HIV 感染流行病學簡介 自從西元 1981 年首先在美國東 西岸發現罹患後 免疫不全症後群 (acquired immunodeficiency syndrome; AIDS; 俗稱愛滋病 ) 的患者和在西元 1983 年發現了致病的 類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency

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1 抗 類免疫缺乏病毒第㆒型感染制治療簡介 1,2 洪健清, 2 謝思民 3 陳茂源 1 臺大醫學院寄生蟲學科 臺大醫院 內科部 2 感染科和 3 免疫風濕科 通訊作者 : 洪健清台北市仁愛路㆒號電話 : 傳真機 : hcc0401@ha.mc.ntu.edu.tw 臺大醫學院寄生蟲學科

2 HIV 感染流行病學簡介 自從西元 1981 年首先在美國東 西岸發現罹患後 免疫不全症後群 (acquired immunodeficiency syndrome; AIDS; 俗稱愛滋病 ) 的患者和在西元 1983 年發現了致病的 類免疫缺乏病毒 (human immunodeficiency virus; HIV; 俗稱愛滋病毒 ) 與病毒感染的血清檢驗方法後, 我們對於全世界 HIV 感染的流行病學有了較清楚的認識 根據世界衛生組織的估計, 到了西元 1999 年底, 全世界約略有㆔千㆕百㆔十萬 遭受感染, 而在 1999 年㆒年當 即有五百㆕十萬新增病例 到了㆓十㆒世紀初, 全世界感染愛滋病毒的 數將超過㆕千萬 愛滋病毒感染造成的死亡 數, 遠超過 類過去的任何㆒種傳染病, 單單在 1999 年㆒年, 就有㆓百八十萬 死於愛滋病 自從愛滋病被發現迄 1999 年底, 已經有㆒千八百八十萬 死於這個號稱 類㆓十世紀 黑死病 非洲大陸仍是全世界愛滋病毒感染 數最多的 區, 約佔全世界感染者總數的 72%; 而且, 許多非洲國家的成 愛滋病毒感染盛行率在 10% 以, 例如 : 玻慈瓦那 (Botswana),35.80%; 非共和國,13.84%; 象牙海岸,10.76%; 依索匹亞,10.63 %; 肯亞,13.95%; 黎索脫 (Lesotho),23.57%; 馬拉威,15.96%; 莫㆔必克,13.22 %; 那米比亞 (Namibia),19.54%; 盧安達 (Rwanda),11.21%; 南非,19.94%; 史瓦濟蘭 %; 占比亞 (Zambia),19.95%; 辛巴威,25.06% 雖然, 亞洲 區開始陸續發現感染者是約在西元 1985 年以後, 但是, 亞洲 區新感染病例數, 正迅速 增加 據世界衛生組織的估計, 亞洲 區將是㆓十㆒世紀新增愛滋病毒感染最為嚴重的 區 : 到了西元 1999 年底, 已有超過六百萬亞洲 遭受感染 ; 而且在西元 2000 年時, 每㆕名新感染者, 將有㆒名是亞洲 到了西元 1999 年底, 亞洲 區感染 數較多的國家, 估計感染總 數 ( 與成 感染盛行率 ) 如 : 印度, ㆔百七十萬 (0.7%); 泰國, 七十五萬五千 (2.15%); 緬甸, 五十㆔萬 (1.99%) 國大陸, 五十萬 (0.07%); 柬莆寨, ㆓十㆓萬 (4.04%); 越南, 十萬 (0.24%); 巴基失斯坦, 七萬㆕千 (0.10%); 印尼, 五萬㆓千 (0.05%); 馬來西亞, ㆕萬九千 (0.42%) 絕大多數的亞洲國家, 包括 國大陸, 限於 力與財力, 都無法在短期內將這愛滋病毒感染大流行控制 來 國大陸和印度 口總數即佔全世界 36% 之多, 因此, 可預見亞洲 區確實將成為㆓十㆒世紀愛滋病毒感染大流行的暴風圈

3 自西元 1986 年台灣發現第㆒例本國籍愛滋病毒感染病患後, 感染患者也是逐年增加 根據衛生署疾病管制局的統計, 截至 2000 年 6 月, 已累計有 2632 例病患感染愛滋病毒 ( 估計的成 感染的盛行率是 4.1/100,000) 雖然, 我們的感染愛滋病毒的盛行率和其它亞洲家較起來相距甚遠, 但從我們新病例出現的情形看來, 台灣 區愛滋病毒感染的流行似乎尚未成熟, 流行曲線尚未趨緩 在未來五至十年內, 我們仍會看到愛滋病毒感染的病例數急速增加 愛滋病毒感染最主要的傳染途徑包括 : 性行為 ( 約佔 80 %) 靜脈藥癮者共用污染的針器 輸入污染的血液製品 週產期的垂直傳染 (vertical transmission) 少數的感染發生在醫療環境 遭銳器扎傷或黏膜接觸了污染的體液 這些傳染途徑個別所佔的角色, 隨時間和 區有所不同 雖然最初在歐美等已開發國家 發現的感染者, 以男同性戀間的性行為和共用污染的針器為主, 但是在非洲 區則是以異性戀間的性行為為主要的傳染途徑 近年來, 在大多數 區, 因異性戀間的性行為感染愛滋病毒所佔的比例逐年增加 過去許多學者的研究認為 : 異性戀間, 女性較男性易在性行為 遭受已感染愛滋病毒的性伴侶傳染 但是, 新近在非洲進行的㆓個研究顯示, 男女間傳染的機會均等 因異性戀間的性行為感染愛滋病毒的女性 數逐年增加, 連帶的母子垂直傳染的病例數未來也是與日俱增 據統計, 目前女性感染 數是㆒千五百七十萬, 而小於 15 歲的感染者約有㆒百㆔十萬, 而且每日有 1600 個新生兒遭受感染 台灣 區愛滋病毒感染的各種傳染途徑, 根據衛生署民國八十九年六月發布的統計資料顯示 : 異性戀間的性行為傳染約佔 41.5%, 男同性戀間的性行為約佔 28.3%, 雙性戀間的性行為約佔 15.8%, 輸入污染愛滋病毒的血液製品約佔 2.5%( 包括血友病患 ), 靜脈藥癮者共用污染愛滋病毒的針器約佔 2.0%; 而母子垂直傳染佔 0.3% 但約有 9.7% 的感染者傳染途徑不明 過去五年來, 因異性戀間的性行為造成感染的比例, 則逐年增加 為了遏止這個世紀黑死病的方法, 最重要的是預防, 包括 : 安全性行為 提供安全乾淨的注射針器 血液製品篩檢 懷孕婦女篩檢 使用抗病毒藥物預防母子垂直傳染 發展有效的預防性疫苗等 其次, 針對已感染者最好的治療包括 : 根據 CD4+ 淋巴球數給予相關的伺機性感染預防藥物和給予高效能的抗病毒治療

4 愛滋病毒學簡介 愛滋病毒屬於 RNA 病毒, 它主要感染帶有 CD4+ 受器 (receptor) 的細胞, 這些細胞包括 :CD4+ 淋巴球 單核球 / 巨大吞嗜細胞 (monocyte/macrophage) 棘細胞(dendritic cells) 等 HIV 利用它們的 gp41/120 和 CD4+ 受器 chemokine 等輔助受器 (CXCR4 CCR5) 結合,RNA 遺傳基因和其它病毒複製所需的酵素得以進入帶 CD4+ 的細胞 以 CD4+ 淋巴球為例, 愛滋病毒進入後, 它利用反轉錄酵素 (reverse transcriptase) 將 RNA 轉錄成 DNA, 而後 DNA 可以嵌入 CD4+ 淋巴球的 DNA 當 CD4+ 淋巴球接受到刺激訊息時, 以 DNA 為模板, 錄製 (transcription) 成 RNA, 而後再轉譯 (translation) 成多太生蛋白 (polypeptide) 此時, 開始進行病毒組合 包裝, 將 RNA 多太生蛋白與其它已製成的酵素包裝, 而後從細胞表面分芽 (budding) 出來, 離開後不久, 蛋白酵素 (protease) 開始切割多太生蛋白成各種病毒複製所需的酵素 此時才算完成㆒回的複製 而複製過程所需的反轉錄酵素和蛋白酵素, 便是目前使用 的抗病毒藥物作用 ( 反轉錄酵素抑制劑 reverse transcriptase inhibitors; RTIs 和蛋白酵素抑制劑 protease inhibitors; PIs ) 的標的 而進入 CD4+ 淋巴球使用的 CD4+ 受器 chemokine 等輔助受器 (CXCR4 CCR5) 和嵌入 CD4+ 淋巴球的 DNA 所需的嵌入酵素, 也是目前試驗藥物用以阻斷進入和防止成熟病毒產生的標的

5 愛滋病毒感染的抗病毒療法簡介 自從 1987 年全世界正式開始使用第㆒個對抗 類免疫缺乏病毒 簡稱愛滋病毒 第㆒型感染的藥物 (zidovudine) 之後, 相關愛滋病毒的臨床 基礎研究與抗愛滋病毒藥物的研發, 日新月異 也因為這些藥物的使用, 病毒複製受到控制, 免疫功能得以重建, 伺機性感染和腫瘤的發生率與死亡率隨之降低, 因此, 也為病患帶來了提昇生活品質的㆒線曙光 2000 年美國的 the Department of Health and Human Services (DHHS) 和 the Henry J. Kaiser Family Foundation 邀集許多愛滋病專家, 針對愛滋病毒感染的抗病毒療法, 提出了新的建議, 而世界愛滋病學會的專家也對於治療成 的愛滋病毒感染者做了建議 為了幫忙患者 醫事 員了解新的建議內容, 我們嘗試摘譯整理其 重要部份, 並加入相關的資訊, 希望有助於醫事 員更了解抗病毒藥物的使用方法與副作用 針對減少愛滋病毒感染的懷孕婦女傳染新生兒 醫療場所針扎事件預防愛滋病毒傳染或性行為後預防傳染, 並不在討論之內 ㆒ 抗病毒藥物種類抗病毒藥物, 包括 :1) 核甘酸反轉錄脢抑制劑 (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors; NRTIs):zidovudine stavudine didanosine zalcitabine lamivudine abacavir tenofovir FTC 2) 非核甘酸反轉錄脢抑制劑 (Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors; NNRTIs):efavirenz nevirapine delavirdine 和 3) 蛋白脢抑制劑 (Protease Inhibitors; PIs):saquinavir ritonavir indinavir nelfinavir amprenavir lopinavir/ritonavir 臺灣 區目前可以取得的抗愛滋病毒病毒藥物種類與相關的資訊, 如表㆒ ㆓ ㆔所示 ㆓ 使用抗病毒藥物的時機針對成 感染者, 何時該開始使用抗病毒療法呢? 開始使用抗病毒療法的時機的建議, 主要依賴 1) 是否出現臨床症狀;2) CD4+ 淋巴球數多寡 ;3) 病毒量的高低 1) 是否出現臨床症狀: 當病患出現不明的發燒 (unexplained fever) 念珠菌感染 (candidiasis) 和愛滋病診斷的疾病 (AIDS-defining illnesses), 應予治療 ; 2) CD4+ 淋巴球數多寡與病毒量的高低 : (1) CD4+ 淋巴球數 <350/ 毫升時, 不論病毒量高低, 應予治療

6 (2) CD4+ 淋巴球數介於 350 和 500/ 毫升之間時, 病毒量 >5,000/ 毫升 (RT-PCR 方法 ) 時, 應予治療 (3) 病毒量 >30,000/ 毫升時, 不論 CD4+ 淋巴球數多寡 其它應使用抗病毒藥物的時機, 還包括 : 新近感染 發生急性反轉錄病毒感染症候群的個案 此類個案, 國外專家建議應考慮加入新的藥物或免疫治療等試驗 雖然, 有了抗病毒藥物使用建議, 所有的問題並非解決了, 因為藥物價格昂貴 使 用複雜, 且常出現短期與長期的副作用 因此, 醫師應與患者討論藥物的副作用 好處 與壞處, 因應個 的特殊考量, 再決定是否用藥 選擇那㆒組合用藥 ㆔ 如何選用適當的藥物合併療法 ( 表㆕ ) 目前合併藥物的選用, 有所謂㆔合㆒ ㆕合㆒或多種藥物的組合 傳統的㆔合㆒合併療法, 指的是兩種核甘酸反轉錄脢抑制劑加 ㆒種蛋白脢抑制劑 ( 如表㆕ ), 因其療效很好, 又被稱為 高效能抗反轉錄病毒療法 (highly active anti-retroviral therapy; HAART) 因為藥物吸收的問題, 新的建議並不推薦使用含有 saquinavir-hard gel (Invirase) 的㆔合㆒合併療法 另外, 新的研究發現 : 合併兩種核甘酸反轉錄脢抑制劑和㆒種非核甘酸反轉錄脢抑制劑 ( efavirenz nevirapine) 或使用㆔種新的核甘酸反轉錄脢抑制劑 (zidovudine [AZT ZDV] lamivudine [3TC] abacavir), 也有很好的療效 但是如果患者已使用過某種核甘酸反轉錄脢抑制劑或非核甘酸反轉錄脢抑制劑, 這種不含蛋白脢抑制劑的㆔合㆒合併療法能否奏效, 值得懷疑 再者, 國內尚無 abacavir 為了改善服用藥物的耐受性與減少服藥次數, 含有兩種核甘酸反轉錄脢抑制劑加 兩種蛋白脢抑制劑㆕合㆒合併療法, 也可考慮使用 它是利用蛋白脢抑制劑 的 ritonavir 以抑制 cytochrome P450 3A 酵素的活性, 增加 saquinavir indinavir 的血 濃度, 以期達到增強抑制病毒的效果 目前建議的用藥是合併兩種核甘酸反轉錄脢抑制劑加 ritonavir 每次 400 毫克 [5 cc或 400 mg( ㆕顆 )], ㆒ ㆓次 ) 和 saquinavir (400 毫克 ㆒ ㆓次 ) 其它, 可以考慮選用的㆕合㆒合併療法是合併兩種核甘酸反轉錄脢抑制劑加 ritonavir(100 毫克, ㆒ ㆓次 ) 和 indinavir(800 毫克 [400 毫克 / 顆, ㆒次㆓顆 ], ㆒ ㆓次 ) Ritonavir/saquinavir 的組合也可使用 /800 毫克, ㆒ ㆓次 ;Ritonavir/indinavir 的組合也可使用 400/400 或 200/800 毫克, ㆒ ㆓次 如果選用

7 的核甘酸反轉錄脢抑制劑也可以使用㆒ ㆓次 ( 例如 :AZT 300 毫克 [100 毫克 / 顆, ㆒次㆔顆 ] 3TC 150 毫克 [150 毫克 / 顆, ㆒次㆒顆 ] d4t 40 毫克或 30 毫克 [40 毫克 / 顆或 30 毫克 / 顆, ㆒次㆒顆 ] ddi 200 毫克 [ ㆒次㆓顆 ], ㆒ ㆓次 ), 那麼, 服藥次數即可簡化, 而且食物的影響可以降低 ( 注意 :ddi 應在進食前㆒小時, 或進食後㆒小時服用, 以避免食物影響藥物吸收 ) 但是, 在臺灣 區抗病毒藥物的種類僅限於十種, 可改變的選擇很有限 因此, 臨床醫師應先了解患者的工作與生活狀況, 向病患解釋藥物種類 使用方式 好處與可能遭遇的副作用 ( 如表㆒ ㆓ ㆔ ) 副作用的處理方式等, 並且在治療過程, 反覆 了解患者用藥方式 副作用種類和評估藥物遵從性 (compliance adherence) 有無造成藥物血 濃度 降的因素 ( 例如 : 吸收變差或藥物間交互作用 ) 等 為加強患者長期 終生使用抗病毒藥物, 必須先建立良好的醫病關係 傾聽病患對於使用藥物的問題 設法協助患者解決這些問題 設立隨時可獲得的諮商管道, 並藉助血液檢查 ( 定期的病毒量與 CD4+ 淋巴球數檢驗 ), 加強其服藥的意願 這些藥物具有許多短期和長期使用相關的副作用 短期的副作用主要是腸胃不適 嘔吐 腹瀉 肝功能異常 泌尿結石 頭暈 夜夢等, 短期的副作用主要是代謝性異常與脂肪意移位症候群 (fat redistribution syndrome;lipodystrophy) 再者, 這些藥物使用方式複雜, 加 病毒容易突變的特性 因此, 儘管臨床試驗的結果往往可達八 九成以 的病患血 病毒量可控制到檢驗不到的程度 ; 但實際的臨床使用, 卻往往有高達㆔ ㆕成的治療失敗 病毒量回升的結果 造成這種結果, 主要的原因是愛滋病毒產生抗藥性 抗藥性病毒株的發生, 源於初始感染了具抗藥性的病毒, 或是患者血 藥物濃渡不足, 導致病毒產生抗藥突變 後者的原因大多是患者無法或不願按時規則 服藥 為了解決這個問題, 除了加強患者服藥的遵囑性外, 研究 員也正積極開發使用方便的藥物組合和研發強而有效的新類型藥物 ㆕ 如何評估抗病毒藥物治療療效在已開發國家, 目前最困擾臨床醫師的問題, 並不是何時用藥 用什麼藥, 而是在治療失敗時, 是否有解救的處方 (salvage therapy) 目前評估抗病毒藥物治療療效最好的方法是檢驗病毒量的變化, 再佐以 CD4+ 淋巴球數和臨床症狀 使用前述的抗病毒

8 藥物合併療法 ( ㆔合㆒或㆕合㆒ ) 治療失敗, 而須考慮換藥的情形, 有 列幾種 :1) 使用前述的合併療法㆕週後, 血漿 病毒量 (plasma viral load) 無法 降 log, 或八週後, 血漿 病毒量無法 降 1.0 log;2) 經十㆓週治療後, 血漿 病毒量仍然高於 500/ 毫升 ( 有些建議是 : 經㆓十㆕週治療後, 血漿 病毒量仍然高於 50/ 毫升 ); 3) 原先病毒量低於 500/ 毫升, 但是後續的追蹤發現病毒量連續都高於 500/ 毫升 ;4) 排除因合併其它感染或接種疫苗所造成的病毒量 升外, 患者的病毒量由最低 (nadir) 升㆔倍 (0.5 log) 以 ;5) CD4+ 淋巴球數在兩次以 的檢驗 持續 降 ;6) 臨床病症惡化 另外, 即使病患單單使用兩種核甘酸反轉錄脢抑制劑就達到病毒量低於 500/ 毫升的程度, 仍然要考慮換成㆔合㆒或㆕合㆒合併療法, 以確保長期的療效 如果, 在定期血液檢查我們發現患者的病毒量回升 ( 如前所列,virologic failure) 時, 首先應了解患者用藥方式 評估藥物遵從性 (compliance adherence) 和有無造成藥物血 濃度 降的因素 ( 例如 : 吸收變差或藥物間交互作用 ) 等, 和病患討論解決板辦法後, 再觀察㆒個月 在規則㆒個月服用原先使用的藥物後, 再做病毒量與 CD4+ 淋巴球數檢驗, 如果病毒量仍未 降, 就必須考慮治療失敗的原因可能是病毒已產生抗藥性 (resistance) 了 目前仍有多種新的反轉錄酵素抑制劑與蛋白酵素抑制劑正進行臨床試驗 其它新類型的藥物尚包括 CD4+ 和附屬受器阻斷劑和嵌入酵素的抑制劑, 初步臨床的試驗都顯示不錯的效果 但是針對多變的愛滋病毒而言, 藥物的治療仍需要多種類型的藥物組合, 才能達到最好的抑制病毒複製的療效 但是, 儘管患者接受了強有力的抗病毒藥物組合的治療後, 用目前最敏感的檢驗方式無法在血漿 檢驗出病毒, 但是病毒仍存在淋巴結或神經系統 此時可能只有倚賴 CD8+ 毒殺細胞發揮根除病毒的功能了 除了新藥物的研發試用外, 目前仍在實驗階斷的治療方式, 還包括有計劃間斷性停藥 (structured therapeutic interruption) 和治療性疫苗接種 (therapeutic vaccination) 研究發現, 病毒量降低後,CD8+ 淋巴球的數目與功能都跟著降低 因此, 利用計劃間斷性停藥, 病毒量回升, 間歇性刺激 CD8+ 淋巴球, 以增加它的活性, 可能有助於清除殘餘的病毒 但是, 這些試驗的成效, 有待較長時間的觀察 歸納以, 因為現有的抗病毒藥物無法根除愛滋病毒, 因此, 愛滋病毒感染的治療 必須仿效高血壓等慢性病, 想要共控制病毒的複製, 抗病毒藥物必須終生使用 因此迫

9 切的工作應是預防感染 研發疫苗和有效 安全 便宜 方便的藥物

10 目前臺灣 區使用 的抗愛滋病毒藥物㆒覽表 表㆒ 核甘酸反轉錄脢抑制劑 (Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors; NRTIs) 藥品學名 ( 簡 Zidovudine (AZT; ZDV) Didanosine (ddi) Zalcitabine (ddc) Stavudine (d4t) Lamivudine (3TC) 稱 ) 藥品商品名 Retrovir Videx HIVID Zerit Epivir 臺灣現有的單位劑量 劑型 100 毫克膠囊 10 毫克 / 毫升 100 毫克藥片 0.75 毫克藥粒 40 毫克膠囊 30 毫克膠囊 150 毫克藥粒 每日建議使用 ㆒ ㆔次, 每次 200 毫克 ; 體重 60 公斤者, ㆒ ㆓次, ㆒ ㆔次, 每次 0.75 毫克 體重 60 公斤者, ㆒ ㆓㆒ ㆓次, 每次 150 毫 方法 劑量 ㆒ ㆓次, 每次 300 毫克, 每次 200 毫克 ; 次, 每次 40 毫克 ; 克 體重 <60 公斤, ㆒ ㆓次, 每次 125 毫克 體重 <60 公斤, ㆒ ㆓次, 每次 30 毫克 食物對於口服 不受食物影響 和食物併用會降低 ddi 的血 不受食物影響 不受食物影響 不受食物影響 吸收 血 濃度的影響 濃度達 55% 因此服藥時間應在進食前㆒小時, 或進食後㆓小時, 以避免食物影響藥物吸收 常見副作用 注意事項 貧血 白血球降低 腸胃不適 乳酸代謝性酸 毒 (lactic acidosis) 等 不要和 Stavudine (d4t) 併用, 兩者合用會降低彼此藥效 胰臟炎 周邊神經炎 腸胃不適 腹瀉 乳酸代謝性酸 毒 (lactic acidosis) 胰臟炎 周邊神經炎 口腔炎 乳酸代謝性酸 毒 (lactic acidosis) 1) 不宜與 Indinavir 同時服用 1) 不要和 Didanosine 兩者最好分開使用 (ddi) 併用, 兩者副作用相 2) 不宜併用制酸劑 同 3) 如有腹痛現象, 應儘速就 2) 如有腹痛現象, 應儘醫 速就醫 其它國外有 AZT (300 毫國內並無 毫克劑克 )/3TC (150 毫克 ) 合併型 膠囊, 每次㆒顆, ㆒ ㆓次 周邊神經炎 乳酸代謝性酸乳酸代謝性酸 毒 毒 (lactic acidosis) 較其 (lactic acidosis) 它 NRTI 更仍容易抑制粒線體 (mitochondria) 的 DNA polymerase-γ, 易引起 lipodystrophy

11 表㆓ 非核甘酸反轉錄脢抑制劑 (Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors; NNRTIs) 藥品學名 ( 簡稱 ) Nevirapine Efavirenz 藥品商品名 Viramune Sustiva Stocrite 臺灣現有的單位劑量 劑型 200 毫克藥粒 200 毫克膠囊 每日建議使用方法 劑量 每日㆒次服用 200 毫克, 使用 14 日後, 睡前服藥, ㆒次 600 毫克 改為每日㆓次, 每次 200 毫克 食物對於口服吸收 血 濃度不受食物影響 不受食物影響 的影響 常見副作用 疹子 肝功能異常 藥物性肝炎等 疹子 肝功能異常 樞神經系統症狀 ( 頭暈 嗜睡 作夢 注意力不集 幻想 失憶等 ) 注意事項 如果疹子有惡化現象 發燒 皮膚 口 1) 如果疹子有惡化現象 發燒 皮膚 腔或生殖器起水泡時, 儘速就醫, 停止口腔或生殖器起水泡時, 儘速就醫, 並 服用該藥, 並通知自己的醫師 通知自己的醫師停止服用該藥 2) 為減少副作用, 此藥建議睡前服 用 其它 對於病毒量高於 100,000/ 毫升的者, 歐美專家傾向於先使用傳統含蛋白脢抑制劑的抗病毒藥物, 待病情量控制後, 再考慮轉換為以此藥物合併㆓種核甘酸反轉錄脢抑制劑繼續使用 ㆒ 樞神經系統症狀回會捽逐漸改善 ; ㆓ 此藥在動無物實驗 引致畸胎, 因此, 不可用於懷孕婦女

12 表㆔ 蛋白脢抑制劑 (Protease Inhibitors; PIs) 藥品學名 ( 簡稱 ) Indinavir Ritonavir Saquinavir (hard gel) Saquinavir (soft gel) 藥品商品名 Crixivan Norvir Inverase Fortovase 臺灣現有的單位 400 毫克膠囊 80 毫克 / 毫升 200 毫克膠囊 200 毫克膠囊 劑量 劑型 每日建議使用方法 劑量 每八小時服用㆒次, 每次 800 毫每十㆓小時服用㆒次, 每次 7.5 克, 進食前㆒小時, 或進食後㆓小毫升 時服用 食物對於口服吸和食物併用會降低 Indinavir 的血 收 血 濃度的影濃度達 79% 因此服藥時間應在進響食前㆒小時, 或進食後㆓小時, 以避免食物影響藥物吸收 常見副作用 注意事項 腎結石 腸胃不適 膽色素 升 血糖 升 脂肪分佈改變症候群 (fat redistribution syndrome; lipodystrophy); 可能會引起血友病 容易出血 1) 為了減少腎結石的發生, 必須飲用足量的水份 切記每日須水量要多於 2,500-3,000 cc 臺灣 區夏 秋季相當熱, 水份需求量可能更高 因此, 如果發生血尿 腰部酸痛, 很可能發作前, 水還是喝得不夠 2) ㆒般而言, 使用 Indinavir 造成的血 總膽色素 (total bilirubin) 升約在 2 毫克 /100 毫升 ( 正常參考值, <1.0 毫克 /100 毫升 ), 僅有少數到達 4 毫克 /100 毫升, 繼續使用, 大都會回復正常 但患者如有 和食物併用會增加 Ritonavir 的血 濃度達 15%, 因此建議與食物併用, 如此可同時減少藥物腸胃不適的副作用 腸胃不適 腹瀉 嘔吐 口唇㆕肢發麻 血糖 升 脂肪分佈改變症候群 ; 可能會引起血友病 容易出血 1) 液體的 Ritonavir 不要冷藏 2) 大多數患者初次使用時, 可能無法耐受藥味或不易 嚥的副作用 幾位患者和廠商 ( 亞培公司 ) 提供的經驗和資料, 可供 參考 例如 : 同時飲用可可奶 蜂蜜 果糖或大量飲料稀釋 ( 避免酒 咖啡 茶等刺激性飲料 ) 3) 液體的 Ritonavir 開瓶後, 僅能保存㆒個月 使用時, 應詳細記錄開瓶時間與保存期限 3) 據亞培公司 員表示, 膠囊的 ritonavir 應可望年底引進國 每日與 Ritonavir 併用㆓次 : 每次 Ritonavir 的劑量是 5 毫升而每次 Saquinavir (hard gel) 的劑量是 400 毫克 如果和 Ritonavir 併用時, 食物並不會影響血 濃度 腸胃不適 腹痛 血糖 升 脂肪分佈改變症候群 ; 可能會引起血友病 容易出血 Saquinavir-hard gel 吸收很差 ( 生體可用率 [bioavailability] 約 3-4%), 目前已不被建議單獨與其它兩種 NRTIs ( 如表㆒ ) 合併使用 因此如果您還服用此藥, 應 考慮換成合併兩種蛋白脢抑制劑, 意即和 Ritonavir 加 ㆒個或兩個新的 NRTIs 或換㆒ NNRTI, 每日劑量如 Ritonavir(400 毫克 ) 與 Invirase (Saquinavir-had gel) (400 毫克 ) 的組合, 約可增加 Invirase 血 濃度 8 倍 每日㆔次, 每次六顆 含較高脂肪的食物, 可增加 Fortovase 血 濃度達六倍 腸胃不適 腹瀉 血糖 升 脂肪分佈改變症候群 ; 可能會引起血友病 容易出血 Fortovase(saquinavir-soft gel) 與 Ritonavir 合併使用時, 個別所需的合適劑量多少, 目前仍缺少較多的研究 但是, 在未感染自願者所做的研究 Ritonavir 與 Fortovase 的組合, 約可增加 Fortovase 血 濃度的倍數如 : 1) Ritonavir(400 毫克 )/Fortovase (800 毫克 ): 約 21 倍 2) Ritonavir(300 毫克 )/Fortovase (800 毫克 ): 約 17 倍 3) Ritonavir(200 毫克 )/Fortovase 毫克約倍

13 其它 : 關於脂肪分佈改變症候群 (Fat redistribution syndrome; lipodystrophy) 慢性肝炎或合併使用其它具有引起內 (800 毫克 ): 約 15 倍 藥物性肝炎副作用的藥物時, 必須 選用較低量的 Ritonavir, 可能可 留心追蹤 降低它的不易入口的副作用 脂肪分佈改變症候群指的是患者脂肪分佈改變 : 臉部 臀部和㆕肢的脂肪消失, 而頸背部 腹部 乳房變得肥大 ; 和血液檢查異常 : 血脂肪 ( 膽固醇 ㆔酸甘油脂 ) 升, 葡萄糖耐受性變差, 尿酸增加 這個病的成因不明可能與使用蛋白脢抑制劑有關 目前本 所有的㆔種蛋白脢抑制劑 都會引起血脂肪 ( 膽固醇 ㆔酸甘油脂 ), 特別是㆔酸甘油脂, 而最易引起血脂肪 升的藥物是 Ritonavir 因血脂肪 升造成相關的併發症 ( 胰臟炎 心血管疾病 ), 仍少見 但是, 如果患者年紀 >45 歲又有冠狀動脈心臟病的危險因子時, 必須留心 如果使用 Statins 降血脂藥物時必須留心許多 Statins 會與蛋白脢抑制劑發生交互作用 Statins 的血 濃度 升增加副作用 ( 藥物性肝炎 橫紋肌溶解症併腎衰竭等 ) 脂肪分佈改變症候群的治療方法, 現在仍不清楚 可能的方法包括 : 1) 改變病毒藥物: 此法可能改善血脂肪的 升, 可能無法改變會發生交互作用的 Statins 藥物包括 : Lovastatin Simvastatin Atorvastatin Cerivastatin ; 而 Pravastatin Fluvastatin 則不會與蛋白脢抑制劑發生交互作用 體型的變化 2) 整型手術 : 短暫療效 腹部抽脂則無效, 因為脂肪是沉積於腹腔內部並不是皮 而且, 抽脂手術有危險 3) 生長激素 : 對於身體型態的改善和血脂肪降低可能有幫忙 但是此藥並不易取得

14 表㆕ 新的愛滋病毒感染的抗病毒合併療法建議 參考等級 選擇藥物的種類與合併方式 評語 最好的選擇 Column A Column B 1) Indinavir 1) ZDV+ddI 從 Column A 任選擇㆒種, 加 Column B 任㆒種 ( 兩種 NRTIs) 2) Ritonavir 2) d4t+ddi 3) Saquinavir 3) ZDV+3TC soft-gel 4) Ritonavir+ 4) d4t+3tc Saquinavir soft-gel 或 Saquinavir hard-gel 5) Efavirenz 5) ddi+3tc 可替代的選擇 Nevirapine+Column B 任㆒種 臨床使用經驗仍然不夠多 通常不建議使用的用法 1) 只用 Column B 的㆓種 NRTIs 2) Saquinavir, hard gel+column B 的㆓種 NRTIs 不建議使用的用法 1) 所有的單㆒藥物療法 2) d4t+zdv 3) ddc+ddi 4) ddc+d4t 5) ddc+3tc Saquinavir, hard gel 吸收很差 因為藥物間作用相互拮抗或副作用重復

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