析法(risk-adjusted CUSUM,RA-CUSUM) 以及曲线拟合软件 Matlab 分析学习曲线 ; 再通过比较学习曲线中每一阶段患者的手术时间术中出血量淋巴结检出个数远端切缘距肿瘤下缘距离并发症发生情况术后住院时间以及术后首次进流食时间来验证近期疗效, 总结腹腔镜辅助直肠癌的手术经验结果该组医师行腹腔镜辅助直肠癌手术学习曲线分为 3 个阶段及 2 个时间截点, 第 1 个截点是在完成手术第 36 例左右, 第 2 个截点在完成手术第 80 例左右 3 个阶段患者的一般资料比较其差异无统计学意义 (P>0.05), 但比较 3 个阶段患者的手术时间术中出血量淋巴结检出个数远端切缘距肿瘤下缘距离并发症发生情况和术后住院时间, 其差异均有统计学意义 (P<0.05), 以第 3 阶段最优, 第 2 阶段次之, 第 1 阶段最差结论腹腔镜辅助直肠癌根治术学习曲线可分为初步探索期掌握期和熟练期 ; 有丰富开腹直肠癌手术经验的该组固定手术团队腹腔镜辅助直肠癌手术达到掌握程度完成第 1 阶段需要 36 例左右, 达到熟练程度完成第 2 阶段需 80 例左右, 且在学习曲线不同阶段所完成手术的近期疗效有差异关键词腹腔镜 ; 直肠癌 ; 学习曲线 ; 近期疗效 Learning curve of laparoscopic assisted radical resection for rectal cancer WU Yunhua 1, QI Jie 2, SUN Xuejun 1, ZHENG Jianbao 1, GAO Qi 1, WEI Guangbing 1, WANG Wei 1, CUI Feibo 1 1. Department of General Surgery, The First Affiliated Hospital of Xi an Jiaotong University, Xi an , P.R. China 2. Second Department of Cardiovascular Medicine, Shaanxi Provincial People s Hospital, Xi an , P.R.China Corresponding author: SUN Xuejun, sunxy@mail.xjtu.edu.cn Abstract Objective To investigate the learning curve of laparoscopic assisted rectal cancer radical resection of a surgeon and share the experience of laparoscopic surgery. Methods The date of 119 consecutive patients who were suffered operation by same team during January 2010 to December 2015 were retrospectively analyzed. The learning curve and its stages were obtained by using weighted moving average method, cumulative sum analysis(cusum), risk-adjusted CUSUM (RA-CUSUM)and Matlab software. The effects of each stage, such as operative time, intraoperative bold loss, harvested lymph node numbers, distal margin to the edge of tumor, complications after operation, hospital stay days, and the first time take soft food were compared, and the experience of laparoscopic assisted surgery for rectal cancer was summarized. Results Our learning curve was divided into three periods, the cutting point was around 36 th and 80 th cases, respectively. There was no significant difference between the 3 stages in general data, however when comparing the operative time, loss of blood, harvested lymph node numbers, the distal margin to the edge of tumor, hospital stay and total complications, the last period were best and the first stage were worst. Conclusions The learning curve can be divided into three stages, the exploration, mastery and proficient period. Our term, fixed and with rich experience in laparotomy, completed our first exploration period at about 36 th patients and the second stage is around 80 th cases. And DOI: / 基金项目 : 国家自然科学基金项目 ( 项目编号 : , ); 陕西省科学技术研究发展计划项目 ( 项目编号 :2016SF-015, 2016SF-157,2015SF053,2015SF037); 陕西省科技统筹创新工程计划项目 ( 项目编号 :2013KTCQ03-08) 通信作者 : 孙学军, sunxy@mail.xjtu.edu.cn

2 2 Chinese Journal of Bases and Clinics in General Surgery, Jan. 2017, Vol. 24, No.1 the short term effect of each period s had gradually improved with master of laparoscopic technique. Keywords aparoscopic surgery; rectal cancer; learning curve; short-term effect 目前, 腹腔镜辅助结直肠癌根治术疗效与开腹手术相当, 并具有微创的近期效果, 被广泛应用于 [1-2] 结直肠癌的治疗但腹腔镜技术较难掌握, 尤其是对于腹腔镜辅助直肠癌根治术, 这主要是由盆腔操作空间狭小难以暴露保肛盆神经保护学习 [3] 曲线等原因造成的学习曲线反映了人们对一个新事物学习的过 [4] 程, 新手术的学习不可避免地会出现学习曲线, 对于学习曲线的研究, 能够帮助我们更好和更快地 [5] 熟悉该项技术腹腔镜手术学习曲线可大致分为 :1 外科医师学习并熟悉腹腔镜手术系统和腹腔镜直肠癌手术整个流程 ;2 在熟练掌握腹腔镜手术技术后开始进行难度大和复杂的手术 ;3 外科医师不仅熟练掌握腹腔镜技术, 并能很好地处理 [4, 6-7] 术中各种较难的手术目前研究表明, 完成腹 [8] 腔镜结直肠癌根治术需 20~70 例患者, 国内李国 [9] [9] 新等和池畔等认为需 40 例左右对于腹腔镜学习曲线的研究方法较多, 而累及分析法 (cumulative [10] sum analysis,cusum) 是目前常用的方法之一本研究拟使用加权移动平均法 CUSUM 风险调整累及分析法 (risk-adjusted CUSUM,RA-CUSUM) 以及曲线拟合软件 Matlab 对笔者所在医院科室同一组外科医师的学习曲线进行分析研究, 以进一步总结腹腔镜辅助直肠癌手术经验 1 资料与方法 1.1 研究对象纳入标准 : 选取 2010 年 1 月至 2015 年 12 月期间笔者所在医院科室收治并经病理学诊断为直肠腺癌或黏液腺癌且病理分期不大于 Ⅲ 期接受腹腔镜手术治疗的患者作为研究对象排除标准 :1 既往有腹部手术病史腹部严重粘连患者 ;2 未能行根治性手术切除患者 ;3 因严重心肺器质性病变不能接受腹腔镜手术患者 ;4 急诊手术患者 ; 5 同时合并有其他肿瘤患者 ;6 妊娠患者 ;7 行 Hartmann 术患者 ;8 因其他原因不能行腹腔镜手术患者按上述纳入及排除标准本研究共纳入 119 例符合要求患者, 其中男 62 例, 女 57 例 ; 年龄为 (62.61±13.14) 岁 (30~88 岁 ) 其中行 Miles 术 39 例, 行 Dxion 术 80 例 ; 中转开腹 4 例, 术后发生吻合口漏 2 例所有 Ⅲ 期患者的肿瘤距齿状线距离 12 cm; 术前检查淋巴结转移可疑阳性患者 [11] 43 例, 均于术前行新辅助化疗 1.2 手术团队所有手术均有同一组外科医师完成术者及第一助手是由两位具有丰富开腹经验的医师担当, 手术团队固定所有手术均采用传统的 5 孔腔镜手术进行术者及第一助手均在国内知名腔镜中心进行过为期 6 个月的腹腔镜手术技巧培训 1.3 方法本研究使用手术时间作为研究学习曲线的参数, 按照患者行手术的时间先后顺序排序, 采用加权移动平均法 CUSUM 法及 RA-CUSUM 法得出我们的学习曲线并进行分阶段, 进一步结合 Matlab 软件对我们的学习曲线进了拟合加权移动平均法加权移动平均法就是根据同一个移动段内不同时间的数据对预测值的影响程度, 分别给予不同的权数, 然后再进行平均移动以预测未来值可以将一组数据短期波动变小, [12-13] 而更容易观察长期趋势本研究按患者行手术的先后时间顺序将每 20 个数据作为 1 个子集, 计算公式如下 : M A =(X n +X n +1+X n +2+ ::: +X n +19)=20 这样如公式所示该法所得第 1 个值就是第 1 到第 19 个数的和的平均数, 第 2 个为第 2 到第 20 个数的和的平均数, 以此类推, 直到最后 20 个数其中 Xn 代表第 n 个患者手术时间,MA 为使用加权移动平均法得出的每一个值通过这种方法可以得出数据整体趋势 CUSUM 法该方法是一种时间加权控制图 [13] 法, 被广泛应用于学习曲线的检测中该法显示每个样本值与目标值的偏差的累积和 CUSUM [10, 12] 在本研究中具体公式如下 : CUSUM = nx (x i u) i=1 xi 代表每一个患者的具体手术时间,u 代表所有患者手术时间的平均值在本研究中连续的每一个患者手术时间与平均手术时间的差值, 也是得出学习曲线值的主要方法之一此外, 还结合 Matlab 曲线拟合软件使得到曲线更容易观察如果

3 中国普外基础与临床杂志 2017 年 1 月第 24 卷第 1 期 3 出现外科手时间大于平均手术时间则曲线上升 ; 反之, 则曲线下降 RA-CUSUM 法该方法可以用来说明预测某个事件发生情况与实际发生某个事件情况的差 [4, 12-14] 异可以看作是 CUSUM 法的进一步延伸该方法是将一组数据确定几个危险因数, 然后通过危险因数的评分预测数据中每个具体数值的危险概率, 可以进一步证实 CUSUM 的结果由于外科手术具有不确定性, 每一个手术都有失败的可能本研究将淋巴结检出个数小于 12 个切缘阳性术后 [15] 并发症按照 Clavien-Dindo 法分级大于 Ⅲ 级的患者中转开腹及局部复发 5 个因数作为外科手术失败的危险因数如果患者术中及术后发生以上定义的 5 个危险因数之一就定义该患者手术失败通过多因素分析对每一个危险因数进行分析, 对于有意义的危险因数使用 logistic 分析得出每一例患者外科手术失败的概率, 然后使用如下公式得到 RA- CUSUM 曲线 : R A CUSUM = nx (x i ³) + ( 1) x i Pi i=1 其中 xi 代表每位患者出现外科失败情况, 如果手术失败则值为 1, 否则为 0,ζ 代表整体患者手术失败概率 ;Pi 是由以上危险因数计算得到的每位患者具体外科手术失败概率如果出现外科手术失败则曲线上升, 如果外科手术成功, 则曲线下降分组及评价指标通过加权移动平均法得出整体数据趋势, 然后使用 CUSUM 法得出学习曲线并予以分阶段每一阶段截点在曲线最大拐点处, 并进一步使用 RA-CUSUM 法对上述分组进行验证比较同时通过比较各阶段的手术时间术中出血量淋巴结检出个数远端切缘距肿瘤下缘距离并发症发生情况术后住院时间术后排气及进食时间以进一步验证各阶段的准确性 1.4 统计学方法使用 SPSS 18.0 进行统计学分析所有计数资料采用卡方检验, 计量资料用均数 ± 标准差 ( x s ) 表示, 采用 F 检验检验水准 α= 例患者和第 78 例患者处通过以上方法, 曲线可以被分为 3 个阶段, 而曲线最高点是在 36 例患者处为了进一步证实, 本研究使用了 Matlab 软件对图 2 曲线予以拟合, 结果见图 3 如图 3 所示, 曲线最大转折是在第 36 例和第 80 例患者处使用 RA-CUSUM 方法, 所得结果见图 4 由图 4 可以看出, 曲线明显图 1 示加权移动平均法得出的曲线图可以看出整个学习曲线的整体趋势, 曲线逐步降低并趋于平稳, 在第 36 例患者和第 79 例患者处拐点最大图 2 示 CUSUM 法得出的曲线图可以看出开始时手术时间要长于平均手术时间, 所以曲线上升, 到第 36 例患者处, 曲线逐渐平稳, 这主要是因为手术不稳定 ; 到第 78 例时由于手术技术成熟, 曲线迅速下降 2 结果加权移动平均法得到了数据按先后顺序手术时间变化的整体趋势见图 1 如图 1 所示, 随着手术例数的积累, 手术操作时间逐渐缩短, 在第 36 例患者和第 79 例患者曲线转折最大 CUSUM 法得出的曲线见图 2 如图 2 所示, 曲线最大转折点在第图 3 示应用 Matlab 对 CUSUM 曲线进行拟合的曲线图可以看出曲线最大拐点在第 36 例和第 78 例处其中 OT 代表 CUSUM 中手术时间 (min),sequence 代表手术患者顺序

4 4 Chinese Journal of Bases and Clinics in General Surgery, Jan. 2017, Vol. 24, No.1 分为 3 个波峰, 其中最高点是在第 34 例患者, 而第 3 个波峰出现是从第 80 例患者开始综合以上方法分析结果, 本研究中的该组外科医师的学习曲线可分为 3 个阶段, 截点分别在 36 例和 80 例左右为了进一步证实以上结果, 本研究比较了每一阶段的近期疗效 3 个阶段患者的一般资料比较, 包括年龄性别体质量指数 (body indx,bmi, kg/m 2 ) 伴发疾病肿瘤分期肿瘤最大直径肿瘤分化程度既往腹部手术病史和手术方式, 其差异均无统计学意义 (P>0.05), 见表 1 对比 3 个阶段患者的手术时间术中出血量淋巴结检出个数肿瘤下缘距远端切缘距离术后住院时间术后首次进流食时间总体并发症发生及主要并发症发生情况, 其差异有统计学意义 (P<0.05), 其结果显示 : 第 2 3 阶段要优于第 1 阶段, 其中手术时间术中出血量淋巴结检出个数远端切缘距肿瘤下缘距离及术后首次流食时间第 3 阶段要更优于第 2 阶段见表 2 学习曲线整体趋于稳定是在 80 例以后图 4 示 RA-CUSUM 法得出的曲线图图中见最高点在 36 例处, 且曲线逐渐下降, 明显出现 3 个阶段, 第 3 个阶段开始于 80 例左右表 1 3 个阶段患者的一般资料比较项目第 1 阶段 (n=36) 第 2 阶段 (n=44) 第 3 阶段 (n=39) P 值 x s 年龄 ( 岁, ) 59.22± ± ± 性别 ( 例 ) 男女 BMI(kg/m 2, x s ) 21.93± ± ± 腹部手术史 ( 例 ) 有无伴发疾病 ( 例 ) 有无肿瘤分期 ( 例 ) Ⅰ 期 Ⅱ 期 Ⅲ 期组织分化程度 ( 例 ) 高分化中分化低分化肿瘤直径 (cm, x s ) 4.24± ± ± 手术方式 ( 例 ) Miles 术 Dixon 术距肛门距离 (cm, 例 ) ~ >

5 中国普外基础与临床杂志 2017 年 1 月第 24 卷第 1 期 5 表 2 3 个阶段患者手术相关指标比较指标第 1 阶段 (n=36) 第 2 阶段 (n=44) 第 3 阶段 (n=39) P 值手术时间 (min, x s ) ± ± ± 术中出血量 (ml, x s ) ± ± ± 检出淋巴结个数 ( 枚, x s ) 11.36± ± ± 远端切缘距肿瘤下缘距离 (cm, x s ) 1.84± ± ± 术后住院时间 (d, x s ) 13.78± ± ± 术后首次进流食时间 (d, x s ) 5.17± ± ± 术后总体并发症 ( 例 ) 中转开腹 ( 例 ) * 术后主要并并发症 ( 例 ) 吻合口漏 * 切口感染或延迟愈合术后排尿障碍 * 术后盆腔脓肿 * *Fisher 确切概率检验法 3 讨论虽然近些年来有较多文献对腹腔镜辅助直肠 [1, 16-18] 癌手术安全性及有效性进行了评价, 然而由于该手术技术难度高, 手术操作复杂, 所以学习该技 [19-20] 术必然经历一定的过程, 即学习曲线目前的衡量标准主要依靠手术时间术中出血量术中误损伤淋巴结检出个数术后并发症及术后住院时 [21-22] 间目前国外对学习曲线研究较多, 国内报道相对较少对于学习曲线研究方法多采用从前向后分组的方法, 本研究采用的 CUSUM 法在国外对学习曲线研究中应用较多, 且比分组法更客观本研究应用的 CUSUM 法是找出学习曲线完成的重要方法根据 CUSUM 公式, 对于具体每一个患者的手术时间, 如果大于平均手术时间, 则曲线 [7, 16] 上升, 如果小于平均手术时间, 则曲线下降那么根据这个理论, 曲线上升则代表手术时间在平均手术时间之上, 直到最高点时说明每一患者的手术时间逐渐接近平均值, 这时曲线出现平台期, 主要是因为在这个阶段虽然外科医师基本掌握了该手术技能, 但具体每一例的手术时间仍不稳定, 外科手术技术并不纯熟度过该阶段, 曲线迅速下降, 每个患者的具体手术时间总体上要小于平均值所以学习曲线的 3 个阶段中, 第 1 个阶段为对手术技术掌握过程, 这个过程中外科医师从不会到逐渐掌握这种手术技术, 整体手术时间要长于平均值, 故曲线上升然后进入第 2 阶段, 在该阶段外科医师虽然掌握了手术技术, 但对于较为复杂的手术, 常花费较长时间来处理, 手术时间可长可短, 故而曲线呈现出平台期在第 3 阶段, 外科医师掌握了手术技巧, 还能巧妙应用各种技巧处理较复杂的手术, 所以曲线迅速下降, 并且逐渐平稳为了进一步证实, 本研究应用 Matlab 软件对该曲线进行了拟合, 并且使用 RA-CUSUM 法进行验证, 其结果都提示在第 36 例患者和第 80 例患者左右处曲线转折最大所以, 笔者所在医院科室手术医生的学习曲线分为了 3 个阶段, 每一阶段各有不同第 1 阶段完成是在 36 例患者左右, 第 2 阶段是在第 80 例患者左右,80 例以后趋于稳定, 进入第 3 阶段为了进一步验证上述结果, 本研究又对 3 个阶段患者的与手术相关的资料进行了对比,3 个阶段患者在手术效果及术后恢复情况方面存在差异, 总体上讲第 1 阶段最差, 第 3 阶段最优 (P<0.05) 按照本研究纳入及排除标准, 直肠癌根治术可 [23] 分为 Miles 术和 Dixon 术尽管两种手术耗时及手术难度有所差别, 但本研究以手术时间作为研究学习曲线的参数, 如表 1 所示在学习曲线各个阶段中肿瘤位置和所行手术方式均是均衡分布的, 这样就排除了不同手术方式对学习曲线的影响这两种手术均需在腹腔镜下完成血管离断和直肠游离及切除, 且需在腹腔镜下完成的操作基本上是一致的, 而所记录的手术时间为以建立气腹到腹腔镜下操作完成的时间因此笔者认为, 不同手术方式对学习曲线造成的影响可以忽略不计腹腔镜手术是较为复杂且难度较大的手术, 需

6 6 Chinese Journal of Bases and Clinics in General Surgery, Jan. 2017, Vol. 24, No.1 要不断练习, 并且很多因素都会对该技术学习曲线 [24-25] 造成影响笔者认为, 缩短学习曲线以下几种因素必不可少 : 认真刻苦的学习固定的团队良好的操作设备以及队员之间的团结协作缩短学习曲线, 更好地发挥腹腔镜手术的优势, 这需要我们综合很多因素我们需要不断学习和探索, 相信腹腔镜辅助直肠癌手术将会有更广阔的应用空间参考文献 Green BL, Marshall HC, Collinson F, et al. Long-term follow-up of the Medical Research Council CLASICC trial of conventional versus laparoscopically assisted resection in colorectal cancer. Br J Surg, 2013, 100(1): Colon Cancer Laparoscopic or Open Resection Study Group, Buunen M, Veldkamp R, et al. Survival after laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer: long-term outcome of a randomised clinical trial. Lancet Oncol, 2009, 10(1): Laurent C, Leblanc F, Wütrich P, et al. Laparoscopic versus open surgery for rectal cancer: long-term oncologic results. Ann Surg, 2009, 250(1): Foo CC, Law WL. The learning curve of robotic-assisted low rectal resection of a novice rectal surgeon. World J Surg, 2016, 40(2): 李国新, 闰鸿涛, 余江, 等. 腹腔镜直肠癌切除术术的学习曲线. 南方医科大学学报, 2006, 26(4): Li JC, Hon SS, Ng SS, et al. The learning curve for laparoscopic colectomy: experience of a surgical fellow in an university colorectal unit. Surg Endosc, 2009, 23(7): Ratti F, Barkhatov LI, Tomassini F, et al. Learning curve of selftaught laparoscopic liver surgeons in left lateral sectionectomy: results from an international multi-institutional analysis on 245 cases. Surg Endosc, 2015, 30(8): Tsai KY, Kiu KT, Huang MT, et al. The learning curve for laparoscopic colectomy in colorectal cancer at a new regional hospital. Asian J Surg, 2016, 39(1): 池畔, 林惠铭. 腹腔镜结直肠癌根治术学习曲线. 中华胃肠外科杂志, 2004, 7(5): Park EJ, Kim CW, Cho MS, et al. Multidimensional analyses of the learning curve of robotic low anterior resection for rectal cancer: 3- phase learning process comparison. Surg Endosc, 2014, 28(10): 孙燕, 郑树, 万德森, 等. 中国结直肠癌诊疗规范 (2015 版 ). 中华消化外科杂志, 2015, 14 (10): Kim CW, Kim WR, Kim HY, et al. Learning curve for singleincision laparoscopic anterior resection for sigmoid colon cancer. J Am Coll Surg, 2015, 221(2): Steiner SH, Cook RJ, Farewell VT, et al. Monitoring surgical performance using risk-adjusted cumulative sum charts. Biostatistics, 2000, 1(4): Cook DA, Duke G, Hart GK, et al. Review of the application of risk-adjusted charts to analyse mortality outcomes in critical care. Crit Care Resusc, 2008, 10(3): Clavien PA, Barkun J, de Oliveira ML, et al. The Clavien-Dindo classification of surgical complications: five-year experience. Ann Surg, 2009, 250(2): Chen K, Zhang Z, Zuo Y, et al. Comparison of the clinical outcomes of laparoscopic-assisted versus open surgery for colorectal cancer. Oncol Lett, 2014, 7(4): Park EJ, Kim MS, Kim G, et al. Long-term oncologic outcomes of laparoscopic right hemicolectomy during the learning curve period: comparative study with cases after the learning curve period. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech, 2015, 25(1): Huang C, Shen JC, Zhang J, et al. Clinical comparison of laparoscopy vs open surgery in a radical operation for rectal cancer: A retrospective case-control study. World J Gastroenterol, 2015, 21(48): Kim CW, Han YD, Kim HY, et al. Learning curve for singleincision laparoscopic resection of right-sided colon cancer by complete mesocolic excision. Medicine (Baltimore), 2016, 95 (26): e3982. Heroor A, Panjwani G, Chaskar R. A study of 101 laparoscopic colorectal surgeries: a single surgeon experience. how important is the learning curve. Indian J Surg, 2015, 77(Suppl 3): 兰远志, 曾冬竹, 张超, 等. 达芬奇机器人直肠癌根治术的学习曲线. 中国微创外科杂志, 2014, 14(6): 桂林, 蒋鹏程, 管荣祥, 等. 腹腔镜辅助胃癌 D2 根治术学习曲线研究. 中国实用外科杂志, 2013, 33(2): 谭明华, 朱劲涛, 吕益中, 等. 腹腔镜辅助 Dixon 及 Miles 根治术治疗低位直肠癌的疗效比较. 岭南现代临床外科, 2014, 14(3): Choi YY, Song JH, An JY. Reply: factors favorable to reducing the learning curve of laparoscopic gastrectomy for gastric cancer. J Gastric Cancer, 2016, 16(2): Tan CL, Zhang H, Peng B, et al. Outcome and costs of laparoscopic pancreaticoduodenectomy during the initial learning curve vs laparotomy. World J Gastroenterol, 2015, 21(17): 收稿日期 : 修回日期 : 本文编辑 : 李缨来

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戊酸雌二醇片联合宫颈注射利多卡因用于绝经后妇女取环的临床效果评价陆琴芬, 等 371 Keywords groups, no removal difficulties and failure, was statistically s 370 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2015, 35(3) http://www.lcbl.net doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 戊酸雌二醇片联