气体分散型固体分散型 按给药途径分类 : 口服给药注射给药皮肤给药粘膜给药 四. 药物制剂的命名剂型的命名 : 1. 按形状命名 : 片剂 丸剂 颗粒剂 散剂 2. 按给药途径命名 : 注射剂 滴眼剂 滴鼻剂 3. 形状与给药途径结合命名 : 阴道用栓剂 注射用粉末 4. 形状与功能结合命名 : 缓

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1 第一章绪论一. 药剂学的定义 基本概念药物 drug: 用以防治人类和动物疾病以及对肌体生理机能有影响物质的总称 在药剂中一般指原料药 药物剂型 (dosage form): 将原料药制成适合于医疗用途的 与一定给药途径相适应的给药形式 药物输送系统 DDS: 具有缓释 控释和靶向等功能的药物新剂型 药物制剂 (preparation): 按一定质量标准将药物制成适合临床用药要求的, 并规定有适应症 用法和用量的物质, 是药物剂型中的具体品种, 即通常讲的药品 方剂 Prescription : 指按医师临时处方, 专门为某一病人调制的具有明确的用法和用量的制剂 药剂学 (pharmaceutics): 药剂学是研究制剂的处方设计 基本理论 生产技术 质量控制和合理应用等的综合性应用技术科学 制剂学 Science of Preparation: 研究制剂生产工业技术及相关理论的科学, 重点是生产工艺 调剂学 Dispensing pharmaceutics : 研究方剂的配制 服用等有关方法与原理的科学 二. 药剂学的任务 1) 研究药剂学的基本理论和新技术 2) 开发新剂型和新制剂 3) 开发新型的药用辅料 4) 整理与开发中药新品种 5) 研究和开发新型的制药机械和设备药剂学的分支学科 : 工业药剂学物理药剂学生物药剂学药物动力学临床药学药用高分子材料学三. 药物制剂的分类按形态分类 : 液体剂型 ( 如溶液剂 注射剂等 ) 固体剂型 ( 如片剂 胶囊剂等 ) 半固体剂型 ( 如软膏剂 凝胶剂等 ) 气体剂型 ( 如气雾剂 喷雾剂等 ) 按分散系统分类 : 溶液型胶体溶液型 ( 凝胶剂 胶浆剂和涂膜剂等 ) 乳状液型 ( 乳剂和微型乳剂等 ) 混悬液型 ( 洗剂和混悬剂等 )

2 气体分散型固体分散型 按给药途径分类 : 口服给药注射给药皮肤给药粘膜给药 四. 药物制剂的命名剂型的命名 : 1. 按形状命名 : 片剂 丸剂 颗粒剂 散剂 2. 按给药途径命名 : 注射剂 滴眼剂 滴鼻剂 3. 形状与给药途径结合命名 : 阴道用栓剂 注射用粉末 4. 形状与功能结合命名 : 缓释胶囊, 分散片 5. 按给药系统命名 : 控释 结肠定位 靶向给药系统等 制剂的命名 : 1. 常规命名 : 原料药名 + 剂型名吲哚美辛胶囊 庆大霉素注射液 茶碱缓释片用途或特点的词汇 + 原料药名 + ( 剂型名 ) 注射用头孢呋辛钠 胶体酒石酸铋胶囊 浓氯化钠注射液 重组人胰岛素注射液 2. 复方制剂命名 : 2 组份时 : 二个药名并列, 后加制剂名 克拉维酸钾羟氨苄青霉素片 葡萄糖氯化钠注射液 卡托依那双普利片 ( 卡托普利 + 依那普利 ) 3 组份时 : 每药名取 1 2 字并列, 后加制剂名 阿咖酚散 ( 阿司匹林 + 咖啡因 + 乙酰氨基酚 ) 右芬那敏伪麻糖浆 4 组份时 : 每个药名取一字并例, 后加制剂名 氨非咖敏片 ( 乙酰氨基酚 + 非那西丁 + 咖啡因 + 安苯那敏 ) 氨麻美敏片 愈麻美敏口服液 4 以上组份时 : 前加复方二字, 从二至三个药名中各取一至二个字并例, 后加制剂名 复方甲氧非那敏片 ( 甲氧苄啶 + 非那西丁 + 安苯那敏, 等 ) 五. 药典与处方药典 (pharmacopoeia): 国家记载药品规格和标准的法典 处方 Prescription: 是医疗和生产中关于药剂调制的一项重要文件 ; 是医师为了某一患者预防或治疗疾病的需要, 给药房 ( 药局 ) 开具的关于制备和发出药剂的书面凭证 处方的分类

3 法定处方 协定处方 医师处方 处方药 : 凡必须凭医师处方才可配制 购买和使用的药品称处方药 (Prescription drug) 非处方药 : 患者不需要凭医师处方即可自行判断 购买和使用的药品称非处方药 (Over the counter,otc) 第七节新制剂与新药注册办法一 化学药品的注册分类 1. 未在国内外上市销售的药品 2. 改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂 3. 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药 4. 改变已上市销售盐类药物的酸根 碱基 ( 或者金属元素 ), 但不改变其药理作用的原料药及其制剂 5. 改变国内已上市销售药品的剂型, 但不改变给药途径的制剂 6. 已有国家药品标准的原料药或者制剂 药品生产质量管理规范 :Good manufacturing practice(gmp) 药品安全试验规范 :Good laboratory practice(glp) 第二章液体制剂第一节概述 ( 一 ) 液体制剂的定义以不同的分散方法 ( 溶解 乳化或混悬 ), 使不同的药物 ( 固体 液体或气体 ), 以不同程度 ( 离子 分子 胶粒 微滴或微粒的形式 ), 分散于液体介质中制成的液体分散体系 ( 二 ) 液体制剂的分类 1. 按分散体系分类均相液体制剂 (1) 低分子溶液剂 (2) ( 高分子溶液剂 ) 非均相液体制剂 (1) 胶体制剂 (2) 粗分散的非均相液体制剂 (3) 乳化型非均相液体制剂 2. 按给药途径分类 (1) 内服液体制剂 : 合剂 糖浆剂 口服液 乳剂 混悬剂 (2) 外用液体制剂 : 洗剂 搽剂 (3) 五官科用液体制剂 : 滴耳 滴鼻 含漱剂 (4) 直肠 / 阴道 / 尿道用液体制剂 : 灌肠剂 灌洗剂等

4 ( 三 ) 液体制剂的特点和质量要求液体制剂的特点吸收 作用快 BA 好 刺激小 给药途径多 剂量准稳定性差 ( 物理 化学 生物 ) 易配伍变化 不方便液体制剂的质量要求剂量准确 稳定 无刺激性 具防腐能力均相液体制剂应均匀 澄明非均相液体制剂粒径小 均匀, 再分散性口服时口感好, 患者易接受 第二节溶剂一极性溶剂 : 水 乙醇 甘油 丙二醇 PEG DMSO 二非极性溶剂 : 脂肪油 液体石蜡 油酸乙酯等 第三节表面活性剂一表面活性剂定义及结构特点定义 : 凡能显著降低溶液表面张力的物质 结构 : 两亲性基团, 有亲水 亲油基团 二表面活性剂的分类非离子型 1 多元醇型 (1) 脱水山梨醇脂肪酸酯类 ( 司盘类 ) (2) 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类 ( 吐温类 ) 2 聚乙二醇型 (1) 聚氧乙烯脂肪酸酯类 (2) 聚氧乙烯脂肪醇醚类 (3) 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物离子型阴离子型 : 极性基团是阴离子 (1) 肥皂类 (2) 硫酸化物 (3) 磺酸化物阳离子型 : 极性基团是阳离子 季铵化合物两性型 : 电荷相反的二种基团 (1) 卵磷脂 (2) TegoMHG 三表面活性剂的基本性质 1. 形成胶束饱和吸附现象疏水基团自发结合在一起, 亲水基团指向水,n 个表面活性剂分子缔合成胶束 (Micelle)

5 特点 : 自发进行 热力学稳定体系临界胶束浓度 (CMC) critical micelle concentration 表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度称为临界胶束浓度 CMC 是形成胶束的难易程度的量度使溶液理化性质急剧变化, 如电导 渗透压 表面张力等胶束的结构与形状达 CMC 后, 胶束呈球形浓度, 缔合度, 出现圆柱形 六角柱形 板状 层状 2. 亲水亲油平衡值定义 HLB(hydrophile-lipophile balance) 值表面活性剂的亲水 亲油基对水 油的综合亲合力称为亲水亲油平衡值 HLB 值的确定液体石蜡的 HLB 值定为 0 十二烷基硫酸钠的 HLB 值定为 40 其它 HLB 值为 0-40 HLB 值大, 亲水性强, 反之则小混合表面活性剂的 HLB 值 HLB A W A + HLB B W B HLB = W A + W B W A W B 表示非离子型表面活性剂 A B 的量 克氏点温度升高, 离子型表面活性剂溶解度增大克氏点 : 使离子型表面活性剂溶解度急剧增加的温度克氏点对应的浓度, 就是该温度下的 CMC 起昙与昙点有聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂, 温度 某点, 溶解度, 混浊起昙温度 低于此温度时, 溶液由浊变清, 此相变温度称为昙点 3. 表面活性剂的配伍 4. 表面活性剂的生物学性质 四表面活性剂应用 1. 增溶剂 (solubilizers) 增溶 : 表活剂增大药物在水中溶解度并形成澄清溶液的过程 (solubilization) 2. 乳化剂 (emulsifiers) 乳化 : 在乳化剂存在下一种液体的液滴分散在另一种不互相溶的液体中的过程 (emulsifying) 3. 润湿剂 (wetters) 润湿 : 液体在固体表面的铺展 ( 贴附 )(wetting)

6 第四节增加药物溶解度的方法溶解度的定义在一定温度和压力下, 一定量的饱和溶液中溶解的溶质的量 (Solubility) 中国药典 : 按一份溶质在多少份数溶剂中溶解, 定义为极易溶 易溶 溶解 略溶 极微溶解 几乎不溶解 ( 一 ) 影响药物溶解度的因素 1. 药物与溶剂的极性 2. 温度 3. 其它因素同离子效应 离子强度 ph 药物的晶型 粒子大小及分布, 等溶解速度定义 : 一定的温度和压力下单位时间内溶质溶出的量意义 : 是难溶性药物吸收的关键因素 Noyes-Whitney 方程 dc/dt=ks(c s -C) K=D/V L 药物方面 : 溶解度 粒子大小 晶型等条件方面 : 温度 介质 搅拌 ( 二 ) 增加药物溶解度的方法 1. 制成盐类 2. 应用混合溶剂 3 加入助溶剂 (hydrotropic agents) 4. 使用增溶剂 第五节液体制剂的防腐与矫味 ( 一 ) 防腐防腐 (Preservation): 防止和抑制微生物生长繁殖 药品卫生标准 对液体制剂规定了微生物限量口服 :1g/1ml 不得捡出大肠杆菌, 不得检出活螨 ; 外用 :1g/1ml 不得检出绿脓杆菌 金黄色葡萄球菌 ( 二 ) 防腐措施减少 防止环境污染严格控制溶剂与原辅料的质量处方设计 工艺选择 管理 ( 三 ) 防腐剂能够抑制微生物生长繁殖的物质称为防腐剂 Preservative 能破环和杀灭微生物的物质为杀菌剂优良防腐剂的选择条件用量应很小, 无毒性和刺激性能溶于制剂, 并达有效抑菌浓度性质稳定 不与有效成分发生作用抑菌活性强, 范围广无特殊气味 味道

7 用于乳化剂时有合适的油水分配系数 ( 四 ) 常用防腐剂 1. 羟苯烷基酯类 ( 尼泊金类 )( 甲 / 乙 / 丙 / 丁酯 ) 2. 苯甲酸及钠盐 3. 山梨酸 4. 苯扎溴铵 ( 新洁尔灭 ) 5. 其他防腐剂 第六节溶液型液体制剂 ( 一 ) 溶液剂 (solutions) 定义 : 药物溶解于溶剂中形成的澄明液体制剂 一般指化学药物的内服或外用的均相澄明溶液 制法 : 溶解法 稀释法 化学反应方法 ( 二 ) 糖浆剂 syrups 定义 : 指含有药物 芳香物质的浓蔗糖水溶液制法 : 溶解法 ( 热 冷溶法 ) 混合法 ( 药物 + 糖浆 ) ( 三 ) 芳香水剂 aromatic waters 定义 : 系指芳香挥发性药物 ( 多为挥发油 ) 的饱和或近饱和水溶液 也可用乙醇和水混合溶剂制成芳香水剂 制法 : 溶解法 稀释法 蒸馏法 ( 药材 ); 多临用前稀释特点 : 芳香味, 浓度低例子 : 浓薄荷水 : 薄荷油 20 ml,95% 乙醇 600 ml 蒸馏水 1000ml ( 四 ) 醑剂 spirits 定义 : 一般指挥发性药物的浓乙醇溶液剂, 可供内服与外用, 用于制备芳香水剂的药物一般均可制成醑剂制法 : 溶解法 蒸馏法特点 : 乙醇浓度高 (60-90%); 挥发油不稳定 ( 氧化 酯化 聚合 ), 密闭, 不宜放置过久分类 : 治疗剂 ( 樟脑 - 芳香氨 -) 芳香剂 ( 复方橙皮 - 薄荷 -) 例子 : 樟脑醑 : 樟脑 100g 95% 乙醇 1000ml ( 五 ) 甘油剂 glycerins 定义 : 指药物溶于甘油制成的外用溶液剂制法 : 溶解法 化学反应法特点 : 黏稠 吸湿, 有滋润 长效作用例子 : 碘甘油 : 碘 碘化钾溶于蒸馏水, 再与甘油混合均匀 第七节 高分子溶液剂定义 : 高分子溶于溶剂中制成的均匀分散的液体制剂特点 : 真溶液 均相体系 热力学稳定体系 ( 一 ) 高分子溶液的性质 1. 高分子化合物的溶解特性 2. 溶液中高分子化合物的荷电 3. 高分子溶液的胶凝

8 4. 高分子溶液的稳定性 5. 其它性质渗透压 : π > RTC/M 粘度与分子量 : [η]= KMa 第八节 混悬剂 Suspensions 定义 : 系指难溶性固体药物的微粒形成分散于液体介质中形成的非均相液体制剂特点 : 粗分散体系, 热力学不稳定体系适合制成混悬剂的药物药物的溶解度不能满足剂量要求在溶液中稳定性差且溶解度又低的药物为了达到缓释目的剂量小或毒性大的药物不宜作成混悬剂混悬剂的种类大多数混悬剂是液体制剂干混悬剂剂型 : 合剂 洗剂 注射剂 滴眼剂 气雾剂混悬剂的质量要求微粒大小应符合用途与给药途径的要求微粒沉降慢, 沉降后不结块, 振摇后可再分散有一定的黏度外用混悬剂应容易涂布 ( 一 ) 混悬剂的物理稳定性及影响因素 1. 溶胶稳定性理论 DLVO 理论紧密层扩散层 2. 沉降速度 2 V= 2γ ( ρ1 ρ2) g 9η V 与微粒半径 γ 成正比 γ 小, 可使 V 减小, 使体系稳定 V 与密度差成正比 密度差小,V 减小, 使体系稳定 V 与粘度 η 成反比,η 增加, 可使 V 下降, 使体系稳定 3. 其他影响因素粒径的均匀性晶型晶癖温度浓度 ( 二 ) 混悬剂的稳定剂 1. 润湿剂 Wetters 定义 : 能改善微粒表面润湿性能的添加剂作用 : 增加微粒表面亲水性最佳 HLB 值 :7-9 常用润湿剂 : 吐温类 SDS 泊洛沙姆等

9 2. 助悬剂 Suspending agents 机理 : 增加介质粘度 微粒亲水性, 吸附于界面形成保护膜, 防止粒间聚集 转晶品种 : 1. 低分子助悬剂 ( 甘油 糖浆 ) 2. 高分子助悬剂天然 : 黄原胶 阿拉伯胶 西黄耆胶 桃胶 琼脂 白及胶 海藻酸 淀粉合成 / 半合成 :MC CMC 钠 HPC HPMC PVP 卡波普 葡聚糖硅皂土 : 天然胶状的含水硅酸铝触变胶 3. 絮凝剂 反絮凝剂 flocculating/deflocculating agents 絮凝与絮凝剂 Flocculation 絮凝 : 加适量电解质 ( 称絮凝剂 ) 使微粒 ζ, 粒间斥力稍低于引力, 形成疏松絮状聚集体的过程 影响因素 : 电解质浓度 离子价数反絮凝与反絮凝剂 Deflocculation 反絮凝 : 加电解质 ( 反絮凝剂 ) 使微粒 ζ, 斥力 > 引力, 阻碍粒间碰撞聚集的过程影响因素 : 电解质种类与加量, 加量不同引起絮凝或反絮凝 ( 三 ) 混悬剂的制备 1. 分散法 (Dispersion) 2 凝聚法 Aggregation 化学凝聚法物理凝聚法 ( 微粒结晶法 ) ( 四 ) 混悬剂的质量评价 1. 微粒大小显微镜法库尔特计数法 2. 沉降容积比 3. 絮凝度 Flocculation value β=f/f 4. 重新分散试验 Redispersion 5. ζ 电位与流变性 第九节乳剂 Emulsions ( 一 ) 基本概念 1. 乳剂的定义乳剂是指互不相溶的两种液体, 其中一种液体以微滴形式分散于另一种液体中, 形成的非均相液体制剂分散相, 内相, 非连续相分散介质, 外相, 连续相

10 2. 乳剂的类型 o/w w/o w/o/w o/w/o ( 二 ) 乳剂形成理论 ( 三 ) 乳化剂的选择与常用乳化剂 1. 乳化剂的基本要求表面活性强, 界面张力降至 10-4 N/cm 以下迅速吸附在微滴表面, 形成牢固的膜, 防止微滴合并使微滴荷电, 增加微滴间的静电排斥力增加介质的粘度, 有利于乳剂稳定乳化剂对酸 / 碱 / 盐稳定, 乳化能力不受温度影响 2. 常用乳化剂表面活性剂类阴离子型 (SDS) 两性离子型 ( 卵磷脂 ) 非离子型 ( 吐温类 司盘类 泊洛沙姆等 ) 亲水性高分子化合物阿拉伯胶, 明胶, 西黄耆胶, 杏树胶其它固体粉末类 O/W: 氢氧化镁 氢氧化铝 皂土 二氧化硅 W/O: 氢氧化钙 氢氧化锌 硬脂酸镁 3. 乳化剂的选择要点根据给药途径口服乳剂 ( 高分子或非离子型 ) 外用乳剂 ( 品种较多 ) 注射用乳剂 ( 品种有限 ) 根据乳剂的类型 o/w 型 :HLB 值在 8-16 w/o 型 :HLB 值在 3-8 选择混合乳化剂调节 HLB 值 : 非离子型表面活性剂 HLB 值具有加和性改善膜的稳定性 ; 增加乳剂的粘度

11 ( 四 ) 乳剂的制备 1. 油中乳化剂法 (emulsifier in oil, 干胶法 ) 2. 水中乳化剂法 (emulsifier in water, 湿胶法 ) 3. 新生皂法 (nascent soap method) 4. 两相交替加入法 (alternate addition method) 5. 机械法 (mechanical method) 6. 微乳的制备 (Preparation of microemulsion) 7. 复乳的制备 Preparation of multiple emulsions ( 五 ) 乳剂的稳定性 1. 分层 (Creaming) 2. 絮凝 (Flocculation) 3. 转相 (Phase inversion) 4. 破乳 (Demusification) ( 六 ) 乳剂的质量评价 1. 测定乳粒的粒径 2. 测定乳粒的合并速度 3. 测定稳定常数 4. 升温法观察乳剂稳定性 5. 离心法观察乳剂稳定性 第七章剂型设计与处方前研究剂型设计的基本原则安全 有效 质量可控 使用方便第一节制剂设计的依据 ( 一 ) 药物药效学特征水溶性非水溶性 ( 二 ) 药物生物学特征生物利用度 ( 三 ) 药物理化性质 1. 物理状态 2. 水溶性 3. 脂溶性与解离度 4. 溶出速率 5. 分子量与多晶型 6. 肠胃中稳定性与化学稳定性 ( 四 ) 临床治疗需要 1. 注射剂 2. 口服制剂与口腔用制剂 3. 皮肤用制剂 4. 眼用制剂与粘膜腔道用制剂 5. 呼吸道给药制剂第二节制剂的处方前研究

12 一. 文献检索 1. 光盘检索 2. 网络检索二. 理化性质的测定 1. 药物结晶性与多晶型测定 2. 药物颗粒大小测定 3. 药物溶解度测定 4. 溶出速率测定 5. 分配系数测定 6. pka 测定 7. 药物稳定性试验三. 主药与辅料相互作用 1. 常规实验 2. 高温 高湿法 3. 多种辅料实验法

三 灭菌制剂与无菌制剂 四 固体制剂 8. 不同给药途径用液体制剂 1. 灭菌与无菌制剂常用的技术 2. 注射剂 ( 小容量注射剂 ) 3. 输液 ( 大容量注射剂 ) 4. 注射用无菌粉末 5. 眼用液体制剂 6. 其他灭菌与无菌制剂 7. 注射给药系统的新进展 1. 粉体学基础 2. 固体制剂简

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