专题一药理学... 1 第一篇药理学总论... 1 第二篇经典药物... 3 专题二药剂学第一篇药剂学总论第二篇具体剂型... 11

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1 2018 统考 E 类药学相关知识

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3 专题一第一篇药理学药理学总论药物作用的选择性药物的作用还有其选择性, 有些药物可影响机体的多种功能, 有些药物只影响机体的一种功能, 前者选择性低, 后者选择性高药物作用特异性强并不一定引起选择性高的药理效应, 即二者不一定平行例如, 阿托品特异性地阻断 M 胆碱受体, 但其药理效应选择性并不高, 对心脏血管平滑肌腺体及中枢经系统都有影响, 而且有的兴奋, 有的抑制作用特异性强和 ( 或 ) 效应选择性高的药物应用时针对性较好反之, 效应广泛的药物副反应较多但广谱药物在多种病因或诊断未明时也有其方便之处, 例如广谱抗生素广谱抗心律失常药等选择性的基础有以下几方而 : 药物在体内的分布不均匀机体组织细胞的结构不同生化功能存在差异等药物作用的两重性药物用药后既可产生防治疾病的有益作用, 亦会产生与防治疾病无关甚至对机体有害的作用前者称为防治作用, 后者则称为不良反应此为药物作用的两重性常见的药物不良反应指在正常治疗剂量范围内出现的与用药目的无关的作用副作用特点 : 一般不严重, 可预知, 停药后可消失副作用是固有的, 也是不可避免的毒性反应后遗效应停药反应继发反应变态反应特异质反应指因用药剂量过大或用药时间过久, 药物在体内蓄积过多而引发的对机体有较严重危害的反应包括 : 急性和慢性毒性反应致畸作用致突变及致癌作用等特点 : 一般较严重或难逆转, 但多数可预知, 也应避免指停药后血浆药物浓度下降至低于治疗效应的阈浓度时, 仍然残存的其他效应, 如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象又称撤药综合征, 系指久用后突然停药而引起的不良反应主要表现是症状反跳, 即突然停药后原有疾病或症状加剧, 此称回跃反应是药物发挥治疗作用时带来的间接影响或后果如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系使肠道菌群失调导致二重感染 ; 青霉素类引致的赫氏反应也属于继发反应因用药而引发的免疫反应, 也称过敏反应特点 : 与剂量无关 ; 与药物固有作用无关 ; 药理拮抗药治疗无效 ; 致敏物质可能是药物本身, 可能是其代谢物, 也可能是药剂中杂质指少数有遗传异常或缺陷的特异质病人对某些药物表现出的异于常人的特殊反应, 如葡萄糖 -6- 磷酸脱氢酶缺乏者, 应用正常剂量的伯氨喹磺胺呋喃妥因等药物所引发的溶血反应 1 中公教育学员专用资料

4 精神依赖躯体依赖也称心理依赖, 是指病人对某种药物的特别渴求, 用药后可获得心理上的满足感也称生理性依赖或成瘾, 指用药者被迫性的要求连续定期使用某种药品, 以缓解躯体症状或得到欣快感, 否则可产生戒断症状常见给药方式及特点口服给药静脉给药舌下给药直肠给药皮肤给药方便经济 ; 存在首过消除首过消除 : 主要发生于口服给药过程从胃肠道吸收进入门静脉系统的药物, 须先通过肝脏才能到达全身循环, 然后再抵达作用部位, 如果部分药物在经过肝脏时被代谢, 或由胆汁被排泄, 会减少进入全身血循环的药物量, 这种作用称为首过消除较明显的药物如硝酸甘油普萘洛尔吗啡利多卡因等起效最快用药剂量最准确, 但危险性也最大适合休克昏迷重症病人或需较大剂量用药者吸收迅速 ; 可避免首过消除和胃酸破坏避免首过消除和胃酸破坏药物吸收最差最慢的给药途径常见给药途径吸收速度的顺序 : 静脉给药 > 吸入给药 > 舌下给药 > 肌内注射 > 皮下注射 > 口服给药 > 皮肤给药药物的体内过程药物的体内过程包括吸收分布代谢与排泄四个基本过程 1. 吸收 : 口服给药吸收的主要部位是小肠 2. 分布 : 药物与血浆蛋白的结合具有以下特点 : 结合疏松可逆 ; 结合具有饱和性 ; 与同种血浆蛋白结合的药物之间, 存在竞争性排挤置换现象此现象也可发生于药物与内源性代谢物之间 3. 代谢 ( 生物转化 ): 主要器官是肝脏生物转化反应的类型主要是氧化还原水解结合反应生物转化的结果与意义 : (1) 改变药物药理活性 : 大多数药物经生物转化后药理活性降低或消失, 此称灭活 ; 但也有少数无活性或活性较低的药物经生物转化形成有活性的代谢产物, 称活化 (2) 增加药物极性, 利于药物的排泄 4. 排泄 : 药物最主要的排泄方式是肾脏排泄 ; 还可经胆汁排泄, 胆汁排泄可能存在肠肝循环 ; 此外许多药物还可随唾液乳汁汗液泪液等排泄到体外, 有些挥发性的药物还可以通过呼吸系统排出体外尿液的 ph 值 ( 酸碱度 ) 对药物肾排泄的影响 : 酸化尿液, 弱碱性药物解离增多, 重吸收减少, 排泄加快 ; 碱化尿液, 弱碱性药物解离减少, 重吸收增多, 排泄减慢弱酸性药物同理肠肝循环 : 又称为肝肠循环, 指经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物, 在肠道中又重新被吸收, 经门静脉又返回肝脏的现象主要发生在经胆汁排泄的药物中, 可能导致药物在体内的蓄积中公教育学员专用资料 2

5 表观分布容积表观分布容积 (V d) 是指当药物在体内达动态平衡后, 体内药量与血药浓度之比值称为表观分布容积 V d 可用 L/kg 体重表示 V d 是一个假想的容积, 它不代表体内具体的生理性容积但从 V d 可以反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度 V d 越小, 药物排泄越快, 在体内存留时间越短 ; 分布容积越大, 药物排泄越慢, 在体内存留时间越长 V d 的临床意义在于 : 1 反映药物在体内分布的广泛程度及组织对该药物的亲和力大小 ; 2 计算达预期治疗浓度应给予的药量 ; 3 根据血药浓度推断体内药物的存留量药物的消除半衰期 (t1/2) 的临床意义半衰期 (t 1/2): 指药物在体内达平衡后, 血浆药物浓度下降一半所需的时间 t 1/2 的临床意义 : (1) 是反映药物消除速度的重要参数 (2) 是临床确定给药间隔时间制定给药方案的重要参数 (3) 多次给药, 药物达到稳态血药浓度的时间一般为 4~5 个半衰期 (4) 药物按一级消除动力学消除时, 停止给药后, 药物大约经 5 个半衰期的时间可基本自体内消除干净药物相互作用两种或两种以上药物同时或先后应用时, 药物之间的相互影响和干扰可改变药物的体内过程及机体对药物的反应性, 从而使药物的药理效应或毒性发生变化药物相互作用主要表现在两个方而 : 一是不影响药物在体液中的浓度但改变药理作用, 表现为药物效应动力学的相互作用其结果有两种, 使原有的效应增强的协同作用和使原有效应减弱的拮抗作用二是通过影响药物的吸收分布代谢和排泄, 改变药物在作用部位的浓度而影响药物作用, 表现为药物代谢动力学的相互作用第二篇经典药物有机磷中毒及解救有机磷酸酯类是难逆性抗胆碱酯酶药, 可通过皮肤呼吸道消化道吸收, 与 AChE 以共价键结合, 生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶, 使 AChE 失活, 导致 ACh 在体内大量堆积, 引起一系列中毒症状 1. 中毒症状 : 急性中毒随中毒的不断加重可依次出现 M 样 N 样以及中枢等症状 (1)M 样症状 :1 腺体分泌 : 多汗或大汗淋漓流涎呼吸道腺体分泌等 2 内脏平滑肌收缩 : 恶心呕吐胸闷呼吸困难腹泻及大小便失禁 3 眼 : 瞳孔缩小视力模糊 4 心血管 : 心率减慢血压下降, 但中重度中毒时可因 N 样作用出现血压升高 (2)N 样症状 : 肌束抽搐震颤肌无力, 严重时肌肉麻痹 ; 神经节兴奋时, 可出现血压升高 (3) 中枢症状 : 表现为兴奋不安全身肌肉抽搐, 进而由过度兴奋转为抑制, 出现 3 中公教育学员专用资料

6 昏迷, 血压下降呼吸中枢抑制或麻痹慢性中毒多发生于长期接触农药的人员 2. 中毒的救治对慢性中毒, 目前尚无特殊治疗方法, 使用阿托品和解磷定类药物, 疗效并不理想以下是急性中毒患者的救治原则 : (1) 切断毒源清除毒物 : 清洗皮肤应用温水或肥皂水, 洗胃可用微温的 2% 碳酸氢钠溶液或 1% 盐水导泻可用硫酸镁敌百虫中毒时不用碱性溶液清洗, 因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏对硫磷中毒忌用高锰酸钾, 否则可氧化为毒性更大的对氧磷 (2) 及时应用解毒药物 1 阿托品 : 抢救急性中毒的患者时, 须及早足量反复注射特点 : a 迅速解除有机磷酸酯类中毒的 M 样症状 b 部分缓解中枢症状 c 大剂量阿托品阻断神经节受体, 对抗 N 1 样症状 d 不阻断 N 2 受体, 对骨骼肌震颤无效 e 无复活胆碱酯酶作用, 对中度和重度中毒者, 须与胆碱酯酶复活药合用 2 碘解磷定 : 碘解磷定与磷酰化胆碱酯酶中的磷酰基结合, 将 AChE 游离, 恢复其水解 ACh 的活性仅对形成不久的磷酰化胆碱酯酶有作用, 如经过数小时, 磷酰化胆碱酯酶已老化, 酶活性即难以恢复, 故中毒早期用药效果较好, 治疗慢性中毒则无效特点 : a 可使被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶复活, 但乐果中毒则无效 b 能迅速解除肌束颤动 c 对 M 样症状的缓解作用弱 d 对中枢神经系统的中毒症状有一定改善作用 e 无直接对抗乙酰胆碱的作用, 故应与阿托品合用, 以便及时控制症状 3 解毒药物的应用原则 a 联合用药 : 阿托品能迅速缓解 M 样中毒症状, 胆碱酯酶复活药不仅能恢复胆碱酯酶的活性, 还能直接与有机磷酸酯类结合, 迅速改善 N 样中毒症状, 对中枢中毒症状也有一定改善作用, 故两者合用能取得较好疗效 b 尽早用药 : 阿托品应尽量早期使用磷酰化胆碱酯酶易老化, 故胆碱酯酶复活药也应及早使用 c 足量用药 : 给药足量以保证快速和高效阿托品足量的指标是 :M 样中毒症状迅速消失或出现阿托品化, 即瞳孔散大口干皮肤干燥颜面潮红肺部啰音显著减少或消失心率加快等但需注意避免阿托品中毒胆碱酯酶复活药足量的指标是 :N 样中毒症状全部消失, 全血或红细胞中胆碱酯酶活性分别恢复到 50%~60% 或 30% 以上 d 重复用药 : 中重度中毒或毒物不能从吸收部位彻底清除时, 应重复给药, 以巩固疗效 (3) 对症治疗 1 维持患者气道通畅, 包括支气管内吸引术人工呼吸给氧 2 用地西泮 (5-10ml, 静脉注射 ) 控制持续惊厥 3 抗休克阿托品阿托品药理作用 :(1) 抑制腺体分泌 ( 汗腺唾液腺最强 );(2) 松弛内脏平滑肌, 解中公教育学员专用资料 4

7 除平滑肌痉挛 ;(3) 扩瞳升高眼内压调节麻痹 ;(4) 兴奋心脏, 解除迷走神经对心脏的抑制 ; 扩张血管, 解除血管平滑肌痉挛, 改善微循环 ;(5) 兴奋中枢神经系统阿托品的临床应用 :(1) 全身麻醉前给药 ( 防止分泌物阻塞呼吸道或发生吸入性肺炎 ), 也用于盗汗及流涎症 ;(2) 用于内脏绞痛, 胃肠绞痛膀胱刺激症效果好, 胆绞痛肾绞痛时常与阿片类镇痛药合用 ;(3) 虹膜睫状体炎验光眼底检查 ;(4) 缓慢型心律失常 ( 窦性心动过缓窦房阻滞及房室传导阻滞等, 首选用于强心苷中毒引起的缓慢型心律失常 ) (5) 抗休克 ;(6) 有机磷酸酯中毒解救阿托品的不良反应及禁忌证 : 常见口干皮肤干燥心率加快瞳孔散大视力模糊排尿困难等青光眼及前列腺肥大患者禁用肾上腺素肾上腺素直接激动 α β 受体, 产生以下药理作用 :(1) 心脏 : 兴奋加强心肌收缩性, 加速传导, 加快心率, 提高心肌的兴奋性 ; 提高心肌代谢, 使心肌耗氧量增加 (2) 血管 : 激动血管平滑肌上的 α 受体, 血管收缩, 以皮肤粘膜血管收缩为最强烈激动骨骼肌上 β 2 受体, 血管舒张 ; 也能舒张冠状血管 (3) 血压 : 小剂量使心脏兴奋, 心排出量增加, 故收缩压升高, 舒张压不变或略降低, 较大剂量由于缩血管反应使收缩压和舒张压均升高 (4) 松弛支气管平滑肌 (5) 提高机体代谢肾上腺素的临床应用 :(1) 心脏骤停的抢救 (2) 过敏性休克 ( 首选药 ) (3) 支气管哮喘急性发作 (4) 与局麻药配伍使用, 延长局麻药的麻醉时间和减少其中毒, 但在手指足趾耳部阴茎等手术时所用局麻药中不加肾上腺素, 以免造成局部组织坏死 (5) 局部止血, 如牙龈出血或鼻出血肾上腺素抗过敏性休克的机制 : 过敏性休克主要表现为小血管扩张和毛细血管通透性增加, 同时支气管平滑肌痉挛, 因而出现血压下降黏膜水肿呼吸困难等症状肾上腺素的作用机制主要有 :(1) 激动 β 受体, 使心肌兴奋支气管痉挛快速舒张 ;(2) 激动 α 受体, 使外周小血管收缩而升高血压 ;(3) 还能对抗部分过敏介质释放肾上腺素的禁忌证 : 高血压脑动脉硬化, 器质性心脏病糖尿病及甲亢患者吗啡吗啡属于阿片类生物碱, 为麻醉性镇痛药, 其强大的镇痛作用主要是通过选择性激活脊髓胶质区丘脑内侧脑室及导水管周围灰质的阿片受体而产生的 ; 也可激活边缘系统和蓝斑的阿片受体, 产生镇静和欣快感 1. 药理作用 : (1) 中枢作用 1 镇痛 ;2 镇静 ;3 欣快 ;4 镇咳 ;5 缩瞳 ;6 催吐 ;7 抑制呼吸中枢等 ; (2) 扩血管作用 ; (3) 兴奋平滑肌作用 ; (4) 拮抗催产素对子宫平滑肌的作用, 延长产程 2. 临床应用 : (1) 镇痛 : 主要用于其他镇痛药无效的各种急性剧痛和锐痛, 也包括晚期癌痛心肌梗死的剧痛, 吗啡为首选药也用于内脏绞痛, 因为治疗剂量的吗啡即可引起胆道平滑肌痉挛奥狄氏括约肌收缩, 胆囊内压升高, 甚至诱发和加重胆绞痛, 故必须与解痉药合用 (2) 首选用于心源性哮喘 : 对于左心衰竭突发急性肺水肿所致呼吸困难 ( 心源性哮喘 ), 除应用强心苷氨茶碱及吸 5 中公教育学员专用资料

8 入氧气外, 静脉注射吗啡可迅速缓解患者气促和窒息感, 促进肺水肿液的吸收其机制为 : 1 由于吗啡扩张外周血管, 降低外周阻力, 减轻心脏前后负荷, 有利于肺水肿的消除 ; 2 其镇静作用又有利于消除患者的焦虑恐惧情绪 3 吗啡降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性, 减弱过度的反射性呼吸兴奋, 使急促浅表的呼吸得以缓解, 也有利于心源性哮喘的治疗 (3) 止泻 : 急慢性消耗性腹泻, 可用阿片酊或复方樟脑酊等制剂 3. 不良反应 : 有眩晕恶心呕吐便秘排尿困难呼吸抑制瞳孔缩小直立性低血压等且易产生耐受性和成瘾性吗啡中毒时可出现昏迷呼吸深度抑制, 瞳孔针尖大小, 血压降低甚至休克纳洛酮为阿片受体阻断药, 是吗啡等阿片类镇痛药的特异性拮抗药吗啡禁用于支气管哮喘肺源性心脏病颅内压升高分娩止痛肝肾衰竭等阿司匹林 1. 阿司匹林的药理作用和临床应用 : (1) 具有很强的解热镇痛抗炎作用, 用于解热和缓解各种钝痛, 以及急性风湿热, 风湿性类风湿性关节炎 ( 缓解症状, 可作为首选药 ); (2) 抑制血小板聚集, 防止血栓形成, 可用于预防各种血栓栓塞性疾病 2. 阿司匹林的不良反应 : (1) 胃肠道反应 : 最常见, 餐后服药或同服止酸药可减轻胃肠道反应, 合用 PGE 1 的衍生物米索前列醇可减少溃疡的发生率 (2) 凝血障碍 : 可用维生素 K 防治 ; 如需手术患者, 术前 1 周应停用阿司匹林 (3) 水杨酸反应 : 阿司匹林剂量过大 (5g/d) 时, 可出现头痛眩晕恶心呕吐耳鸣视听力减退, 总称为水杨酸反应, 是使用水杨酸类药物中毒的表现, 严重者可出现过度呼吸高热脱水酸碱平衡失调, 甚至精神错乱严重中毒者应立即停药, 静脉滴入碳酸氢钠溶液以碱化尿液, 加速水杨酸盐自尿排泄 (4) 过敏反应 : 少数患者可出现尊麻疹血管神经性水肿和过敏性休克, 某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热镇痛药可诱发哮喘, 称为阿司匹林哮喘, 肾上腺素治疗阿司匹林哮喘无效, 可联合应用抗组胺药和糖皮质激素治疗哮喘鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用阿司匹林 (5) 瑞夷综合征 : 阿司匹林应用于儿童流感或水痘治疗时可能引起瑞氏综合征以肝衰竭合并脑病为突出表现, 虽少见, 但预后恶劣 : 病毒感染患儿不宜用阿司匹林, 可用对乙酞氨基酚代替 (6) 对肾脏的影响 : 阿司匹林对正常肾功能并无明显影响但在少数人, 特别是老年人, 伴有心肝肾功能损害的患者, 即便用药前肾功能正常, 也可引起水肿多尿等肾小管功能受损的症状糖皮质激素常用的糖皮质激素主要有可的松氢化可的松泼尼松 ( 强的松 ) 泼尼松龙( 强的松龙 ) 地塞米松等其中泼尼松需在肝内转化为泼尼松龙才有活性, 故严重的肝病患者不宜用泼尼松, 而宜用泼尼松龙 1. 药理作用 :(1) 抗炎, 作用强大而迅速, 且无特异性, 对各种原因的炎症都有明显的抑制作用 ;(2) 抗免疫, 主要抑制细胞免疫, 大剂量也抑制体液免疫, 并缓解各种过敏症状 ; 中公教育学员专用资料 6

9 (3) 抗细菌内毒素, 迅速减轻毒血症症状 ;(4) 抗休克, 尤其抗感染中毒性休克效果好 ; (5) 刺激骨髓造血功能 ( 增加红细胞血红蛋白中性粒细胞和血小板数量 ), 降低血中淋巴细胞嗜酸性及嗜碱性粒细胞数量 ;(6) 退热, 中枢兴奋, 抑制骨形成和导致骨质疏松, 增加胃酸胃蛋白酶分泌, 减少胃黏液分泌等 2. 临床应用 :(1) 替代疗法 ;(2) 严重感染或炎症, 在应用有效足量的抗菌药物治疗感染的同时辅助治疗 ;(3) 自身免疫性疾病 ( 风湿性心肌炎风湿性和类风湿牲关节炎系统性红斑狼疮等 ), 过敏性疾病 ( 荨麻疹血管神经性水肿过敏性鼻炎支气管哮喘和过敏性休克等, 病情严重或用抗组胺药和肾上腺素受体激动药治疗无效者 );(4) 感染中毒性休克, 在有效足量抗菌药物治疗下, 及早大量短时间突击使用糖皮质激素, 见效后立即停药 ;(5) 可用于治疗急性淋巴细胞白血病再障粒细胞减少症血小板减少症等, 但停药后易复发 ;(6) 局部用于接触性皮炎湿疹肛门瘙痒和银屑病等 3. 用法用量 :(1) 大剂量突击疗法, 用于急性重症危及生命疾病的抢救, 疗程不超过 3~5 天 ;(2) 一般剂量长期疗法 : 常用于自身免疫性疾病白血病等, 包括每日清晨一次给药法和隔日清晨给药法 ( 一般采用中效类的泼尼松或泼尼松龙 );(3) 小剂量替代疗法 4. 不良反应 :(1) 内分泌代谢紊乱, 肾上腺皮质功能亢进, 导致向心性肥胖 ( 脂肪代谢 ) 阻碍小儿生长发育 ( 抑制生长激素分泌 ) 高血糖或糖尿病酮症酸中毒( 糖代谢 ) 水钠潴留低血钾低血钙代谢性碱中毒 ( 水电解质代谢 ) 等 ;(2) 消化系统并发症, 诱发或加重溃疡 ;(3) 高血压动脉粥样硬化等心血管系统并发症 ;(4) 皮肤变薄紫纹, 伤口不易愈合, 面部红斑等 ;(5) 肌萎缩肌无力, 骨质疏松, 自发性骨折 ;(6) 惊厥人格或性情改变易激动精神病失眠等精神性表现 ;(7) 诱发或加重感染 ;(8) 长期应用突然停药或停药过快可引起急性皮质功能不全 ( 反跳现象 ) 抗菌药的合理应用 ( 一 ) 基本原则 1. 明确诊断 2. 选用合适的抗菌药 ( 必要时采取联合用药 ) 3. 调整剂量与疗程 4. 防止滥用, 严格控制预防用药 ( 二 ) 抗菌药物的联合应用 1. 联合用药目的 : 发挥协同作用 ; 扩大抗菌范围 ; 降低毒副反应 ; 延缓或减少耐药性 2. 联合用药的指征 1 病因未明的严重感染 ; 2 单一抗菌药难以控制的严重或混合感染 ; 3 长期用药可能出现耐药菌患者 ; 4 能使毒性较大的抗菌药减少剂量 3. 联合用药的可能结果根据抗菌药物的作用性质, 一般将其分为四大类 : 繁殖期杀菌药 (Ⅰ) 青霉素类头孢菌素类等静止期杀菌药 (Ⅱ) 氨基糖苷类多粘菌素等速效抑菌药 (Ⅲ) 四环素类氯霉素大环内酯等慢效抑菌药 (Ⅳ) 磺胺类等联合应用时可产生的结果有 : (1) 协同作用 (Ⅰ+Ⅱ) 7 中公教育学员专用资料

10 (2) 拮抗作用 (Ⅰ+Ⅲ) (3) 相加 (Ⅲ+Ⅳ) (4) 相加或无关 (Ⅰ+Ⅳ Ⅱ+Ⅳ) 青霉素类抗生素青霉素 G( 苄青霉素 ), 属于 β- 内酰胺类抗生素作用机制主要是作用于细菌菌体内的青毒素结合蛋白 (PBPs), 抑制细菌细胞壁合成, 由于菌体内渗透压高, 在等渗环境中水分不断渗入, 致细胞肿胀变形, 在自溶酶激活影响下, 细菌破裂溶解而死亡青霉素可作首选药用于 : (1) 溶血性链球菌肺炎链球菌不产青霉素酶葡萄球菌感染 ; (2) 预防感染性心内膜炎发生 ; (3)G + 杆菌感染 ( 白喉炭疽破伤风气性坏疽等 ); (4) 流行性脑脊髓膜炎 ( 脑膜炎球菌感染 ) 淋病 ( 淋球菌感染 ); (5) 梅毒钩端螺旋体病等螺旋体感染 ; (6) 李斯特菌放线菌等感染青霉素的不良反应 : (1) 青霉素 G 的的毒性很低, 常见不良反应为过敏反应, 以荨麻疹药热等常见, 以过敏性休克最为严重防治措施 : 1 详细询问过敏史, 对青霉素过敏者禁用 ; 2 初次使用用药间隔三天以上或换批号者必须做皮肤过敏测试, 反应阳性者禁用 ; 3 病人每次用药后需观察 30min, 无反应者方可离去 ; 4 青霉素注射液必须现用现配 ; 5 避免滥用和局部用药 ; 6 不在没有急救药物和抢救设备的条件下使用 ; 7 一旦发生过敏性休克, 应首先立即皮下注射肾上腺素抢救, 严重者应稀释后缓慢静注或滴注, 必要时加入糖皮质激素和抗组胺药 (2) 赫氏反应在治疗梅毒或钩端螺旋体病时出现, 表现为全身不适寒战发热咽痛胁痛心跳加快等, 同时可有病变加重现象, 甚至危及生命头孢菌素类抗生素特点各代头孢菌素的抗菌特点 : (1) 第一代至第四代, 对 G + 细菌作用依次减弱, 对 G - 细菌依次增强 ; (2) 第三四代对铜绿假单胞菌等大多有效, 第一二代呈现耐药 ; (3) 对 β- 内酰胺酶的稳定性, 第一代至第四代依次增强 ; (4) 肾毒性, 第一代至第四代依次减弱氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素代表药物有链霉素庆大霉素妥布霉素卡那霉素阿米卡星等, 作用机制是抑制细菌蛋白质的合成, 作用点在细胞 30S 亚基的 16SrRNA 解码区的 A 部位共同特点 1. 强效杀菌, 对静止期和繁殖期细菌都有强大杀灭作用 2. 抗菌谱窄 : 中公教育学员专用资料 8

11 (1) 主要抗需氧 G - 杆菌, 且对铜绿假单胞菌有良效 ( 但链霉素卡那霉素除外 ) (2) 对葡萄球菌以及耐青霉素 G 的金葡菌高度敏感 (3)G - 球菌链球菌及肠球菌敏感度低 (4) 链霉素卡那霉素阿米卡星对结核杆菌有效 3. 碱性环境中, 抗菌活性增强 4. 口服难吸收, 主要分布于细胞外液, 脑脊液中浓度低, 主要肾排泄 5. 对厌氧菌螺旋体支原体立克次体衣原体真菌病毒等无效氨基糖苷类抗生素不良反应 (1) 耳毒性 : 耳毒性包括前庭功能障碍和耳蜗听神经损伤临床上应避免与高效利尿药或顺铂等其他有耳毒性的药物合用 (2) 肾毒性 : 氨基糖苷类抗生素主要以原形由肾脏排泄, 并可通过细胞膜吞饮作用使药物大量蓄积在肾皮质, 故可引起肾毒性, 用药期间需定期检查肾功能 (3) 神经肌肉麻痹 : 其原因可能是药物与 Ca 2+ 络合, 使体液内的 Ca 2+ 含量降低, 或与 Ca 2+ 竞争, 抑制神经末梢 Ach 的释放, 并降低突触后膜对 Ach 敏感性, 造成神经肌肉接头传递阻断, 引起呼吸肌麻痹, 可致呼吸停止服用钙剂和新斯的明能翻转这种阻断 (4) 过敏反应 : 少见皮疹发热血管神经性水肿及剥脱性皮炎等也可引起过敏性休克, 尤其是链霉素, 应特别注意, 一旦发生, 应用肾上腺素钙剂等抢救 9 中公教育学员专用资料

12 专题二第一篇药剂学药剂学总论表面活性剂的应用 (1) 增溶剂 1 影响增溶作用的因素 : 增溶剂的性质 ( 种类加入顺序 ), 增溶质的性质 ( 药物的极性结构解离度等 ), 温度 ( 温度提高增溶量增大, 但复杂 ) 2 对化学稳定性的影响 : 药物增溶后的稳定性可能与胶束表面的性质结构和胶束缔合体的反应性药物本身的降解途径环境的 ph 离子强度等多种因素有关 3 表面活性剂的复配 : 表面活性剂相互间或与其他化合物的配合使用适宜的配伍可以增加表面活性剂的增溶能力, 减少用量 (2) 乳化剂 :HLB 值在 8~16 的表面活性剂可用作 O/W 型的乳化剂 ;HLB 值在 3~8 的表面活性剂可用作 W/O 型的乳化剂阳离子型毒性及刺激性较大, 不作内服乳剂的乳化剂使用 ; 阴离子型一般作为外用制剂的乳化剂 ; 两性离子型可用作内服制剂的乳化剂 ; 非离子型毒性低相容性好, 不易发生配伍变化, 对 ph 改变和电解质均不敏感, 用于外用或内服制剂 (3) 润湿剂 : 最适 HLB 值通常为 7~9, 并有适宜的溶解度才可起润湿作用 (4) 起泡剂和消泡剂 1 起泡剂和稳泡剂 : 表面活性剂可降低液体的表面张力, 使泡沫稳定, 通常具有较强的亲水性和较高的 HLB 值 2 消泡剂 : 有些表面活性剂可泡沫液层争夺液膜表面, 并吸附在泡沫表面上, 替代泡沫表面原来的表面活性物质 ( 起泡剂 ), 而本身不能形成稳定的液膜, 使泡沫破坏, 通常 HLB 值为 1~3 (5) 去污剂 ( 洗涤剂 ): 最适 HLB 值为 13~16, 去污能力以非离子型表面活性剂最强, 其次是阴离子型表面活性剂常用的去污剂有钠肥皂钾肥皂油酸钠十二烷基硫酸钠等 (6) 消毒剂和杀菌剂 : 大多数阳离子型和两性离子型表面活性剂都可以用作消毒剂如苯扎溴铵 ( 新洁尔灭 ) 为常用广谱杀菌剂, 对革兰阳性和阴性菌等几分钟接触即可杀灭, 皮肤消毒用 0.5% 醇溶液, 局部湿敷和器械消毒则分别用 0.02% 和 0.05% 的水溶液注 : 表面活性剂无防腐的作用药物的两大主要降解途径 (1) 水解 : 药物降解的主要途径, 属于这类降解的药物主要有酯类 ( 包括内酯 ) 酰胺类 ( 包括内酰胺 ) 等 1 酯类药物 : 含有酯键药物水溶液, 在 H + 或 OH - 或广义酸碱的催化下水解反应加速属于这类的药物有盐酸普鲁卡因, 还有盐酸丁卡因盐酸可卡因普鲁本辛硫酸阿托品氢溴酸后马托品等羧苯甲酯类也有水解的可能, 在制备时应引起注意酯类水解, 往往使溶液的 ph 下降, 有些酯类药物灭菌后 ph 下降, 即提示有水解可能内酯在碱性条件下易水解开环硝酸毛果芸香碱华法林钠均有内酯结构, 可发生水解 2 酰胺药物 : 水解以后生成酸与胺属于这类的药物有氯霉素青霉素类头孢菌素类巴比妥类等此外如利多卡因对乙酰氨基酚 ( 扑热息痛 ) 等也属于此类药物中公教育学员专用资料 10

13 (2) 氧化 : 药物变质的主要途径之一失去电子 ( 脱氢 ) 为氧化药物的氧化过程与化学结构有关, 如酚类烯醇类芳胺类吡唑酮类噻嗪类药物较易氧化多为在大气中氧的影响下进行缓慢的自动氧化 1 酚类药物 : 分子中具有酚羟基, 如肾上腺素左旋多巴吗啡水杨酸钠等 2 烯醇类 : 代表药物维生素 C, 分子中含有烯醇基, 极易氧化影响药物降解的因素处方因素环境因素 ph 值 ( 专属酸碱催化 / 特殊酸碱催化 ) 广义酸碱催化溶剂离子强度表面活性剂辅料的影响温度光线空气 ( 氧 ) 金属离子湿度和水分包装材料第二篇具体剂型药物的溶解度和溶解速度 (1) 药物溶解度 : 在一定温度 ( 气体在一定压力 ) 下, 在一定量溶剂中达到饱和时溶解的最大药量溶解度的影响因素及增加溶解度的方法 :1 分子结构 ( 有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度 );2 溶剂化作用与水合作用 ; 3 多晶型 ;4 粒子大小 ( 对于可溶性药物, 粒子大小对溶解度影响不大, 而对于难溶性药物, 粒子大小在 0.1~100nm 时溶解度随粒径减小而增加 );5 温度 ;6pH 值与同离子效应 ( 向难溶性盐的饱和溶液中加入含有相同离子化合物时, 其溶解度降低 );7 混合溶剂 ( 潜溶剂 ); 8 添加物 ( 加入助溶剂增溶剂 ) (2) 药物的溶出速度 : 溶出过程包括溶解和扩散两个阶段, 溶出速度主要受扩散控制, 可用 Noyes-Whitney 方程表示影响药物溶出速度的因素和增加溶出速度的方法 :1 固体粒径和表面积 ( 粒径小, 孔隙率高, 利于提高溶出速度 );2 温度 ( 温度升高, 药物溶解度增大扩散增强黏度降低, 溶出速度加快 );3 溶出介质的体积 ( 体积大, 药物浓度低, 溶出速度快 );4 扩散系数 ;5 扩散层的厚度 ( 与搅拌程度有关, 搅拌速度快, 扩散层薄, 溶出速度快 ) 溶液剂 1. 溶液剂 : 指药物溶解于适宜溶剂中制成的澄清液体制剂溶液剂的溶质一般为非挥发性的低分子化学药物溶剂多为水, 也可为乙醇或油根据需要溶液剂中可加入助溶剂抗氧剂矫味剂着色剂等附加剂 2. 溶液剂的制备方法 (1) 溶解法制备过程 : 药物的称量溶解过滤质量检查包装制备方法 :1 取处方总量 1/2~3/4 的溶剂, 加入称量好的药物, 搅拌使其溶解 2 过滤, 并通过滤器加溶剂至全量 3 过滤后的药液应进行质量检查 4 制得的药物应及时分装密封贴标签及进行外包装例 : 复方碘溶液处方碘 50g 碘化钾 100g 纯化水加至 1000ml 制备取碘碘化钾, 加纯化水 100ml 溶解后, 加纯化水至 1000ml 即得 11 中公教育学员专用资料

14 注解碘化钾为助溶剂, 溶解碘化钾时尽量少加水, 以增大其浓度, 有利于碘的溶解和稳定 (2) 稀释法先将药物制成高浓度溶液, 再用溶剂稀释至所需浓度即得用稀释法制备溶液剂时应注意浓度换算, 挥发性药物的浓溶液在稀释过程中应注意挥发损失, 以免影响浓度的准确性 3. 制备时应注意 :(1) 有些药物虽然易溶, 但溶解速度慢, 可加热搅拌或粉碎 (2) 易氧化的药物制备时, 宜将溶剂加热放冷后再溶解药物, 同时加适量抗氧剂 (3) 易挥发性药物应最后加入 (4) 溶解度小的药物先溶解后再加入其它药物 (5) 难溶性药物, 加适量增溶剂或助溶剂等混悬剂特点 : (1) 有助于难溶性药物制成液体制剂, 并提高药物的稳定性混悬剂中的药物以固体微粒的形式存在, 可以提高药物的稳定性 (2) 相比于固体制剂更加便于服用混悬液属于粗分散体, 可以掩盖药物的不良气味 (3) 产生长效作用, 混悬剂中的难溶性药物的溶解度低, 从而导致药物的溶出速度低, 达到长效作用混悬剂的制备 1. 机械分散法将固体药物粉碎成符合混悬剂粒径要求的微粒, 再分散于分散介质中制成混悬剂的方法 (1) 亲水性药物, 如氧化锌炉甘石等, 一般可先将药物粉碎至一定细度, 再加入处方中的液体适量, 研磨到适宜的分散度, 最后加入处方中的剩余液体至全量 (2) 疏水性药物, 不易被润湿, 必须先加一定量的润湿剂与药物研匀后再加液体研磨混匀 (3) 小量制备可用乳钵, 大量生产可用乳匀机胶体磨等机械对于质重硬度大的药物, 可采用水飞法制备, 即在药物中加适量的水研磨至细, 再加入较多量的水, 搅拌, 稍加静置, 倾出上层液体, 研细的悬浮微粒随上层清液被倾倒除去, 余下的粗粒再进行研磨如此反复直至完全研细, 达到分散度要求为止水飞法可使药物粉碎到极细的程度 2. 凝聚法 (1) 物理凝聚法 : 将分子或离子状态分散的药物溶液加入另一分散介质中凝聚成混悬液的方法一般将药物制成过饱和溶液, 在急速搅拌下加至另一种不同性质的液体中, 使药物快速结晶, 可得到 10μm 以下微粒, 再将微粒分散于适宜介质中制成混悬剂 (2) 化学凝聚法 : 用化学反应法使两种药物生成难溶性药物的微粒, 再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法为使微粒细小均匀, 化学反应在稀溶液中进行并应急速搅拌胃肠道透视用 BaSO 4 用此法制成乳剂乳化剂的种类 : (1) 表面活性剂 (2) 天然乳化剂 : 亲水性较强, 黏度较大, 稳定性较好可制成 O/W 型乳剂, 使用时需加入防腐剂常用天然乳化剂有阿拉伯胶西黄蓍胶明胶杏树胶卵黄等中公教育学员专用资料 12

15 (3) 固体微粒乳化剂 : 不溶性细微的固体粉末, 乳化时吸附于油水界面, 能形成固体微粒乳化膜固体粉末与水相的接触角决定乳剂类型一般接触角 θ<90 易被水润湿, 形成 O/W 型乳剂, 如氢氧化镁氢氧化铝二氧化硅等 ;θ>90 易被油润湿, 形成 W/O 型乳剂, 如氢氧化钙氢氧化锌等 (4) 辅助乳化剂 : 与乳化剂合并使用能增加乳化剂稳定性的乳化剂, 本身一般乳化能力弱, 但能提高乳剂的黏度, 增强乳化膜的强度增加水相黏度的辅助乳化剂有甲基纤维素羧甲基纤维素钠羟丙基纤维素琼脂西黄蓍胶阿拉伯胶果胶皂土等增加油相黏度的有鲸蜡醇蜂蜡单硬脂酸甘油脂硬脂酸硬脂醇等乳剂的稳定性乳剂属于热力学不稳定的非均相分散体系, 常发生下列变化 (1) 分层 : 指乳剂放置后出现分散相粒子上浮或下沉的现象, 又称乳析原因主要是由于分散相和分散介质间的密度差分层的乳剂经振摇可重新分散 (2) 絮凝 : 乳剂中的乳滴 ( 分散相 ) 发生可逆的聚集称为絮凝乳剂中电解质及离子型乳化剂的存在是产生絮凝主要原因, 同时与乳剂的黏度相体积比及流变性有密切关系处于絮凝状态的乳剂, 有利于乳剂的稳定 (3) 转相 : 乳剂由于某些条件的变化而改变乳剂的类型称为转相, 即 O/W 变为 W/O 或反之转相主要由乳化剂性质的改变引起的当两种性质相反的乳化剂的量接近相等时, 容易发生转相, 转相时两种乳化剂的量比为转相临界点在转相临界点上乳剂不属于任何类型, 处于不稳定状态, 随时向某种乳剂类型转变 (4) 合并与破裂 : 乳剂中的乳滴周围有乳化膜的存在, 乳化膜破裂导致乳滴变大, 称为合并合并进一步发展使乳剂分为油水两相, 称为乳剂的破坏合并与破裂是不可逆过程 (5) 酸败 : 乳剂受外界因素及微生物的影响, 使油相或乳化剂等发生变化而引起变质的现象称为酸败加抗氧剂和防腐剂防止氧化或酸败乳剂的制备 (1) 干胶法 : 又称油中乳化剂法先将乳化剂 ( 胶 ) 分散于油相中研匀后加水相制备成初乳, 然后稀释至全量适用于阿拉伯胶或阿拉伯胶与西黄蓍胶的混合胶 (2) 湿胶法 : 又称水中乳化剂法先将乳化剂分散于水中研匀, 再将油加入, 用力搅拌成初乳, 加水将初乳稀释至全量, 混匀, 即得 (3) 新生皂法 : 将油水两相混合时, 两相界面上生成的新生皂类产生乳化的方法植物油中含有硬脂酸油酸等有机酸, 加入氢氧化钠氢氧化钙三乙醇胺等在高温下 (70 以上 ) 生成的新生皂为乳化剂, 经搅拌即形成乳剂本法适用于乳膏剂的制备 (4) 两相交叠加入法 : 向乳化剂中每次少量交替地加入水或油, 边加边搅拌, 即可形成乳剂天然胶类固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂当乳化剂用量较多时适宜用本法 (5) 机械法 : 将油相水相乳化剂混合后用乳化机械设备制备乳剂的方法热原去除技术热原的组成 : 热原是微生物产生的一种内毒素, 由磷脂脂多糖 (LPS) 和蛋白质组成, 其中脂多糖是内毒素的主要成分, 具有特别强的致热活性因而通常认为热原 = 内毒素 = 脂多糖含热原的注射液注入体内后, 产生人体特殊致热反应的物质, 引起发冷寒战体温升高恶心呕吐等不良反应, 严重者出现昏迷虚脱, 甚至有生命危险因此热原去除技术在 13 中公教育学员专用资料

16 注射剂生产中尤为重要热原的性质 : (1) 耐热性 : 通常注射剂灭菌条件不足以使热原破坏 ;(2) 可过滤性 : 热原体积小, 一般滤器甚至微孔滤膜都不能截留 ;(3) 吸附性 : 多孔性活性炭可吸附 ;(4) 水溶性 : 磷脂结构上连有多糖 ;(5) 不挥发性 ;6 热原能被强酸强碱破坏, 能被强氧化剂氧化, 某些表面活性剂能使之失活热原的去除方法 (1) 药液 : 吸附法 ( 活性炭可吸附热原, 同时能助滤脱色 ); 离子交换法 ( 热原在水溶液中带负电 ); 凝胶过滤法 ( 分子筛原理 ); 超滤法 ( 超滤膜的膜孔仅 3.0~15nm, 可有效去除细菌与热原 ) (2) 器具 : 酸碱法 ( 玻璃容器等用具可使用重铬酸钾硫酸清洁液浸泡或稀氢氧化钠处理 ); 高温法 ( 玻璃器皿等先洗涤洁净烘干后, 于 250 加热 30 分钟以上 ) (3) 溶媒 : 蒸馏法 ( 利用热原的不挥发性, 但需加装隔膜装置避免水溶性 ); 反渗透法 ( 用醋酸纤维素膜和聚酰胺膜制备注射用水 ) 注射剂特点 : 药效迅速作用可靠 ; 适用于不宜口服的药物 ; 适用于不能口服的病人 ; 准确局部定位给药 ; 可产生长效作用 ; 较其他液体制剂耐贮存 ; 依从性较差 ; 价格昂贵 ; 质量要求高注射剂的制备注射剂制备的工艺流程可分为水处理容器的处理药液配制灌装和封口消毒灭菌灯检包装等各工艺过程对生产环境要求不同, 生产区域明确划分, 如控制区洁净区一般生产区等 1. 水处理 : 纯化水一般用于注射剂容器的初期冲洗 ; 注射用水主要用于注射液的配制和注射剂容器的最后清洗 2. 容器处理 : 注射剂容器一般指由硬质中性玻璃制成的安瓿或容器 3. 药液的配制 (1) 投料计算 : 如果制备中药物含量易发生下降, 应酌情增加投料量 (2) 配液用具的选择和处理 : 药物配制一般在带有搅拌器的夹层锅中进行, 以便加热或冷却配制用具用前要洗净, 并用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用 (3) 配液方法 : 主要有浓配法和稀配法 4. 灌装和封口 (1) 注射液的滤过 : 一般采用二级过滤, 先用常规滤器预过滤, 再使用微孔滤膜过滤 (2) 注射液的灌装 : 包括灌装注射液和封口两步, 灌装后应立即封口, 以免污染 5. 灭菌与检漏 6. 灯检印字和包装注射剂的质量检查 (1) 可见异物检查 (2) 细菌内毒素或热原检查热原检查 : 目前各国药典法定的方法仍为家兔法细菌内毒素检查 : 鲎试剂法, 特别适用于一些放射性制剂肿瘤抑制剂等 (3) 无菌检查 (4)pH 测定 : 一般允许范围在 4.0~9.0 之间同一品种 ph 差异范围不能超过 ±1.0 (5) 其他 : 依品种不同还需进行刺激性过敏试验降压物质检测等中公教育学员专用资料 14

17 输液的质量要求基本与注射剂一致, 对无菌无热原可见异物三项的要求更加严格, 也是当前输液生产中存在的主要质量问题还应当注意 :(1)pH 应在保证疗效和稳定性的基础上力求接近人体血液的 ph, 否则易引起酸碱中毒 ;(2) 渗透压应为等渗或偏高渗 ;(3) 不得添加任何抑菌剂, 在贮存过程中质量稳定 ;(4) 应无毒副作用, 不能有引起过敏反应的异性蛋白及降压物质, 不损害肝肾功能等片剂片剂的处方主要由主药和辅料 ( 稀释剂崩解剂润滑剂等 ) 组成 (1) 稀释剂 ( 填充剂 ) 目的 : 不仅为了增加片剂的重量或体积, 更重要的是改善药物的压缩成形性, 增加含量的均匀度特别是制备小剂量药物的片剂时更为重要 (2) 润湿剂 : 本身没有黏性, 通过润湿物料诱发物料黏性的液体常用蒸馏水和乙醇 (3) 黏合剂 (4) 崩解剂 : 除缓控释片口含片咀嚼片舌下片等有特殊要求的片剂外, 一般均加入崩解剂作用机理包括毛细管作用 ; 膨胀作用 ; 产气作用 ; 酶解作用崩解过程经历润湿虹吸破碎 (5) 润滑剂常用润滑剂 : 硬脂酸镁微粉硅胶滑石粉氢化植物油聚乙二醇类十二烷基硫酸钠等 (6) 其他调节剂 : 着色剂矫味剂等片剂的特点 : 优点 : (1) 剂量准确, 服用方便, 以片数作为剂量单位 ;(2) 化学稳定性较好, 受外界空气光线水分等因素的影响较少 ;(3) 携带运输方便 ;(4) 生产成本低, 机械化自动化程度高 ;(5) 可以满足不同临床医疗需要不足 : (1) 幼儿及昏迷病人不易吞服 ;(2) 制备难度相对较高, 需要周密的处方设计, 技术要求高 ;(3) 含挥发性成分的片剂不宜长期保持片剂的制备方法 1. 湿法制粒压片法将物料经湿法制粒干燥后进行压片的方法整粒前的工艺与颗粒剂制备相同, 但对制粒的要求有所不同不仅要求颗粒具有良好的流动性, 还应具有良好的压缩成形性优点 : 表面改质好 ; 粒度均匀流动性好 ; 耐磨性较强 2. 干法制粒压片法将物料干法制粒后进行压片的方法, 主要用于遇水不稳定的药物的片剂生产中 3. 空白颗粒压片法对湿热不稳定而剂量又较小的药物, 可将辅料以及其它对湿热稳定的药物先用湿法制粒, 干燥并整粒后, 再将不耐湿热的药物与颗粒混合均匀将仅用辅料制成干颗粒, 再将药物与颗粒混合后压片或分装的方法称为空白颗粒法 15 中公教育学员专用资料

18 4. 粉末直接压片法不经过制粒过程直接把药物和辅料混合均匀后进行压片的方法省去了制粒的步骤, 因而具有工序少工艺简单省时节能的优点, 适用于对湿热不稳定的药物的压片但存在粉末的流动性差片重差异大易造成裂片等缺陷用于粉末直接压片的辅料应具有 :1 良好的流动性和可压性 ;2 对空气湿热稳定 ;3 能与主药配伍, 不影响主药的稳定性和生物利用度片剂制备中可能发生的问题及其原因处方因素 : 物料中细粉太多 ; 物料塑性差, 结合力弱工艺因素 : 压力分布不均匀裂片防止裂片措施 : 选用弹性小塑性好的辅料 ; 选用适宜的制粒方法 ; 选用适宜的压片机和操作参数等松片主要原因是黏性力差, 压缩压力不足等主要原因 : 颗粒不够干燥物料较易吸湿润滑剂选用不当或粘冲用量不足冲头表面锈蚀等片重差异超限主要原因 : 物料流动性差 ; 细粉太多或粒度大小相差悬殊等影响崩解的因素 : 压缩力过大 ; 可溶性成分溶解 ; 结合力过强 ; 崩解迟缓崩解剂的吸水膨胀能力差溶出超限主要原因 : 片剂不崩解, 颗粒过硬, 药物溶解度差等片重差异超限可造成药物含量不均匀, 药物的混合度差或可溶含量不均匀性成分在干燥时表面迁移也会造成含量不均匀片剂的质量检查 (1) 外观性状 : 表面色泽均匀光洁, 无杂斑, 无异物 (2) 片重差异 : 对于一般的片剂, 检查重量差异可以判断片剂的均匀性对于含量较小的片剂, 则通过含量均匀度检查法来控制平均片重 <0.30g 0.30g 重量差异限度 ±7.5% ±5% 糖衣片薄膜衣片 ( 包括肠衣片 ) 应在包衣前检查片芯的重量差异, 符合规定后方可包衣 ; 包衣后不再检查片重差异 (3) 硬度和脆碎度 (4) 崩解时限 ( 崩解度 ): 除药典规定进行溶出度或释放度检查的片剂以及某些特殊的片剂 ( 如缓控释片剂口含片咀嚼片等 ) 以外, 一般的口服片剂需做崩解度检查糖衣片分散片舌下片薄膜衣片片剂普通片浸膏片可溶片泡腾片硬胶囊软胶囊崩解时限 (min) (5) 溶出度或释放度难溶性药物崩解度合格却不一定能保证药物快速而完全溶解, 故有些药物的普通片剂需做溶出度检查程度释放度是口服药物从缓控释制剂, 肠溶制剂及透皮贴剂等在规定条件下释放的速度和中公教育学员专用资料 16

19 (6) 含量均匀度 : 每片标示量不大于 25mg 或每片主药含量不大于 25% 时, 均应检查含量均匀度胶囊剂胶囊剂的特点 (1) 可掩盖药物不适的苦味及臭味, 使其整洁美观容易吞服 ;(2) 可使药物在体内迅速起效 ;(3) 可使液态药物固体剂型化, 提高药物稳定性 ;(4) 可延缓或定位释放药物药物不能是水溶液或稀乙醇溶液, 以防胶囊壳溶化 ; 易风干的药物会使囊材软化 ; 易潮解的药物会吸水使囊壁干燥破裂, 一般不宜制成胶囊剂胶囊剂的制备 1. 空胶囊的制备 (1) 明胶是空胶囊的主要成囊材料, 是由骨皮水解而制得 ( 由酸水解制得的明胶称为 A 型明胶, 由碱水解制得的明胶称为 B 型明胶, 二者等电点不同 ) 明胶的冻力强度与黏度是影响空胶囊质量的主要参数明胶的性质并不完全符合要求, 既易吸湿又易脱水, 故一般需向制备空胶囊的胶液中加入下列一些物质 : 1 为增加韧性和可塑性, 一般加入增塑剂, 如甘油山梨醇 CMC-Na HPC 油酸酰胺磺酸钠等 ;2 为减小流动性增加胶冻力, 可加入增稠剂琼脂等 ;3 对光敏感的药物, 可加遮光剂二氧化钛 (2%-3%);4 为美观和便于识别, 加食用色素等着色剂 ;5 为防止霉变, 可加防腐剂尼泊金等以上组分并不是任一空胶囊都必备, 而应根据具体情况加以选择 (2) 空胶囊制备工艺 : 空胶囊系由囊体和囊帽组成, 其主要制备流程如下 : 溶胶蘸胶 ( 制坯 ) 干燥拨壳切割整理 (3) 空胶囊的规格与质量 : 空胶囊的质量与规格均有明确规定, 空胶囊共有 8 种规格, 但常用的为 0~5 号, 随着号数由小到大, 容积由大到小 2. 填充物料的制备若纯药物粉碎至适宜粒度就能满足硬胶囊剂的填充要求, 即可直接填充但多数药物由于流动性差等方面的原因, 需加入一定的稀释剂润滑剂等辅料才能满足填充 ( 或临床用药 ) 的要求一般可加入蔗糖乳糖微晶纤维素改性淀粉二氧化硅硬脂酸镁滑石粉 HPC 等改善无聊的流动性或避免分层 3. 填充与封口将药物填充于囊体后, 即可套合胶囊帽目前多使用锁口式胶囊, 密闭性良好, 不必封口 ; 使用非锁口式胶囊 ( 平口套合 ) 时需封口, 封口材料常用不同浓度的明胶液栓剂最常用的制法是热熔法搓捏法为原始的手工制法, 现已不用先将药物与基质粉末至于冷容器内, 混合均匀, 然后装于制栓机的圆筒内, 冷压法通过模型挤压成一定的形状适用于大量生产脂肪性基质栓剂将计算过的基质粉末置于水浴上加热熔化, 将药物加入混合, 使药物均匀分散于基质中然后倾入已冷却并涂有润滑剂的栓模中, 至稍溢出模口为热熔法度, 冷却, 待完全凝固后, 用刀削去溢出部分开启模型, 推出栓剂, 晾干, 包装即得脂肪性基质及水溶性基质的栓剂均可用此法制备 17 中公教育学员专用资料

20 冻干法采用水溶性基质, 用冷冻干燥的方法除去水分而成型, 本法适用于热不稳定性成分栓剂的作用特点 (1) 优点 : 1 药物不受胃肠 ph 或酶的破坏而失去活性 ; 2 对胃粘膜有刺激性的药物可用直肠给药, 可免受刺激 ; 3 药物直肠吸收, 不像口服药物受肝脏首过作用破坏 ; 4 直肠吸收比口服干扰因素少 ; 5 对不能或者不愿吞服片丸及胶囊的病人, 尤其是婴儿和儿童可用此法给药 ; 6 对伴有呕吐的患者的治疗为一有效途径 (2) 缺点 : 使用不如口服方便 ; 生产成本比片剂胶囊剂高 ; 生产效率低气雾剂的特点气雾剂是由抛射剂药物与附加剂耐压容器和阀门系统所组成 (1) 优点 :1 速效作用与定位作用, 主要通过肺部吸收, 肺泡囊数目多表面积巨大, 是气体与血液进行快速扩散交换的部位, 药物到达肺泡囊即可迅速吸收显效 ;2 药物密闭于容器内能保持清洁无菌, 避光, 不与空气中的氧或水分直接接触, 增加稳定性 ;3 使用方便, 避免胃肠道破坏和肝脏的首过作用 ;4 定量阀门准确控制剂量 (2) 缺点 :1 需要耐压容器阀门系统和特殊生产设备, 生产成本高 ;2 抛射剂有高度挥发性, 因而具有致冷效应, 多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激 ;3 氟氯烷烃类抛射剂在体内达一定浓度可致敏心脏, 造成心律失常, 心脏病患者不适宜中公教育学员专用资料 18

图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇

专题一 药理学... 1 第一篇 药理学总论... 1 第二篇 经典药物... 3 专题二 药剂学 第一篇 药剂学总论 第二篇 具体剂型... 11

专题一药理学... 1 第一篇药理学总论... 1 第二篇经典药物... 3 专题二药剂学第一篇药剂学总论第二篇具体剂型... 11