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1 疾病名 再生障碍性贫血 英文名 aplastic anemia 缩写 别名 再障 ICD 号 D61.9 概述 再生障碍性贫血 (aplastic anemia,aa) 是一种物理 化学 生物或不明因素作用使骨髓造血干细胞和骨髓微环境严重受损, 造成骨髓造血功能减低或衰竭的疾病 临床以贫血 粒细胞和血小板减少所致反复感染和出血为主要表现 1888 年 Ehrlich 首先报告 1 例青年女性患者, 临床有白细胞减少 发热 严重贫血 牙龈溃疡和月经过多, 尸检骨髓大部分显现黄色脂肪髓 其后 1904 年 Chanffard 将这类患者命名为再障 近 100 年来通过其发病 临床表现特点 病理生理学 细胞生物学和治疗研究, 已明确再障是一种造血干细胞和微环境损伤所致的独立疾病, 大部分为特发性, 一部分为继发性, 继发于物理 化学 病毒或药物等致病因素对人体的作用 虽然再障主要表现为骨髓呈低增生性及外周血三系血细胞减少, 但是亦可发现增生大致正常的骨髓象和双系或单系细胞减少, 这与骨髓内不同造血祖细胞系对致病原的反应不同有关, 临床上要加以鉴别 我国对再障开始较系统研究始于 20 世纪 50 年代 60 年代中国医学科学院血液学研究所和北京协和医院均曾提出再障急性型和慢性型概念 此后, 全国范围内开展了对再障中西医结合治疗, 胚胎肝细胞输注, 抗胸腺淋巴细胞球蛋白 环孢素 A 的治疗研究, 显著提高了再障的治疗效果 流行病学 据国际再障和粒细胞缺乏研究组 1980~1984 年在欧洲和以色列的调查结果, 发病率为每年 0.2/10 万, 发病年龄在 20~25 岁和 60 岁之后有 2 个高峰 再障发病率有地区化倾向, 在亚洲再障的发病率高于欧美国家, 在亚洲国家医院门诊诊断再障的病人数与急性髓细胞白血病 (AML) 相等, 而在大多欧美国家医院 AML 诊断数是再障的 5~10 倍 据我国 21 个省市统计, 再障发病率为每年 0.74/10 万, 泰国曼谷为 0.4/10 万, 其东北地区为 0.56/10 万, 马来西亚

2 Sabah 省发病率为 0.5/10 万 此外, 在俄罗斯 中东 墨西哥和拉丁美洲发病率较高, 约为欧洲的 2~3 倍, 地域性再障发病率增高很可能和环境中存在的再障易感因子有关 病因 再障病因分类见表 1 约 50%~75% 的病例原因不明为特发性, 而继发性主要与药物及其他化学物质 感染及放射线有关 现择要分述于下 : 1. 氯霉素是一种具有二氯乙酰基支链的硝基苯化合物 氯霉素与再障发病有密切的相关性, 其实际危险性为 l/2 万 ~1/3 万, 比未接触者高 l0~20 倍 国内多因素分析研究资料表明, 发病前 1 年或半年内有服用氯 ( 合 ) 霉素史者, 发生再障的危险性分别为对照组的 6 倍或 33 倍 美国医学会药物副反应登记处的资料显示,50% 的人用该药后 38 天内发病 临床有两种类型 : (1) 可逆性骨髓抑制 : 主要是红系造血受抑, 可出现血红蛋白 网织红细胞减少, 血清铁增高, 幼稚红细胞浆及核中出现空泡, 线粒体中可染铁积聚 铁动力学研究显示, 血浆铁半衰期清除时间延长, 骨髓放射性铁摄入减少, 肝脏摄取量增加,8 天后循环中红细胞放射性铁仍未出现, 证明患者存在血红素及血红蛋白合成受抑 (2) 不可逆性再障 :1950 年报道首例氯霉素所致再障 该病起病隐袭, 于接触氯霉素后数周至数月发生再障且与药物剂量 用药时间及给药途径无关 氯霉素可能影响了骨髓造血祖细胞的增殖和成熟, 对 mrna 形成有竞争性抑制作用, 可使线粒体内蛋白合成受损, 特别是铁络合酶合成受损, 并可抑制 CFU-GM 生长 更为确切的解释是氯霉素可引起染色体的空泡化, 损伤干细胞的基因结

3 构而导致再障 也有人提出氯霉素相关性再障患者或家属骨髓细胞对该药的抑制作用异常敏感 2. 苯在工业生产和日常生活中, 人们与苯 (C H ) 及其衍生物有广泛的接触机会 苯具有挥发性, 易被吸入人体, 在接触苯的人员中血液学异常者较常见 其中 : 贫血占 48%, 巨大红细胞增多占 47%, 血小板减少占 33%, 白细胞减少占 15% 在工作环境较差的制鞋工人中, 全血细胞减少占 2.7% 严重苯中毒可致再障, 近年来国内报道较多 上述中毒表现可在接触苯数周至数年后发生, 说明个体间苯中毒的易感性差异较大 有关专家建议, 苯作业中蒸气浓度的合理限量应为 8h 内接触量低于 10ppm 20 世纪初已发现苯及其衍生物 ( 如三硝基甲苯 六氯化苯等 ) 对骨髓具有毒性作用, 其毒性作用主要由各种分解产物所引起, 尤其是 P- 苯基奎宁可显著抑制较分化祖细胞 RNA 及 DNA 的合成, 并导致染色体异常 3. 病毒性肝炎 1955 年 Lorenz 报道首例病毒性肝炎相关性再障 (HAAA) 一般认为病毒性肝炎患者中 HAAA 的发生率为 0.05%~0.9%, 在再障患者中的构成比为 3.2%~23.9%,80% 的 HAAA 由丙型肝炎病毒引起, 少数为乙型肝炎病毒 (HBV) 所致 Hagler 将 HAAA 分为两型 : (1)A 型 : 起病急, 病情重, 平均年龄 20 岁, 肝炎和再障发病间期平均 10 周左右, 生存期 11 周左右,HBsAg(-), 约占 90% (2)B 型 : 起病缓, 病情轻, 多在慢性肝炎基础上发病, 肝炎和再障发病间期平均 6.4 年, 生存期 2.9 年,HBsAg 可 (+), 约占 10% HAAA 的发生与肝炎病毒对造血干细胞的直接抑制作用有关, 病毒介导的自身免疫异常或产生抗干细胞抗体 病毒损伤骨髓微环境 肝脏解毒功能减退等, 在 HAAA 发病过程中也起一定作用 4. 放射线放射线诱发的骨髓衰竭是非随机的, 具有剂量依赖性, 并与组织特异的敏感性有关 造血组织对放射线较敏感, 致死或亚致死剂量 (4.5~ 10Gy) 的全身照射可发生致死性的急性再障, 而极少引起慢性再障 在日本原子弹爆炸幸存者中仅几例发展为迟发的再障 大剂量局部照射也可引起骨髓微环境严重损伤, 这种照射剂量大大超过了祖细胞的致死剂量 长期接触小剂量外部照射, 如放射科医师或体内留置镭或钍的患者可发生慢性再障 有报道指出, 在短期接触放射线后数月至数年可发生再障 放射线主要作用于细胞内的

4 大分子, 影响 DNA 的合成, 其生物效应是抑制或延缓细胞增殖 无论全身照射 或局部照射均可损伤造血干细胞及微环境而导致骨髓衰竭 能引起再障的药物 见表 2

5 发病机制 再障发病机制极为复杂, 目前认为与以下几方面有关 1. 造血干细胞内在增殖缺陷是再障主要发病机制, 依据如下 : (1) 再障骨髓中造血干细胞明显减少 : 干细胞集落形成能力显著降低, 异常干细胞可抑制正常干细胞功能 Scope 等应用抗 CD34 及抗 CD33 单克隆抗体对 15 例不同严重程度 AA 患者及 11 例正常人骨髓单个核细胞 (BMMNC) 进行双色免疫荧光染色, 通过荧光活化细胞分选术 (FACS) 检测了 AA 患者及正常人骨髓中造血干 / 祖细胞数量, 发现 AA 患者 CD34 细胞较正常人减少 68%(p<0.01),CD33 细胞减少 47%,CD34 /CD33,CD34 /CD33 及 CD34 /CD33 细胞分别减少 67% 80% 及 44% 应用 FACS 方法从正常人及 AA 患者骨髓中分选出 CD34 细胞, 并将其分别接种到照射过的正常基质细胞上行 LTBMC, 结果发现 AA 患者 CD34 细胞粒 - 巨噬细胞集落 (CFU-GM) 产率为 (3.1±1.9) 集落 /10 CD34 细胞 [ 正常对照为 (74±22) 集落 /10 CD34 细胞 ]; 爆式红系集落 (BFU-E) 为 (7±8) 集落 /10 CD34 细胞 [ 正常对照 211±65 集落 /10 CD34 细胞 ],p 均 <0.01 (2)SAA 患者 DNA 修复能力明显降低 : 用抗淋巴细胞球蛋白 (ALG) 治疗后仍不能纠正

6 (3) 部分经免疫抑制剂治疗有效的病例 : 在长期随访过程中演变为克隆性疾病, 如阵发性睡眠性血红蛋白尿症 骨髓增生异常综合征 急性非淋巴细胞白血病 Tichelli 等认为 SAA 经 ATG/ALG 治疗后 8 年, 上述晚期克隆性疾病的发生率高达 57% (4) 这些患者体内均有一定数量的补体敏感细胞 : 体外实验也证明再障造血干 / 祖细胞对补体敏感性增强 (5) 应用 3 种 X- 连锁基因 ( 磷酸葡萄糖激酶基因 次黄嘌呤核糖磷酸转移酶基因 用 M27β 探针检测的 DXS255): 检测再障发现 11.1%~77% 的病例为单克隆造血 ;Josten 等用 M27β 探针测 36 例女性 AA 患者, 仅 l 例其全血细胞表现为单克隆型 Kamp 等联合应用 PGK H β RT 及 M27H 3 个探针检测了 19 例 AA,18 例可进行克隆性分析, 其中 13 例 (72.2%) 患者为单克隆型 进一步对其中 4 例进行了研究, 分离纯化其髓细胞及淋巴细胞, 二者均为单克隆起源, 表明累及了早期干细胞 Tsuae 等亦联合应用 PGK MBPRT 及 M27H 3 个探针检测了 20 例儿童 AA 患者,18 例可进行克隆性分析, 其中 2 例 (11.1%) 粒细胞及成纤维细胞均为单克隆起源 AA 克隆性造血并不意味着克隆性增殖, 可能反映造血干细胞池的耗竭, 出现严重骨髓衰竭 (6) 未经预处理的孪生子之间的骨髓移植 (BMT) 获得成功 2. 异常免疫反应损伤造血干细胞再障患者经免疫抑制治疗后其自身造血功能可能得到改善, 此为异常免疫反应损伤造血干细胞最直接的证据 异基因 BMT 治疗 SAA 需用免疫抑制剂作预处理才能植活 大量体外实验证明, 再障患者 T 淋巴细胞 ( 主要是 CD8 T 细胞亚群 ) 与造血功能衰竭密切相关, 在急性再障 T 淋巴细胞常被激活, 可抑制自身及异体祖细胞集落形成 Zoumbos 等证明, 再障患者 T4/T8 比例倒置,T8 细胞活性增加, 这种细胞在体外有抑制造血和释放抑制因子的作用 Gascon 测定 15 例再障 Tac 细胞, 其中 11 例增高,Tac 抗原表达增高提示患者淋巴细胞亚群处于 预激活状态 Mentzel 等分析 9 例再障患者, 发现 γδ-t 细胞亚群表达 δtcsl 表型明显增加 Blustone 等认为 γδ-t 细胞尤其是 δtcsl-t 细胞增高可能对造血起抑制作用 再障患者血清干扰素 (IFN-γ) 肿瘤坏死因子(TNF-α) 及白细胞介素 -2(IL-2) 等造血负调控因子水平多增高 患者骨髓细胞中 IFN-γ 基因表达增强, 个别再障患者体内可检测到抑制自身造血祖细胞生长的抗体, 干细胞抑制因子 (SCI)RNA 转录水平显

7 著增高 Plantanias 等发现, 对免疫治疗有效的再障患者, 体内 IFN-γ 明显减少, 体外以抗体中和内源性 IFN-γ 或 IFN-α 后可使患者骨髓 CFU-GM 产率成倍恢复 登革热病毒感染后释放 IFN-γ, 引起淋巴毒反应, 使干细胞受损而出现再障 Shinjinakai 等用 PCR 检测 23 例再障单个核细胞中细胞抑制因子的基因表达, 发现 IFN-γmRNA 在再障患者中有明显表达, 且与输血无关 转化生长因子 (TGF-β) 是生理性造血负调节的核心因子, 对造血前体细胞起可逆性的抑制作用, 其特点是选择性地抑制依赖 IL-3 GM-CSF IL-6 和 IL-9 等造血因子的造血前体细胞的增殖和分化 近年来认识到许多白细胞介素参与造血过程, 有的起 CSF 辅助因子的作用, 有的则本身有集落刺激因子活性 Nakao 等检测 17 例再障, 发现 10 例 IL-1 显著减少, 其中 9 例为 SAA 部分再障患者 IL-2 显著增加, 部分患者 IL-3(SCF) 明显减少 近来国外有用 IL-1 和 IL-3 以及用抗 IL-2 受体的单抗治疗再障的报道 自然杀伤细胞 (NK) 可以抑制较成熟的造血祖细胞集落生长, 人体 NK 细胞还具有产生 IL-2/IFN-γ IL-1 及 CSF 等多种淋巴因子的能力 Yashhiro 等检测 12 例再障外周血 NK 细胞活性减低 上述结果说明再障发病与免疫机制有一定关系, 但免疫抑制剂不能完全治愈再障这一事实, 说明再障并非经典的自身免疫性疾病, 异常免疫反应只是再障发病因素之一 3. 造血微环境支持功能缺陷造血微环境包括基质细胞及其分泌的细胞因子, 起支持造血细胞增殖及促进各种细胞生长发育的作用 目前尚无充分证据表明再障患者骨髓基质缺陷, 但发现再障骨髓成纤维细胞集落形成单位 (CFU-F) 和基质细胞产生的集落刺激活性 (CSA) 降低 中国医学科学院血液学研究所观察到再障骨髓基质细胞萎缩 脂肪化 CFU-F 减少, 急性再障较慢性再障损伤更严重 多数体外试验表明, 再障骨髓基质细胞生成造血生长因子 (HGF) 并无异常,AA 患者血及尿中红细胞生成素 (EPO), 粒 - 巨噬细胞系集落刺激因子 (GM- CSF), 粒细胞系集落刺激因子 (G-CSF) 及巨噬细胞系集落刺激因子 (M-CSF) 水平增高 ; 但 AA 患者 IL-1 生成减少 有研究证实 AA 患者造血干 / 祖细胞, 尤其是 BFU-E 对 EPO EPO+IL-3 及 EPO+SCF 反应性明显低于正常对照, 甚至缺乏反应性 Wodnar-Filipowicz 等检测了 32 例 SAA 患者血清可溶性干细胞因子 (SCF) 水平, 发现 SAA 患者血清 SCF 水平低于正常对照者, 但二者差异无显著性, 血清 SCF 水平高者预后更好 如果 AA 是由于 HGF 缺乏所致, 那么理论上 HGF 就

8 可以治愈 AA 事实上, 大量临床治疗结果表明,HGF( 包括 SCF) 只能一过性升高患者外周血细胞水平, 并不能改变疾病的自然病程, 部分患者对 HGF 治疗根本无效 虽然造血微环境不是引起 AA 的始因, 但可加重病情 4. 遗传倾向再障常有 HLA-DR2 型抗原连锁倾向, 儿童再障 HLA-DPW3 型抗原显著增高, 患者家属中常有造血祖细胞增殖能力明显降低, 并可见家族性再障 再障患者对氯霉素易感性受遗传控制, 对其他毒物或病毒易感性也可能与遗传因素有关 上述现象说明, 少部分再障存在 脆弱 骨髓造血功能遗传倾向 临床表现 再障临床表现主要为贫血 出血 感染 临床表现的轻重取决于血红蛋白 白细胞 血小板减少的程度, 也与临床类型有关 1. 急性再障急性再障的特点为起病急 进展迅速 病程短, 发病初期贫血常不明显, 但随着病程进展, 贫血进行性加重, 多有明显乏力 头晕 心悸等症状, 虽经大量输血贫血也难以改善 出血和感染常为起病时的主要症状, 几乎每例均有出血, 出血部位广泛, 除皮肤 黏膜 ( 口腔 鼻腔 齿龈 球结膜 ) 等体表出血外, 常有深部脏器出血, 如便血 尿血 阴道出血 眼底出血及颅内出血, 后者常危及患者生命 半数以上病例起病时即有感染, 以口咽部感染 肺炎 皮肤疖肿 肠道感染 尿路感染较常见 严重者可发生败血症 致病菌以大肠杆菌 绿脓杆菌 金黄色葡萄球菌多见 感染往往加重出血, 常导致患者死亡 2. 慢性再障慢性再障的特点为起病缓 病程进展较慢 病程较长 贫血为首起和主要表现, 输血可改善乏力 头晕 心悸等贫血症状 出血一般较轻, 多为皮肤 黏膜等体表出血, 深部出血甚少见 病程中可有轻度感染 发热, 以呼吸道感染多见, 较易得到控制 ; 如感染重并持续高热, 往往导致骨髓衰竭加重而转变为重型再障 3. 再障相关疾病 (1) 阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH)/ 再障综合征 :PNH 与再障之间关联很强, 二种病常同时或先后发生在同一患者, 临床特点相似, 都有全血细胞减少和骨髓增生低下, 发病有地域倾向, 亚洲发病率高, 对免疫抑制剂治疗有效

9 PNH 以血管内溶血 静脉血栓和骨髓造血功能衰竭为特点, 许多病人死于血栓, 而不是出血并发症 (2) 肝炎 / 再障综合征 : 急性病毒性肝炎后再障并不罕见, 至今已有数百例报道 在西方报道的再障患者中 2%~9% 以前有肝炎病史, 亚洲比例可能更高 虽然病毒性肝炎有时可合并轻度血细胞减少, 但出现严重全血细胞减少和骨髓增生低下并不常见, 估计占儿童肝炎的比例 <0.07%, 占非甲非乙肝炎的 2% 在暴发性血清阴性肝炎导致肝功能衰竭的患者中,1/3 会最终发生再障 肝炎后再障有下列几个特点 :1 常发生在病毒性肝炎后 1~2 个月内, 在炎症康复期出现严重全血细胞减少, 在病毒性肝炎炎症期可有轻度血细胞减少, 如粒细胞 血小板减少, 大红细胞增多, 不典型淋巴细胞增多等, 类似轻度再障表现 其预后极差,1 年内死亡率可达 90%;2 引起肝炎后再障的病毒至今不甚明确, 几乎所有研究均表明其病毒为非甲 非乙 非丙 非庚型肝炎病毒 再障病人合并丙肝和庚肝病毒性肝炎常见, 多认为是反复输血所致, 而非再障的原因 ;3 血清阴性急性病毒性肝炎与丙型肝炎在临床上有明显不同, 即父母接触不是一个危险因素, 患者急性期肝功能异常非常严重, 晚期并发症常见 肝炎 / 再障综合征, 应首选异体骨髓移植, 有明显免疫激活标记的患者, 强化免疫抑制治疗常有效 (3) 妊娠合并再障 : 罕见, 妊娠是否为诱发因素尚不清楚 妊娠时骨髓增生低下则相对较常见, 常在妊娠开始时出现全血细胞减少, 而在分娩或妊娠中止后恢复, 但是少数妊娠合并再障可延续到产后 妊娠合并再障的生存率, 母亲为 53%, 婴儿为 75%,69% 患者妊娠过程顺利, 故对坚持继续妊娠的母亲可采用间断输血治疗, 但病情恶化时应终止妊娠 (4) 传染性单核细胞增多症后再障 : 急性 EB 病毒感染引起的传染性单核细胞增多症常合并粒细胞减少和其他血液学异常, 但是合并再障罕见 由于 EB 病毒感染是最常见的病毒性疾病, 很多人临床症状不明显, 全血细胞减少可以是部分传染性单核细胞增多症的早期或恢复期的主要表现, 部分患者症状消失后血象可自行恢复 有报道在特发性再障骨髓造血细胞中检出 EB 病毒, 因而 EB 病毒感染后的再障可能比以前预期的发生率要高 抗病毒治疗对部分 EB 病毒感染后再障患者有效, 皮质激素及 ATG 等免疫抑制剂治疗亦对部分患者有效, 应当在病程早期应用

10 (5) 嗜血细胞综合征 / 再障综合征 : 嗜血细胞综合征患者有骨髓增生低下, 亦有可能从骨髓增生活跃转为增生低下 74% 患者出现三系细胞减少, 均有贫血,9l% 出现血小板减少,65% 出现中性粒细胞减少 与典型再障不同之处, 为嗜血细胞综合征 / 再障综合征患者均有系统性免疫缺陷 恶性肿瘤和感染 在感染中以病毒感染最常见, 常为疱疹病毒 特别是 EB 病毒, 其他如巨细胞病毒 单纯疱疹病毒 水痘 - 带状疱疹病毒 B19 微小病毒 HIV-1, 其次为细菌和原虫感染, 骨髓移植后排斥亦可并发嗜血细胞综合征 诊断依靠组织活检和骨髓涂片 在病毒感染伴随的嗜血细胞综合征中常见到免疫系统激活表现, 如外周血 IFN-γ TNF-α IL-6 和 IL-2 可溶性受体水平增高,CD8 阴性细胞增多,T 细胞体外培养产生 IFN-γ 也明显增多 临床应用环孢素 A(CsA) 有效也说明 T 细胞介导的免疫增强是造血功能衰竭的发病机制 (6) 输血后的移植物抗宿主病 : 再障是输血后所致移植物抗宿主病的常见的致死性并发症 儿童先天免疫缺陷 化疗后癌症患者 近年来接受过继免疫的白血病患者, 输入少量的供者淋巴细胞就足以产生移植物抗宿主病, 且对免疫抑制剂治疗产生抵抗, 其血液学共同表现是全血细胞减少和骨髓增生低下 (7) 结缔组织病 : 再障可能是嗜酸细胞性筋膜炎的一种临床表现 嗜酸细胞性筋膜炎是一种严重的 以皮肤硬化为主要表现的结缔组织病, 其病理为皮下和筋膜纤维化, 临床表现为皮肤硬化, 嗜酸性粒细胞增多, 高 γ 球蛋白血症, ESR 增快, 对皮质激素治疗反应良好 此外, 系统性红斑狼疮 类风湿关节炎均有合并再障的报告, 但因常用免疫抑制剂治疗, 易与药物副作用相混淆 并发症 1. 出血血小板减少所致出血常常是患者就诊的主要原因, 同时也是并发症, 表现为皮肤淤点和淤斑 牙龈出血和鼻出血 在年轻女性可出现月经过多和不规则阴道出血 严重内脏出血如泌尿道 消化道 呼吸道和中枢神经出血少见, 且多在病程晚期 患者出现严重鼻出血 视物不清 头痛 恶心呕吐, 常是致命性颅内出血先兆表现, 临床要充分予以注意 2. 贫血红细胞减少所致贫血常为逐渐发生, 患者出现乏力 活动后心悸 气短 头晕 耳鸣等症状 患者血红蛋白浓度下降较缓慢, 多为每周降低 10g/L 左右 少数患者因对贫血适应能力较强, 症状可较轻与贫血严重时合并贫血性心脏病

11 3. 感染白细胞减少所致感染为再障最常见并发症 轻者可以有持续发热 体重下降 食欲不振, 重者可出现严重系统性感染, 此时因血细胞低使炎症不能局限, 常缺乏局部炎症表现, 严重者可发生败血症, 感染多加重出血而导致死亡 实验室检查 1. 外周血呈全血细胞减少, 少数病例早期可仅有一系或二系细胞减少, 贫血较重, 以重度贫血 (Hb 30~60g/L) 为主, 多为正细胞正色素性贫血, 少数为轻 中度大细胞性贫血 红细胞形态无明显异常, 网织红细胞绝对值减少, 急性再障网织红细胞比例小于 1% 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 单核细胞 淋巴细胞绝对值减少, 其中中性粒细胞减少尤明显, 急性再障均低于 /L 血小板不仅数量少, 而且形态较小, 可致出血时延长, 血管脆性增加, 血块回缩不良 急性再障血小板常低于 /L 2. 骨髓象急性再障多部位骨髓增生减低, 三系造血细胞明显减少, 非造血细胞包括 : 淋巴细胞 浆细胞 肥大细胞 网状细胞增多, 巨核细胞均缺如 慢性再障骨髓有散在增生灶, 多数病例骨髓增生减低, 三系造血细胞减少, 其中幼稚红细胞及巨核细胞减少更明显, 非造血细胞增加, 比例大于 50% 如穿刺遇增生灶, 骨髓可增生活跃, 红系有代偿性增生, 但成熟停滞在较晚阶段, 因晚幼红脱核障碍而出现较多炭核晚幼红 肉眼观察再障骨髓, 可见油滴增多 骨髓小粒镜检, 非造血细胞超过 50% 小粒细胞构成, 急性再障以非造血细胞为主, 慢性再障脂肪细胞较多见 其他辅助检查 1. 骨髓活检骨髓组织呈黄白色, 增生减低, 主要为脂肪细胞 淋巴细胞和其他非造血细胞 上述细胞比例大于 50%, 并可见骨髓间质水肿和出血 2. 骨髓超微结构慢性再障红系显示明显病态造血, 幼稚红细胞膜呈菊花样改变, 细胞质有较多空泡, 核膜间腔扩张, 异形红细胞明显增多占 90% 左右, 上述改变在急性再障少见 3. 造血祖细胞培养粒 单核系祖细胞 (CFU-GM) 红系祖细胞(BFU-E CFU-E) 及巨核系祖细胞 (CFU-Meg) 均减少 急性再障成纤维祖细胞 (CFU-F) 亦减少, 慢性再障半数正常, 半数减少 中性粒细胞碱性磷酸酶 (N-ALP) 再障中性

12 粒细胞生成存在质的异常, 致骨髓及外周血 N-ALP 显著增高, 病情改善后 N- ALP 可恢复正常 4. 造血生长因子 (HGF) 急性再障无明显增高 慢性再障血清粒细胞或粒 - 巨噬细胞集落刺激因子 (G/GM-CSF) 增加, 患者尿及血浆红细胞生成素水平显著增高, 可达正常的 500~1000 倍 铁代谢, 血清铁结合蛋白饱和度增加, 血浆 Fe 清除时间延长, 骨髓对 Fe 摄入减少, 红系转铁蛋白摄入量低于正常 铁 掺入循环红细胞量也减少, 患者因常需输血 ( 每 400ml 红细胞含铁 200~250mg) 故铁摄入量增加, 而排铁无相应增加,24h 尿铁仅 1mg, 致血清铁 骨髓细胞内外铁 肝脾等脏器储存铁均增加 5. 红细胞内游离原卟啉 (FEP) 急性再障因骨髓严重受损, 红细胞内游离原卟啉利用较少, 可轻度增高 慢性再障可能由于血红素生化合成障碍致 FEP 明显增加 6. 红细胞膜变异红细胞膜蛋白组分电泳分析显示再障带 4.2 蛋白减少, 带 5 及 4.1 蛋白明显增多 与红细胞膜的完整性与变形性有关 7. 红细胞生存期及其破坏部位用 Cr 标记红细胞检测慢性再障红细胞外表半生存时间, 缩短者占 61%, 脾定位指数增高者占 48%, 脾死亡指数增高者占 26% 对选择脾切除和估计疗效有重要意义 8. 核素骨髓扫描用 Fe 和 Fe 标记骨髓造血组织, 或用 mtc In 和 Au 标记骨髓间质, 可全面估计造血组织分布和骨髓受损程度 急性再障正常 造血部位明显减少, 慢性再障正常造血部位减少, 常可见局部代偿造血 抗碱血红蛋白 (HbF) 急性再障时正常或轻度减低, 慢性再障者明显增高 用酸洗脱法可识别血液中 HbF(+) 红细胞, 可能由单克隆细胞生成 9. 免疫功能急性再障 SK-SD 及 OT 试验反应均显著减低, 慢性再障轻度减低 急性再障 T 细胞绝对值明显减低, 早期及成熟 B 细胞数明显减低, 淋巴细胞对 ConA 刺激转化率减低, 对 PHA 转化反应偏低, H-TdR 掺入明显减低 说明急性再障 T 及 B 细胞都严重受累, 提示全能造血干细胞受损 慢性再障 T 细胞数正常, 早期及成熟 B 细胞数减低, 淋巴细胞对 ConA 及 PHA 刺激转化反应率增高, H-TdR 掺入轻度减低 说明慢性再障主要是 B 细胞受累, 损害主要在髓系祖细胞阶段 诊断

13 1964 年中国医学科学院血液学研究所提出的再障诊断依据, 经国内 20 多年临床实践, 并经过两次修订, 于 1987 年确定为我国现行再障诊断标准, 具体内容如下 1. 全血细胞减少, 网织红细胞绝对值减少 2. 一般无脾大 3. 骨髓检查至少一个部位增生减低或重度减低 4. 能除外其他引起全血细胞减少的疾病, 如阵发性睡眠性血红蛋白尿症 骨髓增生异常综合征 急性造血功能停滞 骨髓纤维化 急性白血病 恶性组织细胞病等 5. 一般抗贫血药物治疗无效 (1) 急性再障 (AAA), 亦称重型再障 Ⅰ 型 (SAAⅠ): 1 临床表现 : 发病急, 贫血呈进行性加剧, 常伴严重感染, 内脏出血 2 血象 : 除血红蛋白下降较快外, 须具备以下 3 项中之 2 项 : A. 网织红细胞 <1%,( 经血细胞比容纠正 ) 绝对值 < /L B. 白细胞明显减少, 中性粒细胞 < /L C. 血小板 <20 10 /L 3 骨髓象 : A. 多部位增生减低 : 三系造血细胞明显减少, 非造血细胞增多, 如增生活跃须有淋巴细胞增多 B. 骨髓小粒非造血细胞及脂肪细胞增多 (2) 慢性再障 (CAA): 1 临床表现 : 发病慢, 贫血 感染 出血较轻 2 血象 : 血红蛋白下降速度较慢, 网织红细胞 白细胞 中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高 3 骨髓象 : A. 三系或二系减少 : 至少一个部位增生减低, 如增生活跃红系中常有炭核晚幼红比例增多, 巨核细胞明显减少 B. 骨髓小粒脂肪细胞及非造血细胞增多 (3) 病程中如病情变化 : 临床表现 血象及骨髓象与急性再障相同, 称重型再障 Ⅱ 型 (SAAⅡ)

14 目前国外沿用 Camitta(1976) 提出的重型再障 (SAA) 诊断标准 : 外周血中性粒细胞 < /L, 血小板 <20 10 /L, 贫血及网织红细胞 <1% 具备上述 3 项中之 2 项, 并有骨髓增生重度减低 (< 正常的 25%), 或增生减低 ( 为正常的 25%~50%), 其中非造血细胞 >70%, 即可诊断为 SAA; 未达到上述标准者为轻型再障 (MAA) 近年来, 不少学者将粒细胞 < /L 的 SAA 定为极重型再障 (VSAA) 典型病例诊断并无困难, 可根据临床兼有贫血 出血 感染表现, 外周血全血细胞减少, 骨髓增生减低并除外其他引起全血细胞减少的疾病, 即可确定诊断 对少数不典型病例, 可借助于观察病态造血 骨髓活检 造血祖细胞培养 溶血试验 染色体 癌基因 核素骨髓扫描等检查加以鉴别 鉴别诊断 主要应与以下疾病鉴别 1. 阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH) 与阵发性睡眠性血红蛋白尿症不发作型鉴别较困难 但本病出血 感染均较少 较轻, 网织红细胞绝对值大于正常, 骨髓多增生活跃, 幼红细胞增生较明显, 含铁血黄素尿试验 (Ruos) 可阳性, 酸化血清溶血试验 (Ham) 和蛇毒试验 (CoF) 多阳性, 红细胞微量补体敏感试验 (mclst),cd55 CD59 等可检出 PNH 红细胞,N-ALP 减少, 血浆及红细胞胆碱酯酶明显减少 2. 骨髓增生异常综合征 (MDS) 与 MDS 中的难治性贫血 (RA) 鉴别较困难 但本病以病态造血为特征, 外周血常显示红细胞大小不均, 易见巨大红细胞及有核红细胞 单核细胞增多, 可见幼稚粒细胞和畸形血小板 骨髓增生多活跃, 有二系或三系病态造血, 巨幼样及多核红细胞较常见, 中幼粒增多, 核浆发育不平衡, 可见核异常或分叶过多 巨核细胞不少, 淋巴样小巨核多见, 组化显示有核红细胞糖原 (PAS) 阳性, 环状铁粒幼细胞增多, 小巨核酶标阳性 进一步可依据骨髓活检, 白血病祖细胞培养 (CFU-L) 染色体 癌基因等检查加以鉴别 3. 急性造血功能停滞常由感染和药物引起, 儿童与营养不良有关起病多伴高热, 贫血重, 进展快, 多误诊为急性再障 下列特点有助于鉴别 :1 贫血重, 网织红细胞可为 0, 伴粒细胞减少, 但血小板减少多不明显, 出血较轻 ; 2 骨髓增生多活跃, 二系或三系减少, 但以红系减少为著, 片尾可见巨大原始

15 红细胞 ;3 病情有自限性, 不需特殊治疗,2~6 周可恢复 ;4 血清铜显著增高, 红细胞铜减低 4. 骨髓纤维化 (MF) 慢性病例常有脾大, 外周血可见幼稚粒细胞和有核红细胞, 骨髓穿刺多次干抽, 骨髓活检显示胶原纤维和 ( 或 ) 网状纤维明显增生 5. 急性白血病 (AL) 特别是低增生性 AL 可呈慢性过程, 肝 脾 淋巴结肿大, 外周血全血细胞减少, 骨髓增生减低, 易与再障混淆 应仔细观察血象及多部位骨髓象, 可发现原始粒 单 或原始淋巴细胞明显增多 骨髓活检也有助于明确诊断 6. 恶性组织细胞病 (MH) 常伴有非感染性高热, 进行性衰竭, 肝 脾 淋巴结肿大, 黄疸 出血较重, 外周血全血细胞明显减少, 可见异常组织细胞 多部位骨髓检查可找到异常组织细胞, 常有吞噬现象 7. 其他需除外的疾病有 : 纯红细胞再障 巨幼细胞贫血 骨髓转移癌 肾性贫血 脾功能亢进等 治疗 再障应视为内科急症, 尤其是重型再障, 必须立即采取积极的治疗措施 造血干细胞移植和应用免疫抑制剂是治疗重型再障的两种有明确疗效的治疗方法, 应尽早采用 临床常见由于医师和患者对采用上述两种措施的犹豫不决而丧失最佳治疗时机, 导致患者合并严重感染, 危及生命 此外, 一些轻型再障患者可在病程中逐渐转成重型, 因而对于初次发病的轻型再障要进行随诊观察, 输血和血小板时要注意去除白细胞, 以减少将来采用造血干细胞移植时出现严重排斥反应的危险 治疗方法选择见图 1

16 (1) 出血 : 出血是再障最常见并发症, 严重脏器出血, 尤其是颅内出血常可危及生命 再障患者出血除血小板减少是其主要因素外, 尚需考虑其他因素, 如感染可诱发弥漫性血管内凝血, 贫血过重 组织缺氧和酸中毒可致微循环障碍影响凝血机制, 以及患者本身合并血管病变, 如动脉硬化等 在重度贫血合并出血患者, 纠正贫血常可使出血减轻 预防性输注血小板一直有争议, 有人认为并不能减少严重出血危险和提高患者生存期 临床一直将血小板计数 < /L 作为输注血小板的指征 最近临床试验提出新的输注血小板标准 :1 血小板 <5 10 /L, 无出血倾向患者 2 血小板 (6~10) 10 /L 伴少量出血者 3 血小板 (11~20) 10 /L 有凝血机制异常者 4 血小板 /L 有明显出血或需要手术者可相应输注血小板 致命性和严重出血很少发生在血小板 > /L 的患者 最近一急性髓细胞白血病 (AML) 患者输注血小板的标准研究报道, 提出选择血小板计数 /L 或 /L 作为输注血小板标准, 其严重出血危险无区别, 但降低至 /L 作为输注血小板标准, 可减少 20% 的血

17 小板输注 再障患者预防性输注血小板界限定在 5 10 /L 是适宜的 血小板输注的主要问题是受者发生同种异体的免疫反应, 产生对 HLA-A 和 HLA-B 型抗原抗体, 常在输注 40 单位以上不同供者的血小板后, 产生同种异体抗体 选择 HLA 配型匹配的供者血小板或采用单一供者血小板可预防和延缓血小板抗体产生 此外, 输注血小板时用白细胞滤器和用 γ 射线照射亦可减少血小板抗体的产生 (2) 贫血 : 贫血应予积极纠正 患者能适应一般日常生活体力活动而无贫血症状, 其血红蛋白至少要 >70g/L, 合并心血管疾病患者其血红蛋白则需维持 90g/L 以上 输血是纠正贫血的有效方法, 其缺陷是可能产生免疫反应而使将来骨髓移植后发生移植物抗宿主病的危险增加, 常见于接受 10 单位以上红细胞输注者 因而及早测定患者和供者组织相容抗原类型, 决定是否采用骨髓移植方法治疗的患者尤为重要 老年再障患者不应限制输血, 因为此类患者免疫抑制剂治疗是首选方案 (3) 感染 : 感染是再障常见和严重的并发症 感染的严重性和死亡率取决于中性粒细胞减少的时间和程度 在一项白血病的经典研究报告中, 统计表明粒细胞 > /L 时, 仅 9%~10% 患者证明有感染 ; 粒细胞为 (0.5~ 1) 10 /L, 有 20% 发生感染 ; 粒细胞 < /L 时,36% 发生感染 ; 粒细胞 < /L 时,53% 合并严重感染并有较高死亡率 因而, 当再障患者在粒细胞 < /L, 习惯称之为非常严重再障, 感染几乎不可避免 1 合并感染的处理原则 : 当中粒细胞绝对值 < /L, 临床疑有感染, 立刻静滴广谱抗生素, 在血培养结果回报后再根据细菌药敏试验结果 新的症状和体征及临床进展情况做调整 但是, 发热患者仅有 20% 存在菌血症, 而菌血症患者中仅有 40% 可培养出细菌或有局部体征, 因而对于再障发热患者过早停用抗生素是危险的, 感染易复发 当用广谱抗生素后 3 天患者仍发热, 尤其是对于第 2 次发热患者, 应当考虑可能已合并真菌感染 常见为念珠菌和曲菌感染, 应及早用氟康唑或两性霉素 B, 可减低感染死亡率 2 输注粒细胞 : 除费用较高外, 白细胞输注本身有一定危险, 如可引起严重发热 肺毛细血管综合征, 增加感染危险及引起自身免疫反应, 因而很多人不主张应用 然而最近 多元分析的报告显示对抗生素无效的感染患者, 且骨髓功能经治疗后无恢复迹象, 如能至少输入 (2~3) 10 的白细胞, 并有与患

18 者组织相容性抗原匹配的供者, 输注白细胞有益 个别病例报告致命性真菌感染患者输注大量粒细胞可挽救病人生命, 但尚需临床随机对照试验证实 3G-CSF 和莫拉司亭 (GM-CSF): 由于骨髓功能受抑, 其疗效有限 和患者 HLA 抗原匹配供者注射 G-CSF 后可明显提高其外周血粒细胞的采集量, 无疑将能提高输注的疗效 4 预防感染 : 注意环境和患者个人卫生可在一定程度上预防和减轻感染, 包括 :A. 病房环境彻底消毒 ;B. 医务人员注意无菌操作 ;C. 以静脉血替代针采指血和耳血 ;D. 检查治疗病人时避免交叉感染 ;E. 患者保持口腔和牙齿 肛门和会阴清洁 ;F. 服用肠道不吸收的抗生素 ;G. 避免食用未经煮熟食物 2. 分型治疗 : 再障治疗首先要确定分型 慢性再障 (CAA) 一般用补肾中药 雄激素等治疗即可, 而急性再障 (SAAⅠ) 及慢性重型再障 (SAAⅡ) 则需采用骨髓移植 (BMT) 抗淋巴细胞球蛋白/ 抗胸腺细胞球蛋白 (ALG/ATG) 环孢素( 环孢素 A) 等方法方能奏效 (1) 早期治疗 : 大量资料表明, 慢性再障治疗前病程短者疗效较好, 治疗前病程 >2 年者, 有效率为 57.9%;<2 年者为 74%;< 半年者高达 90% 三者间有显著差异, 说明早期治疗是提高再障疗效的关键 (2) 坚持治疗 : 有两层含义 :1 治疗方案确定后应坚持治疗半年以上, 切忌疗程不足而频频换药 ;2 作者观察到一组 (20 例 ) 久治不愈的慢性再障, 经刺激造血药物序贯治疗 5~10 年, 均取得疗效 (3) 维持治疗 : 文献报道雄激素治疗有效的病例停药后的近期复发率高达 20% 以上 作者观察 24 例慢性再障用司坦唑 ( 康力龙 ) 维持治疗 2 年后仅 1 例复发, 可见维持治疗对降低再障复发率, 提高远期疗效有重要意义 (4) 联合治疗 : 无论慢性再障或重型再障, 联合治疗均比单一用药好, 如司坦唑 ( 康力龙 ) 加一叶萩碱治疗慢性再障的有效率为 79.8%, 明显高于两者单用的疗效 ( 分别为 59.5% 及 47.1%) 最近作者观察到抗淋巴细胞球蛋白/ 环孢素 + 雄激素 + 造血生长因子 ( 红细胞生成素及莫拉司亭 ) 治疗重型再障的有效率明显高于单用抗淋巴细胞球蛋白 / 环孢素的疗效 3. 造血干细胞移植骨髓移植, 自从用单卵双胎子骨髓移植治愈了再障患者后, 骨髓移植治疗再障已成为国内外移植中心的一个重要研究课题, 已有大量

19 的研究结果报告 近年来用细胞因子动员后采集外周血干细胞移植代替骨髓移植的报告逐渐增多, 有取代骨髓移植趋势 (1)HLA 匹配异基因骨髓移植 : 国际再障研究小组报告, 重型再障早期移植其真实生存者 >60%, 而接受雄激素和输血的对照组只有 20% 近年来, 由于骨髓移植技术日益成熟, 包括 : 预处理方案改进 降低移植中早期死亡率 输血支持治疗及抗生素应用的改进,CsA 预防 GVHD 等, 骨髓移植疗效明显提高 据国际骨髓移植中心注册资料,5 年生存率已从 1976~1980 年的 48% 提高至 1988~1992 年的 66% 西雅图移植中心报道 5 年生存率 89%, 巴尔的摩移植中心报道 79%, 欧洲骨髓移植组报道 1990~1994 年其患者 3~5 年生存率为 72%, 上述报道之间差异不太明显, 差别可能与病人选择 预处理方案及移植技术有关 预后最好组, 即年轻 移植前未输或很少输血和血小板 无感染的移植患者, 生存率可达 80%~90% 移植排斥是异基因骨髓移植治疗再障的主要并发症, 也是主要致死原因 其发生与再障的发病机制有关 在未接受适宜准备的异基因骨髓移植中, 移植失败率很高, 移植排斥达 10% 其发生与输血次数有关, 提示再障患者对自身免疫反应极敏感 用增强免疫抑制程度的预处理方案, 如全身照射或淋巴结区照射, 加用 CsA 或 ATG 可明显减少移植排斥反应 其机制可能与清除受者的淋巴细胞及将可能产生嵌合体的造血细胞有关 慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 发生率随病人选择标准和预处理方案不同而不同 年龄是 GVHD 发生的一个主要因素 据西雅图中心资料统计 : 慢性 GVHD 在 O~10 岁接受移植的再障患者中发生率为 19%, 在 11~30 岁年龄组为 46%, 在 31 岁年龄组为 90% 随着移植方案改进, 发生率有下降, 但直至最近资料仍证明在年龄较大患者 GVHD 发生率较高, 其程度亦较严重 据欧洲骨髓移植组分析证明, 不同年龄移植组生存期有显著不同,20 岁以下组为 65%,20 岁以上组为 56%, 年轻再障患者接受移植预后较年长者佳 移植的极晚期并发症包括对生长发育影响, 如内分泌 神经和其他器官组织 继发性恶性肿瘤是移植后的一个重要并发症, 据 NCI 对 2 万例移植患者统计其恶性肿瘤发生率在第 10 年为正常人群 8 倍, 在年轻人群中更高, 可达 40 倍 以下几种肿瘤危险度增高更为显著 : 恶性黑色素瘤 鼻窦肿瘤 肝 脑 中枢神经系统 甲状腺 骨和结缔组织肿瘤 多元分析表明大剂量放射治疗是

20 移植后发生恶性肿瘤的危险因素 此外, 免疫抑制剂 ATG CsA 以亦与其发生有关 发生继发性肿瘤患者预后差 总之, 青少年再障患者, 异基因骨髓移植疗效好, 长期存活率高, 死亡率低 >40 岁的再障患者, 移植预后较差 (2) 无关供者及 HLA 抗原不匹配的亲属供者移植 : 绝大部分再障患者的骨髓造血干细胞需由 HLA 匹配的亲属和无关供者提供 尽管目前有用半相合亲属骨髓移植成功报告, 但只要供者有一个 HLA 抗原主要位点不合, 患者移植生存期即低于接受 HLA 主要位点匹配的亲属供者骨髓移植患者 据欧洲大宗移植病例统计, 接受 HLA 主要位点相同亲属供者的再障患者移植的真实生存者为 45%, 有一个位点不合为 25%, 有 2 个或 3 个位点不合的仅为 11% 最近美国西雅图的报道显示再障患者接受一个或多个 HLA 位点不合的亲属供髓, 预后比全部位点匹配者差 大多数无关供者骨髓移植治疗再障的研究报告显示, 长生存期低而并发症高, 如 GVHD 移植排斥 免疫重建延迟等 有报道 2 年生存率 29%,1994 年欧洲骨髓移植组报道用无关供者供髓的再障生存率仅为标准的匹配亲属供髓者的一半 总之, 在熟练的移植中心, 由于亲属供者移植准备时间短, 并发症少, 尤其是年轻的有严重血细胞减少的再障患者, 推荐采用 HLA 相匹配亲属供者移植, 成功率及治愈率均较高 但 HLA 位点不全匹配的移植, 风险大, 死亡率高, 无关供者移植效果也并不理想, 均应慎重 4. 免疫抑制剂 (1) 抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 和抗淋巴细胞球蛋白 (ALG): 抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白由被免疫的动物马和兔的血清提取制备 在欧洲, 用人胸导管淋巴细胞做抗原制备抗胸腺细胞球蛋白 在美国, 用手术中切除的儿童胸腺细胞制备抗胸腺细胞球蛋白 抗淋巴细胞球蛋白活性用体外溶解淋巴细胞的溶解单位表示, 抗胸腺细胞球蛋白用毫克 (mg) 表示 20 世纪 60 年代以来发现抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白治疗再障有效后, 有关文献报道很多, 综合北美和欧洲报告, 约半数再障患者应用抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白后有血液学改善, 多为不依赖输血和中性粒细胞增加而减少了感染 有效率依判断标准不同在 20%~55% 不等 病毒感染相关及药物相关的再障对抗胸腺

21 细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白同样有效, 并用大剂量肾上腺皮质激素或雄激素并不能提高疗效 抗胸腺细胞球蛋白应用的疗效在几个月后出现, 可能全面改善血象, 有时血小板 红细胞改善较白细胞晚 通常粒细胞计数恢复在治疗 1~2 个月后出现, 多在 2~3 个月内患者不需再输血, 在 3 个月后仍可能有继续改善 患者应用抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白后长生存期与治疗后 3 个月患者的好转程度明显相关 抗淋巴细胞球蛋白疗效可能与疾病程度特别是白细胞减少程度呈负相关 抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白有 3 个主要毒性反应 : 即刻过敏反应 血清病和一过性血细胞计数减少 发热 寒战 荨麻疹样皮疹在应用第 1~2 天常见, 应用抗组胺药物和退热药可控制 严重过敏反应罕见, 但可致命 应用原液 50μg/ml 抗胸腺细胞球蛋白做皮试, 如立即出现风团和红斑常预示全身应用时有可能出现严重反应 过敏患者应采用脱敏疗法注射抗胸腺细胞球蛋白, 先从皮内 皮下然后再静脉注射并同时逐渐提高剂量 一般在应用抗胸腺细胞球蛋白的最初 2 周内加用中等剂量肾上腺皮质激素, 常为泼尼松 ( 强的松 )1mg/(kg d), 以减轻血清病发生 抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白使用剂量据兔和马血清种类不同为 5~50 mg/kg, 疗程为 4~28 天 欧洲常用剂量为 40mg/(kg d), 连用 4 天, 这样在血循环中的 ALG 水平在宿主产生抗体时已降到很低水平, 故短疗程易于应用, 血清病发生少, 而疗效与长疗程方案相等 抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白为一种对淋巴细胞特异的混合抗体, 其抗体可针对抗原 CD2 CD3 CD5 CD8 CD25(IL-2 受体 ) 和 HLA-DR 阳性的 T 淋巴细胞, 有直接毒害作用 体外 ALG 可抑制 T 细胞增生, 阻滞 IL-2 和 IFN-γ 产生及降低 IL-2 受体表达 ATG 可诱导 Fas 介导的 T 细胞凋亡 再障患者静注 ATG 和淋巴细胞球蛋白后, 血循环中淋巴细胞降至用前 10% 以下, 淋巴细胞减少可持续至停药后几天 虽然至停药 3 个月时淋巴细胞可恢复至用药前水平, 但出现疗效患者激活的淋巴细胞可持续维持在低水平, 提示抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白持续抑制 T 细胞是再障患者产生疗效的原因 抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白还可促进外周血单个核细胞生成 IL-2 和造血因子, 如 GM-CSF 和 IL-3 同时抗胸腺细胞球蛋白可与骨髓中造血前体细胞结

22 合, 有一定刺激造血作用 目前, 尚无可信方法来预测再障患者对抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋白的疗效 (2) 环孢素 ( 环孢素 A): 环孢素治疗再障与抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白疗效相当, 其最适剂量尚无定论 美国常用大剂量环孢素, 成人 12mg/(kg d), 儿童 15mg/(kg d), 同时其剂量按血浆 CsA 和血肌酐浓度调整 欧洲采用小剂量, 成人 3~7mg/(kg d), 报道疗效与大剂量相等, 血液学改善常在用药数周和数月后出现, 疗程为 6 个月, 一些患者需用维持治疗 缓解常为持续性, 但部分患者停药后可复发, 但再度应用环孢素大多数仍有效 环孢素的主要毒性反应为高血压和氮质血症, 其次为多毛和牙龈增生 环孢素可引起慢性肾病, 常在年龄大患者出现, 其特点为肾间质纤维化和肾小管萎缩, 因而血清肌酐水平上升是减少剂量的指征 环孢素引起肾脏病变大多为可逆性, 停药后可恢复 环孢素特别是与肾上腺皮质激素并用时可使患者处于一过性免疫缺陷状态, 易发生条件致病菌感染, 临床应予以注意 (3) 联合或加强免疫抑制治疗 : 1 联合应用溶解淋巴细胞药物 ( 如抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白 ): 与阻断淋巴细胞功能的药物 ( 如环孢素 ) 是合理的方案 德国最早进行环孢素合并 ALG 与抗淋巴细胞球蛋白单独应用的临床随机试验, 结果 3~6 个月后, 血液学改善率和完全缓解率分别为 65% 对 39%,70% 对 46% 欧洲多中心联合应用环孢素与抗淋巴细胞球蛋白, 结果 1 年血液学改善率为 80%, 有效患者 5 年生存率为 80%~90% 加强的免疫抑制治疗证明对于白细胞 < /L 者及儿童是有益的 其他加强的免疫抑制方案有重复应用抗胸腺细胞球蛋白或抗淋巴细胞球蛋白 美国多中心临床试验, 延长抗胸腺细胞球蛋白疗程至 28 天, 完全缓解率较 10 天疗程组增加 此外, 一些临床试验证明抗淋巴细胞球蛋白并用大剂量甲泼尼龙 ( 甲基强的松龙 ) 有效率明显增加 最近亦有人报告用大剂量环磷酰胺 45mg/(kg d),4 天一疗程, 不用造血干细胞支持, 其疗效与环孢素相当, 有效者血象正常, 无复发, 亦不伴有抗淋巴细胞球蛋白的晚期并发症 但用环磷酰胺其全血细胞减少时间及中性粒减少时间明显延长 大剂量环磷酰胺治疗再障值得进一步研究

23 2 肾上腺皮质激素 : 小剂量可的松治疗再障无效 中等剂量泼尼松 ( 强的松 )1 mg/(kg d) 常用于预防抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白治疗中的血清病反应 大剂量甲泼尼龙 ( 甲基强的松龙 ) 方案 [20mg/(kg d) 第 1~3 天, 10mg/(kg d) 第 4~7 天,5mg/(kg d) 第 8~21 天,1mg(/kg d) 第 21~30 天, 然后用维持治疗 ] 可能对部分再障患者, 尤其是刚确诊的患者有效, 但疗效不如抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白 3 免疫抑制治疗的远期疗效和晚期并发症免疫抑制治疗后再障复发相当常见 : 欧洲一组 719 例患者,358 例治疗有效,14 年实际复发率为 35%, 且往往是免疫抑制剂疗效出现早者复发率高, 但仅一半复发者再用免疫抑制剂治疗仍有效, 可能反映再障作为一种慢性免疫性疾病不可能仅用一个疗程即治愈 最严重的晚期并发症为血液系统克隆性疾病, 包括 PNH MDS 和 AML 常在免疫抑制治疗后几年内发生, 很可能这些克隆性疾病不是单纯由免疫抑制引起, 部分可能归因于再障本身自然病程的结果 在一组用免疫抑制剂治疗,223 例获长生存期患者,19 例转为 PNH,11 例转为 MDS, 其中 5 例以后转为 AML 5. 免疫抑制治疗与骨髓移植比较免疫抑制治疗与骨髓移植均能有效治疗再障, 二者比较各有利弊 骨髓移植优点是有治愈的可能, 但其不利之处为费用昂贵, 移植中有严重并发症和死亡危险, 特别在年龄较大者并发严重 GVHD 可致命, 远期有并发肿瘤的危险 此外, 患者如无同胞兄弟, 寻找 HLA 配型相合供者需耗费时间, 且常难以成功 免疫抑制治疗优点为简便易行, 初治费用较低, 但其缺点是许多病人血象达不到正常值, 且有较高的复发率及晚期并发克隆性疾病危险 欧洲大宗病例回顾性分析 :5 年生存率免疫抑制治疗为 75%, 而骨髓移植为 77%, 年轻且中粒 < /L, 及小于 10 岁儿童的再障患者, 移植疗效较好, 而 >40 岁的患者, 免疫抑制疗效较好, 中间年龄段患者, 如其中粒 < /L 者, 移植疗效优于免疫抑制治疗 6. 雄激素雄激素治疗中度获得性再障和体质性再障有效, 雄激素在体内还原为 5α 和 5β 双氧睾酮, 可分别起到促进肾脏红细胞生成素分泌增加和增加红系祖细胞对 EPO 反应作用, 从而促进造血 但重度再障的对照试验表明雄激素无效 雄激素与免疫抑制剂合用并不能增加有效率 欧洲试验表明伴有重度中粒减少的女性再障患者应用雄激素生存期有一定延长 ; 亚洲和墨西哥及国内, 雄激素治疗再障十分普遍, 不同剂量方案报告有效率为 35%~60%, 疗程为

24 6 个月, 血红蛋白增加较白细胞和血小板明显 胆汁淤积和转氨酶增高是其常 见并发症, 大多为可逆 见表 3 7. 中医中药中医研究重型再障多辨证为阴虚, 普通型再障分阳虚 阴阳两虚 阴虚三型 治疗多以补肾为主, 补气为辅 常用补肾阴药为生地元参 知田 黄柏 黄芪 山桅 枸杞子 女贞子 首乌 阿胶等 补肾阳药为熟地 附子 肉桂 苁蓉 当归 仙矛 仙灵脾等 中医对普通型 慢性再障有较好疗效 近年提出清热解毒凉血法对重症再障有一定疗效 8. 造血生长因子造血生长因子通过直接刺激残余造血干 / 祖细胞促进骨髓恢复或者通过提高造血细胞功能, 使患者延长生存期以等待其他治疗药物出现疗效 G-CSF 和莫拉司亭 (GM-CSF) 可刺激髓系造血前体细胞增生而使中性粒细胞增加, 减少再障患者严重致命感染的发生率, 但常需维持注射 最常见的即刻副作用为细胞因子流感样综合征和骨痛 日本一回顾性用 G-CSF 和莫拉司亭 (GM-CSF) 治疗再障报告, 长期应用可导致晚期并发单体 7 染色体综合征, 但这一结果未得到欧洲和美国研究证实 IL-1 IL-3 IL-6 和干细胞因子治疗难治性再障的试验性报告, 显示 IL-1 对于再障无效, 且临床应用毒性大 ;IL-3 可以增加中性粒细胞, 部分患者血小板亦增高, 但有明显副作用 ;IL-6 因其引起严重出血和加重贫血而中途试验终止 大剂量 EPO 可提高部分再障患者的血红蛋白 免疫抑制剂与 G-CSF 和莫拉司亭 (GM-CSF) 合用, 在疾病早期可提高中性粒细胞, 减少严重感染发生率 在欧洲加强免疫抑制及 G-CSF 和莫拉司亭 (GM-

25 CSF) 并用, 报告可提高疗效, 延长生存期 但细胞因子的明确作用尚需较大病例数的随机对照试验证实 9. 疗效标准我国现行再障疗效标准如下 : (1) 基本治愈 : 贫血 出血症状消失, 血红蛋白达到男 120g/L 女 100g/L 以上, 白细胞达到 4 10 /L 以上, 血小板达到 /L 以上, 随访 1 年以上无复发 (2) 缓解 : 贫血 出血症状消失, 血红蛋白达到男 120g/L 女 l00g/l, 白细胞 /L 左右, 血小板也有一定程度恢复, 随访 3 个月病情稳定或继续进步者 (3) 明显进步 : 贫血 出血症状明显好转, 不输血, 血红蛋白较治疗前 1 个月内常见值增长 30g/L 以上, 并维持 3 个月不降 (4) 无效 : 经充分治疗后症状 血象不能达到明显进步者 预后 再障的预后与病情和治疗方法密切相关 中国医学科学院血液学研究所 (1985) 分析住院再障患者 392 例, 随访时间 1~26 年, 病死率为 42.6%, 其中急性再障为 91.6%, 慢性再障为 24.6% Young(1988) 对东西方国家重型再障 (SAA) 诊断后 1 年内病死率进行比较, 均为 80%~90% 20 世纪 70 年代我国再障 5 年生存率为 58.7%, 明显高于美 英 日等国的 30%~42.3% SAAⅠ1 年生存率为 9.6%,SAAⅡ 为 27%,CAA 为 91.5% 近 20 年来随着支持治疗和治疗方法的改进, 再障平均年生存率已由 20 世纪 50~60 年代 50% 左右, 提高到 70% 以上 由于 BMT 和免疫抑制剂 ALG/ATG CsA 等广泛应用, 已使 SAA 的远期生存率达到 60% 左右 发病初的外周血细胞数是最重要的预后指标, 包括 : 中性粒细胞 < /L, 血小板 <20 10 /L, 网织红细胞纠正后 <1%(40 10 /L), 都是重型再障预后不良的指标 一个比较再障预后指标的研究报告提出, 在治疗初 3 个月血细胞继续下降预后差, 均在 5 年内死亡, 而治疗初 3 个月血细胞稳定和增加者 75% 可获得长生存期 欧洲研究组报告极重型再障 ( 中性粒细胞 < /L) 预后极差 骨髓检查预后意义不如外周血细胞计数差, 因其受穿刺技术 部位 难于定量等限制 有报告骨髓以淋巴细胞为主者预后差, 残存的骨髓细胞中红系细胞多者预后好

26 再障自愈的比例很低, 未治疗的重症再障绝大多数死亡, 中度再障预后好, 血象轻度降低者不治疗或经有限治疗血象即可恢复正常 但非洲一组研究报告, 仅接受输血 肾上腺皮质激素和雄激素治疗者 1 年死亡率 56%,1.5 年为 72%, 说明只有应用有效的治疗方案才能改善预后 预防 再障虽然有些病例发病原因不明, 但很多病例是由于化学物质 服药或接触放射性物质所致, 因此应采取预防措施 尤应提出的是氯 ( 合 ) 霉素, 其滥用的情况相当严重 在我国经过调查的一些地区氯 ( 合 ) 霉素是引起再障的主要原因 医务人员及患者都应认识其严重性, 慎用或不用氯 ( 合 ) 霉素, 可能时以其他抗生素代替, 其次是苯 乡镇企业中制皮鞋业较多 苯在空气的浓度有的超过国家规定的量 农民喷洒农药时, 都须作好劳动保护, 防止有害物质污染周围环境, 以减少再障的发病