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1 肿瘤 2014 年 4 月第 34 卷第 4 期 TUMOR Vol. 34, April 临床研究 Clinical Research DOI: /j.issn Copyright 2014 by TUMOR DCs-CIK 细胞免疫治疗联合化疗对晚期非小细胞肺癌疗效及安全性的影响 1, 张曼 2, 杨涛 1, 石洋 1, 张文军 1, 李启英 1, 唐显军 1, 黄德鸿 1, 闫国和 3, 杨威 3, 吴仙宇 3, 王宏宇 3 1, 项颖 1. 重庆市肿瘤研究所血液肿瘤 / 生物治疗科, 重庆 ;2. 广西医科大学研究生院, 广西南宁 ; 3. 上海柯莱逊生物技术有限公司, 上海 [ 摘要 ] 目的 : 探讨树突状细胞 (dendritic cells,dcs)- 细胞因子诱导的杀伤 (cytokine induced killer,cik) 细胞免疫治疗联合化疗对晚期非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 疗效及安全性的影响 方法 : 将 272 例晚期 NSCLC 患者随机分为治疗组 ( 化疗联合 DCs-CIK 细胞免疫治疗组 ) 和对照组 ( 单纯化疗组 ) 比较 2 组治疗后的近期疗效, 及治疗前后患者免疫功能和生活质量的变化, 并分析 DCs-CIK 细胞免疫治疗的影响因素, 观察其不良反应 结果 : 近期疗效分析结果显示, 治疗组和对照组有效率分别为 49.26% 和 37.50%(P > 0.05), 疾病控制率为 68.38% 和 54.41%(P < 0.05);2 组患者治疗前后外周血中表面抗原 CD3 + CD8 + 和自然杀伤细胞所占的比值, 差异均有统计学意义 (P < 0.05); 患者年龄 肿瘤分期和 Karnofsky 体能状况 (Karnofsky performance status,kps) 评分是 DCs-CIK 细胞免疫治疗疗效的影响因素 ; 治疗组患者生活质量优于对照组 (P < 0.05); 行 DCs-CIK 细胞免疫治疗的患者中仅有 15 例患者出现低热, 未见其他的不良反应 结论 :DCs-CIK 细胞免疫治疗联合化疗可以提高晚期 NSCLC 的疾病控制率, 改善患者的免疫功能和生活质量 ; 患者的年龄 KPS 评分及肿瘤分期可影响其疗效 [ 关键词 ] 癌, 非小细胞肺 ; 免疫疗法 ; 树突细胞 ; 杀伤细胞 [ 中图分类号 ] R734.2 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2014) Efficacy of DCs-CIK immunotherapy combined with chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer ZHANG Man 1, 2, YANG Tao 1, SHI Yang 1, ZHANG Wen-jun 1, LI Qi-ying 1, TANG Xian-jun 1, HUANG De-hong 1, YAN Guo-he 2, YANG Wei 2, WU Xian-yu 3, WANG Hong-yu 3, XIANG Ying 1 1. Department of Bio-therapy and Hemato-oncology, Chongqing Cancer Institute, Chongqing , China; 2. Graduate School of Guangxi Medical University, Nanning , Guangxi Province, China; 3. Shanghai Claison Biotechnologic Limited Company, Shanghai , China [ABSTRACT] Objective: To investigate the efficacy and safety of dendritic cells (DCs)-cytokine-induced killer (CIK) immunotherapy combined with chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods: Two hundred seventy-two patients with advanced NSCLC were randomly divided into two groups: study group (n = 136, treated with DCs-CIK immunotherapy combined with chemotherapy) and control group (n = 136, treated with chemotherapy alone). The short-term response was compared between the two groups. The changes of immune function and quality of life before and after treatment in the two groups were compared. The potential efficacy-related factors of DCs-CIK immunotherapy were analyzed, and the adverse reactions were observed to assess its safety. Results: The response rates of study group and the control group were 49.26% and 37.50%, respectively (P > 0.05), and the disease control rates were 68.38% and 54.41%, respectively (P < 0.05). The ratios of CD3 +, CD8 + and natural killer (NK) cells in peripheral blood before and after treatment in the two groups had a statistically significant change (P < 0.05). The age, clinical stage and Karnofsky performance status (KPS) score were determined as efficacy-related factors of DCs-CIK immunotherapy. The quality of life [ 基金项目 ] 重庆市卫生局医学科研项目 ( 编号 : ) Correspondence to: XIANG Ying( 项颖 ) xiang519@sina.cn Received Accepted

2 362 张 曼, 等. DCs-CIK 细胞免疫治疗联合化疗对晚期非小细胞肺癌疗效及安全性的影响 was better in the study group than that in the control group (P < 0.05). Only 15 patients in the study group got a low-grade fever after immunotherapy, and no other serious toxicities were found. Conclusion: DCs-CIK immunotherapy combined with chemotherapy can enhance the disease control rate of patients with advanced NSCLC, and improve the immune function and the quality of life without any serious side effects. The age, KPS score and clinical stage may affect the efficacy of DCs-CIK immunotherapy. [KEY WORDS] Carcinoma, non-small cell lung; Immunotherapy; Dendritic cells; Killer cells [TUMOR, 2014, 34 (04): ] 在中国, 肺癌的发病率及病死率均居恶性肿瘤首位, 临床上 80% 的肺癌患者确诊时已属局部晚期或晚期 尽管近年来, 肺癌多学科综合治疗水平已有了较大进步, 但由于大部分患者就诊时已属晚期, 肿瘤传统的治疗方法 ( 如手术 放疗和化疗等 ) 并未能显著延长患者的生存期, 总体 5 年生存率仅为 15%, 仍处于一个平台期 随着恶性肿瘤属于慢性疾病范畴观念的转变, 治疗目的更强调的是提高患者的生存质量, 要求治疗方式高效 低毒并具有较好的耐受性 由于树突状细胞 (dendritic cells, DCs) 和细胞因子诱导的杀伤 (cytokine induced killer,cik) 细胞的肿瘤细胞免疫治疗具有高效低毒的特性成为目前生物治疗研究热点 本科室从 2010 年 10 月 2013 年 2 月共收集了接受 DCs- CIK 细胞免疫治疗联合化疗和常规化疗两种治疗方式各 136 例的晚期 NSCLC 患者的资料并加以分析, 以期为 DCs-CIK 细胞免疫治疗的临床应用提供一些有用的临床数据 1 资料与方法 1.1 患者资料将 2010 年 10 月 2013 年 2 月在重庆市肿瘤医院生物治疗中心就诊的 272 例晚期 NSCLC 患者, 按随机原则分为治疗组 ( 化疗联合 DCs-CIK 细胞免疫治疗组 ) 和对照组 ( 单纯化疗组 ) 纳入标准 :(1) 年龄 18 ~ 75 岁 ;(2) 经病理证实为 NSCLC, 包括鳞癌 腺癌 腺鳞癌或大细胞癌 ;(3) 临床分期为 Ⅲ A ~Ⅳ 期 ;(4) 体力状况评分 (Karnofsky performance status, KPS) 60 分 ;(5) 既往未接受过放疗 化疗 手术或自体细胞免疫治疗的初治病例 ;(6) 无其他免疫治疗及化疗禁忌证 ;(7) 患者同意入组, 并签署知情同意书 ;(8) 患者血常规 肝 肾功能及凝血功能基本正常 排除标准 :(1) 颅内转移者 ;(2) 心 肝 肾功能不全或合并影响生活质量的基础疾病者 ;(3) 重复癌患者 ;(4) 依从性差 不能配合治疗及疗效评估者 所有患者或法定代理人知情并签署 知情同意书 同意接受治疗, 报医学伦理委员会批准 患者一般资料详见表 1,2 组患者在病理类型 年龄 性别 KPS 评分 肿瘤分期及组织类型方面 表 例晚期非小细胞肺癌患者的临床特征 Table 1 T he c linical features of 272 patients with advanced non-small cell lung cancer n Feature Study group (n = 136) Control group (n = 136) Gender Male Female Age/year > KPS score > Clinical staging Ⅲ Ⅳ Histology Adenocarcinoma Squamous-cell carcinoma Others 5 7 Study group: Dendritic cell (DC)-cytokine-induced killer (CIK) immunotherapy combined with chemotherapy; Control group: Chemotherapy alone. KPS: Karnofsky performance status. 进行统计学分析, 差异无统计学意义 (P > 0.05), 基本情况具有可比性 1.2 DCs-CIK 细胞的培养外周血细胞的采集 外周单核细胞分离以及 DCs-CIK 细胞培养 细胞质量控制均在本院生物治疗中心完成, 具体操作过程参考文献 [1] 1.3 治疗方法治疗组和对照组均选择了紫杉醇加奈达铂 (TP 方案 ) 或多西他赛加奈达铂方案化疗 (DP 方案 ),21 d 为 1 个治疗周期 治疗组化疗前 1 d 用血细胞成分分离机进行采血分离核细胞, 然后开始诱导培养 DCs-CIK 细胞, 第 1 个周期化疗结束后 10 d 左右开始回输 DCs-CIK 细胞, 回输 DCs-CIK 细胞数 > 个, 存活 P

3 张曼, 等. DCs-CIK 细胞免疫治疗联合化疗对晚期非小细胞肺癌疗效及安全性的影响 363 率 > 95%, 静脉输注 4 次为 1 个疗程, 回输前给予苯海拉明 20 mg 肌内注射, 以防过敏反应发生 ; 其后再行第 2 个周期的化疗 对照组则单纯行 2 个周期的化疗 1.4 疗效观察指标 (1)2 个周期化疗结束后 4 周,2 组患者均行胸部 CT 全身骨显像 头颅核磁共振 腹部彩超 双颈及双锁骨上淋巴结彩超或胸腔积液 B 超等检查对肿瘤进行疗效评价 ; 根据 1999 年美国临床肿瘤学会年会上提出的实体瘤疗效评价标准进行疗效评价, 分为完全缓解 (complete remission,cr) 部分缓解 (partial remission,pr) 疾病稳定 (stable disease,sd) 和疾病进展 progression(disease,pd), 有效率 (response rate,rr) =(CR + PR)/(CR + PR + SD + PD), 疾病控制率 (disease control rate,dcr)= (CR + PR + SD)/(CR + PR + SD + PD) (2)2 组患者均在第 1 和第 2 个周期的化疗前, 采用 FCM 法检测患者血清中 CD3 + CD4 + CD8 + 及自然杀伤 (natural killer,nk) 细胞所占的比值, 以评估 2 组患者免疫功能的变化 (3) 在第 1 个周期化疗后, 对 2 组患者的精神 食欲和 KPS 评分进行比较 ; 然后治疗组于回输 DCs-CIK 细胞后再次评估上述指标, 对照组则于化疗后 14 d 再做评估, 以评价 2 组患者生活质量的变化, 同时观察治疗组患者回输 DCs-CIK 细胞后的不良反应 1.5 统计学方法本组资料采用 SPSS 17.0 统计软件进行统计学分析, 计量资料用 ± s 表示并采用 t 检验, 计数资料采用 χ 2 检验, 以 P < 0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 疗效评价治疗组 136 例, 其中 CR 3 例, PR 64 例,SD 26 例,PD 43 例,RR 为 49.26% (64/136),DCR 为 68.38%(93/136); 对照组 136 例, 其中 CR 1 例,PR 50 例,SD 23 例, PD 62 例,RR 为 37.50%(51/136),DCR 为 54.41%(74/136) 分析结果显示,2 组患者的 RR 经比较差异无统计学意义 (P = 0.050), 而 2 组患者的 DCR 经比较差异有统计学意义 (P = 0.018) 2.2 两组患者治疗前后免疫功能的检测采用 FCM 法检患者外周血中 T 淋巴细胞表面抗原的情况 结果显示 ( 表 2), 治疗组患者行化疗联合 DCs- CIK 细胞免疫治疗后, 其外周血中表面抗原 CD3 + CD4 + CD8 + 及 NK 细胞所占比值均有所升高, 其中尤以治疗前后表面抗原 CD3 + CD8 + 和 NK 细胞所占比值的差异有统计学意义 (P < 0.05); 而对照组患者单独化疗后, 其外周血中表面抗原 CD3 + CD4 + CD8 + 及 NK 细胞所占的比值均有所下降, 其中治疗前后 CD3 + CD8 + 和 NK 细胞所占比值的差异有统计学意义 (P < 0.05) 2.3 DCs-CIK 细胞免疫治疗影响因素的分析统计结果显示 ( 表 3), 患者的年龄 KPS 评分和肿瘤分期可影响 DCs-CIK 细胞免疫治疗对晚期 NSCLC 的疗效, 而患者性别和肿瘤的组织类型对 DCs-CIK 细胞免疫治疗的疗效未见明显影响 2.4 生活质量及不良反应观察治疗组化疗后有 77.2%(105/136) 的患者出现精神萎靡 纳差及乏力等不良反应, 而对照组为 80.15%(109/136), 组间差异无统计学意义 (P > 0.05) 治疗组患者经 DCs-CIK 细胞免疫治疗后 85.71%(90/105) 的患者自觉精神 食欲和乏力等症状均有不用程度改善, 而同时间对照组中有 55.05%(60/109) 的患者自觉精神 食欲和乏力等症状有所改善 治疗组经 DCs-CIK 细胞免疫治疗后有 47.8% (65/136) 患者的 KPS 评分提高 10 分以上, 而对照组则为 31.6%(43/136),2 组间经比较差异有显著的统计学意义 (P < 0.01) 治疗组的 136 例患者中, 有 15 例在回输 DCs- CIK 细胞的过程中出现低度发热 ( 体温 < 38.5 ), 无需特殊处理, 可自行降至正常 未见其他严重不良反应, 对心 肝和肾功能亦未观察到有明显影响 表 2 两组患者治疗前后外周血中 T 淋巴细胞表面抗原变化的比较 Table 2 Comparison of T lymphocyte surface antigens in peripheral blood of patients with advanced non-small cell lung cancer before and after treatment ( ± s, %) T lymphocyte surface antigen Study group (N = 136) Before treatment After treatment P value CD ± ±8.13 < 0.01 CD ± ±7.37 > 0.05 CD ± ±3.75 < 0.01 NK 16.31± ±7.88 < 0.05 Control group (N = 136) CD ± ±9.39 < 0.01 CD ± ±7.15 > 0.05 CD ± ±5.80 < 0.05 NK 17.47± ±7.83 < 0.05 Study group: Dendritic cells (DCs)-cytokine-induced killer (CIK) immunotherapy combined with chemotherapy; Control group: Chemotherapy alone. NK: Natural killer.

4 364 张 曼, 等. DCs-CIK 细胞免疫治疗联合化疗对晚期非小细胞肺癌疗效及安全性的影响 表 3 DCs-CIK 细胞免疫治疗的影响因素 Table 3 The efficacy-related factors of dendritic cells (DCs)-cytokine-induced killer (CIK) immunotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer Factor Cases/n RR/% P DCR/% P Gender Male Female Age/year > KPS score > Clinical staging Ⅲ Ⅳ Histology Adenocarcinoma Squamous-cell carcinoma RR: Response rate; DCR: Disease control rate; KPS: Karnofsky performance status. 3 讨论 随着对肿瘤免疫逃逸机制研究的不断深入, 以及免疫细胞生物学和免疫分子生物学的飞速发展, 肿瘤生物治疗日益成为研究热点 近年来, 有关肺癌生物治疗的热点目前主要涉及肺癌疫苗和细胞免疫治疗这两个方面 由于疫苗细胞本身的致瘤性, 成为了制约活的肿瘤细胞疫苗应用于临床的一大问题, 且肺癌缺少特性抗原导致疫苗的免疫原性较弱, 这也成为了构建有效的肺癌疫苗所要面对的关键问题 目前临床上疗效较好的肺癌疫苗主要局限在 Ⅱ 期临床研究,Ⅲ 期临床研究尚在进行中 细胞免疫治疗则主要包括 DCs CIK 细胞 淋巴因子激活的杀伤细胞 肿瘤浸润性淋巴细胞和 DCs-CIK 细胞等多种治疗方式 由于 DCs 和 CIK 细胞经典的培养途径已得到证实, 且 CIK 细胞具有较强增殖能力和高效的杀伤作用,DCs 又是目前被发现的功能最强大的专职的抗原递呈细胞, 也是体内唯一能激活幼稚 T 淋巴细胞诱导初次免疫应答能力的抗原递呈细胞 研究表明,DCs 与 CIK 细胞共培养后不仅能促进 CIK 细胞增殖 分化和增强细胞毒活性, 而且能提高 DCs 递呈抗原的特异性和促进 DCs 的 成熟 [2-4], 将两者联合应用有助于解除部分肿瘤患者 T 细胞的免疫无能, 从而发挥协同抗肿瘤的作用 [5], 故 DCs-CIK 细胞免疫治疗被越来越广泛的应用于临床 多项研究均表明, 化疗联合 DCs-CIK 细胞免疫治疗比单纯化疗不仅可以提高晚期 NSCLC 患者的免疫功能, 还可以提高患者的 DCR, 延长患者的无疾病进展时间, 改善生活质量, 且不 [6, 良反应小 7] 本研究结果显示, 接受 DCs-CIK 细胞免疫治疗联合化疗组患者的近期疗效与单纯化疗组相比, 其 RR 和 DCR 均有提高 分析其可能的机制,CIK 细胞通过释放颗粒酶和穿孔素, 使肿瘤细胞裂解死亡, 并能活化肿瘤细胞凋亡基因, 促进凋亡相关蛋白合成, 诱导肿瘤细胞凋亡 [8], 且 DCs 和 CIK 细胞还可分泌多种细胞因子调节免疫系统间接杀伤肿瘤细胞 通过上述可能的机制,DCs-CIK 细胞可通过直接或间接的方式杀伤肿瘤细胞, 增加化疗药物的敏感性, 抑制肿瘤细胞的生长, 提高 DCR, 但 2 组间的 RR 差异并无统计学意义 ; 这可能是由于本研究观察的时间短以及 DCs-CIK 细胞免疫治疗对较大肿瘤的清除作用较弱等原因造成的, 因此实体瘤疗效评价标准可能并不适合细胞免疫治疗的疗效评价, 而且目前的 DCs-CIK 细胞免疫治疗仅作为一种辅助治疗, 尚不能取代传统的治疗方法 目前有关 DCs-CIK 细胞免疫治疗给药时机尚无统一标准, 一般不主张与放化疗同步进行, 多主张在放 化疗前后 1 ~ 2 周时进行, 这样可以减少化疗药物对 DCs-CIK 细胞的损伤 本研究选择在第 1 个周期化疗后 10 d 时进行细胞回输, 因该时间段化疗药物已基本在体内被清除, 对细胞活性影响较小, 且不影响下个周期的化疗 有研究显示, 细胞免疫治疗可以减轻化疗药物的不良反应从而增强患者对化疗的耐受性, 提高患者生活质量 但现阶段关于给药时间的研究尚较少, 有研究显示化疗 5 d 后给予自体细胞免疫治疗, 可使应答反应增强, 患者的 DCR 和总生存期均较单纯化疗有所提高 [9] 本研究结果显示, 化疗后 2 组均出现精神萎靡 纳差和乏力等症状影响患者生活质量,2 组间差异无统计学意义 化疗后辅以 DCs-CIK 细胞免疫治疗后,85.71% 患者的精神萎靡 食欲差和乏力等症状可得到改善,47.8% 患者的 KPS 提高 10 分以上 ; 而随着药物的代谢和清除, 单纯化疗组中 55.05% 患者的上述症状也可逐渐恢复, 31.6% 患者 KPS 提高 10 分以上,2 组经比较差异有统计学意义 故可认为,DCs-CIK 细胞免疫治疗能改善患者精神萎靡 食欲差和乏力等症状及 KPS

5 张曼, 等. DCs-CIK 细胞免疫治疗联合化疗对晚期非小细胞肺癌疗效及安全性的影响 365 评分, 提高患者的生活质量 而且 DCs-CIK 细胞免疫治疗后仅有少部分患者出现发低烧的情况, 但未见其他不良反应, 其安全性和耐受性均较好 有学者认为,DCs-CIK 细胞免疫治疗更适合于肿瘤负荷较小者, 因为其在清除微小残留病灶 预防肿瘤复发转移和提高治愈率方面发挥着重要作用 [10] 本研究结果表明, 患者年龄 KPS 评分和肿瘤分期可影响 DCs-CIK 细胞免疫治疗的疗效, 究其原因可能是 :(1) 患者年龄越大 KPS 评分越低机体的免疫功能就越差, 虽经过 1 个周期 DCs-CIK 细胞免疫治疗, 在短时间内仍不足以恢复患者的免疫功能 ;(2) 分期越晚说明肿瘤负荷越大, 也可导致治疗效果的不佳 而患者性别 肿瘤的病理类型不影响其疗效, 因 DCs- [6] CIK 细胞具有广谱杀瘤的作用, 这与 Yang 等的研究结果一致 T 细胞是细胞免疫机制中主要的效应细胞, 而研究表明肿瘤细胞可能通过改变 T 细胞亚群, 诱导 T 细胞凋亡导致肿瘤细胞免疫逃逸 [11] 肿瘤细胞还可以诱导 DCs 的凋亡, 干扰 DCs 的分化, 使肿瘤患者体内 DCs 数量减少 分化成熟受限, 从而使 DCs 的抗原递呈能力及免疫始动功能受到障碍, 导致肿瘤细胞免疫逃逸 [12], 而 DCs-CIK 细胞免疫治疗正好可补充功能性的 DCs 缺失, 增强免疫系统对肿瘤细胞的监视和清除作用 本研究同时发现, 单纯化疗后外周血中 T 细胞数量明显下降, 而接受 DCs-CIK 细胞免疫治疗可提高患者外周血中 T 细胞的数量, 在一定程度上解除了肿瘤患者的免疫抑制或对肿瘤细胞的免疫逃逸, 从而增强对肿瘤细胞的杀伤作用 综上所述,DCs-CIK 细胞免疫治疗作为恶性肿瘤新兴的辅助治疗手段之一, 其疗效及安全性是值得肯定的, 但本研究对 DCs-CIK 细胞免疫治疗近期疗效影响因素的分析尚不够全面, 也缺乏对远期疗效以及对预后影响因素的分析 目前对 DCs-CIK 细胞的最佳培养方式 应用时机 回输途径 应用剂量及疗效的评判标准尚无统一和规范, 仍需要进一步研究探讨 对 DCs-CIK 细胞治疗在治疗时机的选择上, 建议应在手术及放化疗后尽早进行, 这样既有利于协同作用消除残存的肿瘤细胞, 又能促进机体自身免疫机能的恢复 总之, 将细胞过继性免疫治疗与手术 化疗和放疗等治疗方法的有机结合并合理安排, 将对肿瘤治疗带来一片新的曙光 [ 参考文献 ] [1] 杨涛, 邵江河, 项颖, 等. 树突状细胞联合 CIK 细胞应用于晚期恶性实体瘤治疗的临床疗效观察 [J]. 肿瘤, 2010, 8(30): [2] Li SJ, ZHANG LS, Chai Y, et al. Killing activity of co-cultured cytokine-induced killer cells and dendritic cells against multi-drug resistant tumor cell lines[j]. Zhonghua Zhongliu Zazhi, 2007, 29(10): [3] Wang YF, Kunda PE, Lin PE, et al. Cytokineinduced killer cells co-cultured with complete tumor antigen-loaded dendritic cells, have enhanced selective cytotoxicity on carboplatinresistant retinoblastoma cells[j]. Oncol Rep, 2013, 29(5): [4] Yang XJ, Huang JA, Lei W, et al. Antitumor effects of cocultured dendritic cells and cytokine-induced killer cells on lung cancer in vitro and in vivo[j]. Aizheng, 2006, 25(11): [5] Yu X, Xia W, Zhang T, et al. Enhanced cytotoxicity of IL-24 gene-modified dendritic cells cocultured with cytokine-induced killer cells to hepatocellular carcinoma cells[j]. Int J Hematol, 2010, 92(2): [6] Yang L, Ren B, Li H, et al. Enhanced antitumor effects of DC-activated CIKs to chemotherapy treatment in a single cohort of advanced nonsmall cell lung cancer patients[j]. Cancer Immunol Immunother, 2013, 62(1): [7] Wu C, Jiang J, Shi L, et al. Prospective study of chemotherapy in combination with cytokineinduced killer cells in patients suffering from advanced non-small cell lung cancer[j]. Anticancer Res, 2008, 28(6B): [8] Verneris MR, Kornacker M, Mailänder V, et al. Resistance of ex vivo expanded CD3 + CD56 + T cells to Fas-mediated apoptosis[j]. Cancer Immunol Immunother, 2000, 49(6): [9] Wu CP, Jiang JT, Shi LR, et al. Prospective study of chemotherapy in combination with cytokineinduced killer cells in patients suffering from advanced non-small cell lung cancer[j]. Anticancer Res, 2008, 28(6B): [10] 秦福丽, 张绍林, 孙慧. CIK 细胞的特点及临床应用 [J]. 国外医学 : 肿瘤学分册, 2004, 31(11): [11] Zhang B, Sun T, Xue L, et al. Functional polymorphisms in FAS and FASL contribute to increased apoptosis of tumor infiltration lymphocytes and risk of breast cancer[j]. Carcinogenesis, 2007, 28(5): [12] Pinzon-Charry A, Ho CS, Maxwell T, et al. Numerical and functional defects of blood dendritic cells in early- and late-stage breast cancer[j]. Br J Cancer, 2007, 97(9): [ 本文编辑 ] 林琳

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