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樱十马
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1 Recent Advances in Transplantation 特輯移植醫學新進展腎臟移植闕士傑王碩盟賴明坤台大醫院泌尿科前言腎臟移植一直以來面對的同樣的問題器官來源短缺不管免疫抑制劑在這幾年的進步與開刀技術的成熟, 但是捐贈腎臟的來源一直無法滿足須要換腎名單的激增 ; 活體移植的推廣雖然舒緩一部分屍體供腎來源不足的窘境, 但是在傳統移植一直列為不適應症的血型不相容及存在抗淋巴球抗體的情況, 已經不再是絕對的禁忌除了在對抗體檢查有更多更具特異性的選擇外, 對於去敏感治療 (desensitization) 的策略也漸成熟在成績上除短期及中期的成功率與傳統移植的差異不大外, 對於免疫學上的瞭解也讓傳統腎臟移植的障礙得以突破, 除已改變移植適應症的版圖, 在病理診斷也針對此需求而在 2003 年的 Banff 分類上對體液性排斥 (humoral rejection; antibody mediated rejection; AMR) 做出診斷上的共識根據美國 UNOS( 器官分享聯合網絡 ) 的統計, 近幾年來等候腎移植名單一直增加 : 如 2001 年 47,830 人到 2002 年的 50,855 人 ; 雖然活體移植的比例及總人數也增加當中, 由 1993 年的 28% 到 2002 年的 43% 在 2001 年,UNOS 經由政策面的推動及技術的突破試著增加腎臟來源, 發表了一套較寬鬆的器官捐贈標準 (ECDs, extended-criteria donor ), 以解決腎臟移植率的不足 : 以前有以下狀況的可能屍體捐贈者皆會被排除, 不得捐贈 : 如超過 60 歲者, 或超過 50 歲, 但有以下其中一種疾病者, 如高血壓, 血液肌酸酐濃度超過 1.5 mg/dl, 及因腦血管意外死亡者等 ; 而現在, 全美 15% 的腎臟捐贈都來自 ECDs 台灣的情況, 從民國 81 年有統計數字到現在, 尤其近年加入 OPO 勸募, 每年均維持 100~150 人上下的捐贈數, 等待器官移植的人卻高達 5,317(93 年 ) 及 5667 人 (94 年 ), 其中超過九成 (93 年為 4,745 人 ) 是等待腎臟移植者 ; 等到器官移植的比率則僅 2% 再看捐腎及換腎的比例, 根據成大 2005 年的統計, 以每百萬人來算, 拿西班牙美國歐洲與台灣比, 捐腎比例為 , 換腎比例為 ECDs 對於短缺的腎來源有越來越重要的分量其後根據 Wynn 在 2004 年的報告, 一年及五年腎存活率, ECDs Unadjusted 為 81% 及 51%, 比起非 ECD 組的 90% 及 68%, 差異應在可接受範圍 (Wynn JJ 2004) 最近十年的進步可以說是對高危險群及非傳統標準換腎條件的突破, 尤其是 ABO 血型不相容及 T 細胞抗體存在的腎臟移植這些突破一方面也源於幾個條件或情況之下 : 包括器官來源不足活體移植的接受度提高移植免疫藥物的進步對 HLA 抗體檢查的偵側及特殊性提高對抗體引起的排斥反應 (AMR) 的診斷的進步對急性抗體引起的排斥反應的治療 (reversion) 的進步高危險群在本文的討論將針對 positive T-cell crossmatch 與 ABO 血型不相容的移植, 並針對 Banff 分類在 2003 年的改變, 由其是針對抗體引起之體液性排斥的部份對於 HLA antibody 的臨床檢驗這幾年 Title: Kidney Transplantation Authors: Shih-Chieh Chueh, So-Mon Wang, Ming-Kuen Lai; Department of Urology, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan Key Words: kidney transplantation, desensitization, humoral rejection, ABO incompatibility, cross-match 62 Formosan J Med 2007 Vol.11 No.1

2 移植醫學新進展也有明顯的進步, 如 screen PRA( 篩選性 ) 與 single antigen( 單一抗原 ) 對捐贈者抗原之特異抗體 (DSA) 的 specificity 特異性及在臨床上的應用也有提出來討論的需要 HLA 抗體檢驗的進步抗人類白血球抗原抗體 (anti-hla antibody) 的存在時會造成移植失敗是移植醫學的基本概念對自從 Patel 及 Terasaki 在 1969 年進行對 225 個受腎者的血清對捐腎者的淋巴球進行配對的報告被發表之後, 術前須進行 HLA 抗體交叉配對試驗 (cross-matching) 已經變成器官移植實驗室 24 小時待命的術前標準程序在 HLA 抗體的檢測上, 由十幾年前最廣為使用的補體依賴細胞毒殺實驗 (complement-dependent cytotoxicity assay (CDC)) 更敏感的加上抗人類球蛋白的補體依賴細胞毒殺實驗 (anti-human globulin-enhanced complementdependent cytotoxicity assay (CDC AHG)), 目的都是來找出 anti-hla antibodies, 但由於其結果較可能受到操作技術影響, 如在實驗中有些步驟須做好定量控制, 結果受主觀判斷影響, 使用單核 (mononuclear) 細胞來進行反應, 將不可避免漏掉 HLA class II 抗體, 尤其是 B cells 的 Class II 抗體的偵測且補體依賴細胞溶解步驟可以由抗體 IgG 或 IgM 引發, 其結果無法區別這兩種抗體, 但是 IgM 在超急性排斥反應的角色並不重要, 由於反應步驟依賴補體固定 (complement fixation) 及細胞毒殺 (cytotoxic HLA class I antibodies based ) 來造成的細胞溶解 (cell lysis), 將會漏掉不須補體活化的抗體 (non-complement activating antibodies) 針對以上的缺點, 雖然有使用以 B 淋巴球上的抗原來反應的方法, 或加入 dithiothreitol(dtt) 來減少 IgM 反應的方法, 但是都增加了步驟的複雜度近年來發展出使用流式細胞儀 (Flow cytometry) 免疫酵素法 (ELISA) 來進行交叉配對的方法也有不少實驗室加以使用 Garovoy 等人於 1983 年發展的流式細胞儀交叉配型 (flow cytometric crossmatching (FCXM)) 及群體反應性抗體 (panel reactive antibody (PRA)), 對腎臟移植術前組織配對提供了另一方法的選擇 FCXM 由於其能較敏感地檢測出受體血清中抗人類白血球抗原抗體, 並能使用全血周邊血單細胞核細胞 (peripheral blood monouclear cell),t 或 B 淋巴球, 能分別測出全體對抗 T 或 B 淋巴球單核細胞的抗體且能分別測出 IgG 及 IgM, 並分別進行定量檢測 ; 而且這些步驟並不需依賴補體, 可以找出細胞毒殺與非細胞毒殺抗體, 使 FCXM 的使用改善了 AHG-CDC 敏感度及特異性不夠的缺點但是 FCXM 須使用完整細胞來進行抗體偵側, 使得市售測量套件較難發展, 且 B 淋巴球的抗體偵側較易有偽陽性市售測量套件現有使用 microbeads 來純化抗體的方法, 即不須使用完整細胞, 判讀上配合軟體套件可以得到更佳的判別結果 ELISA 使用在 PRA crossmatch 是另一種選擇, 與 FCXM 出現的時間差不多, 其原理是利用可溶性人類白血球抗原 (HLAs) 或 peptides immobilized on microtitre plates, 隨選擇的不同方法而異, 而 HLA 抗原來源可以選擇單核細胞血小板 B 淋巴球或 EBV-transformed cell lines, 可以測出 HLA classiand/or class II-specific antibodies, 細胞毒殺與非細胞毒殺抗體因步驟中 enzyme 接合抗體選擇只針對 IgG, 所以結果不會包括 IgM,ELISA 對技術的要求比較低, 尤其是有市售套件可用除了以上方法, 也有實驗室做 immune phagocytosis inhibition test (IPI), 不過用的實驗室較少其原理是使用單核白血球上的 Fc gamma 受體 (FcγR) 與人類白血球抗體結合之後,FcγR 便無法與紅血球結合, 也無法進一步進行吞噬作用, 而紅血球上覆蓋了免疫球蛋白, 這反應用顯微鏡就可以看到由於單核白血球上有 class I 及 II 人類白血球抗原, 兩者都可以測出, 且步驟不須依賴補體, 細胞毒殺與非細胞毒殺抗體都可以測得, 因實驗步驟與 FcγR 有關, 所以只測出 IgG CDC 陽性反應表示細胞毒殺抗體存在, 此與超急性排斥反應有關, 這是大家都同意的 ; 可是 CDC 陰性反應並不表示沒有抗人類白血球抗體存在, 而此類抗體可能與排斥甚至移植腎衰竭有關而以上各種方法各有不同的機轉, 測得的抗體一定會有差異, 不管是細胞毒殺與非細胞毒殺抗體 IgG 及 IgM HLA 抗體 class I 或 II HLA 抗體, 臨床上相關才是最重要的非細胞毒殺抗體對移植預後有關, 故台灣醫學 2007 年 11 卷 1 期 63

3 Recent Advances in Transplantation 除了 CDC, 結合不須依賴補體的方法是有須要的而 IgM HLA 抗體與第一次移植的預後沒有關係, 但可能對移植後的排斥有關 (Zachary AA, 1995) 而且 IgM 造成的 CDC 陽性反應可能造成待腎者因此被排除在名單外, 可以藉加入 DTT 來排除測出 IgM, 所以如 CDC 陽性而 DTT-CDC 陰性反應表示測出的抗體可能只有 IgM Class II 抗體的影響則不一而是, 有報告指出與 DQ 有關的抗體可能造成術後早期的預後較差有關, 或與移植腎的存活有關所以選擇 CDC 合併 FCXM ELISA 或 IPI 可以對各種方法對各種人類白血球抗原有較完整的偵測, 但也要考慮檢驗費用的增高 Gebel 對於 264 例血清 (88 個病人 )AHG-CDC 陰性的血清做 ELISA 及 flow cytometry 配對, 發現 83% 三者的結果一致, 但是在 32 例 AHG CDC 陰性病例中 ELISA 有 20 例陽性, 而 flow cytometry 在 32 例中 32 例皆陽性可見 AHG-CDC 的敏感性並無法界定誰是真正的 unsensitive(gebel HM, 2000 ) FCXM 雖比 CDC AHG-CDC 多了許多功用, 在臨床上是否真有好處呢? 在 1993 年 Ogura 的報告發現在對 841 例腎移植, 使用流式細胞儀交叉配型 (T-FCXM) 來測 T 淋巴球交叉配對的結果, 分析一年存活率, 在 T-FCXM 陰性者為 82%, 而 T-FCXM 陽性者為 75%, 兩者有顯著性差別 (P=0.01) 尤其初期的結果, 如一個月移植腎存活率相差 13 個百分點 (T-FCXM 反應的有無 ), 在陽性反應者發生因免疫性排斥引起的移植腎衰竭 ( 功能喪失 ) 也較常見與 PRA 的關係, 在 PRA>10% 時, 有 39% 為 T-FCXM 陽性, 而 PRA 10% 則只有 8%T-FCXM 呈陽性反應 (OGURA,1993) 如果 CDC 陰性而 FCXM 陽性反應呢?Martin 等在 2001 年的報告發現在 143 例 CDC 陰性檢體中有 18(13%) 例為 FCXM 陽性, 而 18 例中有 6 例移植腎臟早期失去功能, 其中 5 例為體液性排斥, 兩周內發生早期排斥的機會也較多, 並與 FCXM 陰性者有明顯差別 (Martin K. et al ) 對於器官的分配, 不管是活體或屍體腎, 找出真正的非敏感不會有抗體破壞移植腎的病人或是對移植的風險有較正確的評估都是很重要的由於交叉配對試驗的方法有多種選擇, 抗體偵測不足會增加術後體液性排斥的機會, 但是太過又會損及等待腎臟者的權益, 只是各種方法都沒有十全十美的, 那個較佳也沒定論對於各種方法的比較, Ronald 在比較 CDC ELISA 及 FCXM, 其結果的可重現性分別是 90% 95% 及 100% CDC 與 ELISA 的結果相似度較與 FCXM 高, 即有較低的偽陽性及偽陰性雖然偽陽性可以解釋為 ELISA 多測得出 class II 抗體及較敏感,FCXM 多測得出不須依賴補體的抗體, 偽陰性可以解釋成 CDC 比 ELISA 多測得出 IgM 抗體, 比 FCX 多測得出補體依賴非 MHC 抗體但在 CDC 陰性而 ELISA 陽性或 FCXM 陽性的例子預後沒有較差, 只是其數量都太少無法做成結論而 ELISA 與 FCXM 測量針對的抗體差異較大, 只是兩者都很貴, 且如果兩個都做, 有些 nonsensitive 的候腎者可能會被認為 sensitive 而喪失換腎機會, 所以也許 CDC 合併 ELISA 較 CDC 合併 FCXM 不會多測出可能無辜的抗體 (Ronald PP.et al. 1999) 近年來 PRA 使用 FCXM 已經是主流, 藉著分析工具的進步而增加其敏感度 (Hideki Ishida, 2005) 在高 PRA 或交叉配對陽性反應的情況下, 使用基因重組的單一抗原可以測出 class I 或 II 特定單一抗體的存在如果找出的抗體對捐腎者的 HLA 抗原具特異性, 那產生超急性排斥的機會就高了, 在臨床上的使用及重要性則仍待更多的報告來決定針對以上配對方式的發展, 使用上及判讀上在各中心並不相同, 但目標都是找出真正非敏感的配對來進行安全的移植而如果是活體移植對於移植的風險可以進行更正確的評估, 如果配對陽性反應是臨床上相關的, 屬高危險移植, 須要的是去敏療法 (desensitization) 的術前準備 ; 而如分出的抗體對捐腎者的 HLA 抗原不具特異性, 屬中危險移植, 可能只須要對移植藥物進行調整, 應對的方法並不同去敏 (desensitization) 療法傳統移植列為非適應症的 T 細胞交叉配對陽性反應, 包括在屍體腎候腎者的高 PRA, 活體配對的配對陽性, 在幾年前都只能一直苦苦等待, 但由於去敏 (desensitization) 療法的進展使得這些待腎 64 Formosan J Med 2007 Vol.11 No.1

4 移植醫學新進展者的移植可以進行理想上去敏 (desensitization) 療法的步驟為 :1. 減少 IgG 的效果, 包括除去或無效化,2. 減少移植前 IgG 的製造,3. 確定在移植時配對是陰性,4. 在移植後避免新的 IgG 產生, 5. 當懷疑發生抗體引起之排斥反應 (AMR) 時能盡快診斷及治療以各種現存的療法的組合, 大致上分成 1. 抗體除去步驟, 如血漿置換術 plasmapheresis (PP) 雙重過濾血漿分離術 (double-filtration plasmapheresis) 免疫吸附法 immunoabsorption; 2. 抗體無效化 (Neutralization), 包括靜脈注射用免疫球蛋白 intravenous immunoglobulin(ivig);3. 抑制 B 淋巴球增生如 anti-cd20(rituximab) 脾臟切除術 (splenectomy);4. Induction therapy 包括 ATG 或 ALG anti-cd52 或 anti-cd25 ; 再加上 5. calcineurin inhibitor MMF 類固醇近年來較常被使用的療法大致分成高劑量 IVIG 或 plasmapheresis 為主角, 再配合其它的組合, 包括 MMF,tacrolimus 的使用能較有效減少抗體的生成對於 AMR 的了解及診斷方法較可信及當 AMR 發生時能較有效的治療 ; 當然合併 IVIG 及 plasmapheresis 的療法也有, 只是副作用及花費都相當可觀對於高劑量 IVIG 的使用, 雖然其機轉並不完全了解包括對 Fc 受體的阻斷封鎖, 使自體抗體 (autoantibody) 的無效化, 減少活化的 B 淋巴球表現 CD19, 抑制補體及自體反應 T 淋巴球但是對於 IVIG 的效果, 不同製造廠商, 甚至不同批號的效果可能不同, 也就是說其效果比較難預期, Glotz(2002) 使用每月 2g/Kg 共三次的 IVIG 於 PRA>50% 或 T 淋巴球交叉配對陽性的病人, 在 15 個病人中 13 個 PRA 明顯下降, 其中一例發生血栓, 因急性排斥或 BKV nephropathy 而失去腎臟各有一例, 及各一例 PTLD 及 stroke 而病人死亡後續的報告包括 Cedars Sinai Medical Center 的 Jordan 在 2003 年 45 名病患的系列, 其在人體使用 IVIG 之前就在實驗室先測 IVIG 對 T 淋巴球交叉配對之影響, 若陽性變成陰性才繼續在人體上使用, 其中 42 人反應好, 各打 1 至 4 劑 IVIG; 兩年移植腎存活率為 89%, 共 31% 發生急性排斥, 其中三例失去腎臟 Jordan 在 2004 年發表的隨機分配雙盲的報告, 使用每月 2g/Kg 共四次的 IVIG 或安慰劑在 PRA>50% 的報告, 其中 IVIG 組 35% 及安慰劑組 17% 的病人治療後轉變為 FCXM 陰性的交叉配對接受移植 (P<0.05), 在兩年腎存活率個別為 80% 及 75%, 在 PRA 下降的幅度在 IVIG 組有中等程度下降, 兩組有明顯差別在使用血漿置換術的療法常會合併低劑量 IVIG; 此與血漿置換術後 anti-hla 抗體會再製造, 而低劑量 IVIG 對於免疫抗體製造也有調整的效果有關, 而完整的療程須要重覆多次血漿減除術 Mayo Clinic 的 Gloor 在 2003 年的報告不但使用血漿置換術, 還合併 Rituximab 及脾臟切除, 血漿置換術前的抗體價數從 2 到 16 倍, 術前交叉配對可以全部轉成陰性, 而其中抗體價數大於 8 倍較易發生 AMR Johns-Hopkins 的 Montgomery 的經驗包括一些價數很高的例子, 其較特殊之處為使用 CMV hyperimmune IVIG, 而 Rituximab 特別針對抗體價數較高者使用以上的方法在術前的準備都須要時間, 除了定期施打 IVIg 之外, 對於屍體腎移植並不適合, 惟一有機會的方法應該是免疫吸附法, 但是由於其效果也無法完全控制, 如果無法達到效果, 第二順位的候腎者可能會面臨過長的 cold ischemic time 此外術前常會增加使用誘導 (induction) 抗淋巴球抗體的注射, 如 ATG ALG anti-cd52 或 anti-cd25 而術前及術後會合併 MMF CNI 及類固醇的使用關於術後須不須再加做抗體除去步驟如血漿置換術, 則視每個病人情況不同而各有不同考慮了因為有如此複雜的組合, 增加了術前抗體測量的難度, 而各種不同測量方法的敏感度不同也會使效果評估發生不同的結果, 因為如果仍有抗體存在, 對於移植腎的預後會有不良結果 (Terasaki 2004) Zachary 使用 ELISA 發現在術後兩個月抗體持續的測不到, 而 Gloor 在 2004 年的報告發現如使用 FCXM 或 single antigen flow beads 一樣發現術後抗體則仍維持低量存在, 這兩種不同的報告差別正足以反應方法的不同所造成評估結果的差異而此類去敏治療副作用較值得注意的是在術後併發如 BK virus 腎病變全身性感染及惡性腫瘤的機會可能因對受腎者免疫系統較大的改變而較一般的腎移植發生率較大, 而長期的預後則須進台灣醫學 2007 年 11 卷 1 期 65

5 Recent Advances in Transplantation 一步觀察血型不相容血型 ABO 在 1901 年發現,ABO 抗原存在於血球呼吸及消化系統腎臟內, 在腎臟主要在血管壁, 包括內膜細胞表面, 如動脈靜脈腎絲球的微血管 peritubular capillary(ptc) basement membrane 及 collection tubules A 型的腎臟比 B 型表現較高的抗原量, 尤其 A 1 型抗原的 antigenicity 較強 ABO 抗體包括 IgG 及 IgM, 前者用 indirect Coombs 方法, 而後者用 saline 法來測量, 較幸運的是測量 ABO 抗體較便宜, 較易在每次血漿置換術前後及術後進行多次測量, 評估抗體的價數在 1981 年第一次報告血漿置換術可以減少血型不相容腎移植發生急性排斥的機會 ; 在 1982 年 Brynger 報告使用血漿置換術對於 A 2 型捐腎給 O 型的結果不錯 ;Alexandre 在 1985 年的報告開始有計畫的以血漿置換術進行 ABO 血型不適合的移植, 而脾臟切除仍是必要的步驟至今橫跨 ABO 血型不相容的移植以日本的案例最多, 因其候腎者約一萬三千人, 但是一年屍體腎捐贈才約一百五十人左右, 使得活體移植變成主要的選擇自從 1989 年開始至今日本已經完成超過 600 例 ABO 血型不相容的移植 Double filtration 血漿置換術合併 immunoabsorption 也成功的使用在術前的準備, 長期的預後也達到不錯的結果脾臟切除雖然對於術後三個月因 AMR 造成腎臟損失有幫忙, 但是對於長期的效果與無脾臟切除並無差異 (Kota 2004) 但是脾臟切除卻增加長期的風險, 尤其是感染及 B 淋巴球的功能在 Kota 的報告, 在 2004 年之前, 除了小朋友, 脾臟切除是必須的準備 (Kota,2006); 但是在 2005 年之後的療程漸漸以 Rituximab 一至兩次 375 mg/m 2 為主, 輔以 IVIG 及術前去敏治療, (MMF CNI 及類固醇, 使用一個月至一周, 依不同醫院的去敏療程而異 )( Kazuhide Saito, 2006) 一般配合誘導療法, 如使用 anti-cd25, 術後大多不須再打 IVIG 或血漿置換術, 使用一般的免疫抑制劑及 anti-cd25,saito 的經驗發現經一個月減敏療程, 術前抗 -A 或抗 -B 抗體指數抑制效果良好, 而術後一個月後抗體指數也會漸漸下降對於術後的去敏療程, 有些不用脾臟切除的療程使用 Rituximab 並維持術後短時間的血漿置換術及 IVIG, 如 Sonnenday 或 Tyden 的療程, 以降低可能發生的急性排斥在移植腎的存活方面,Kota 的報告應該是數量最多, 追蹤最久的多中心的報告 (1989 至 2003 年, 共 564 例 ) 全體移植腎存活率在一年三年五年及十年存活率為 86% 82% 74% 及 53%, 而年輕的受腎者存活率較佳 (29 歲以下,29 歲含 ), 分別為 91% 88% 81% 及 65%;2001 年後也較佳, 兩年移植腎存活率為 91% 術後雖然 isoagglutinins 抗血型抗體濃度並非一直維持在移植前安全的範圍內, 但是 AMR 並沒發生, 此現象稱為適應 (accommodation) 現象而 AMR 在術後一周內最易發生, 此段時間最為要緊, 但因為日本一般不進行術後血漿置換術或 IVIG, 這可能為一周內較易發生 AMR 的原因雖然適應現象的原因不明, 可能與發生適應現象的腎臟內補體表現減少有關 (Robert 2004) 發生 AMR 的機會與術前 isoagglutinins 的濃度高低應該還是較有關係, 目標值如能維持 IgG16 倍以下是較理想的目標 (Robert 2004) ( Kazuhide Saito, 2006) 由於 AMR 對於移植腎的預後影響很大, 術後密切的追蹤病理變化以早其診斷不明顯亞臨床 (subclinical) 的排斥有其必要性, 尤其針對 C4d 及 C3d 在腎臟染色的必要性是無庸置疑的淋巴球交叉試驗陽性反應或在 ABO 血型不相容的情況下, 除了上述的去敏治療以增加成功移植的機會外, 另外克服此困難的方式, 如果可能, 使用 living donor exchange( 交換捐贈者 ) 的模式能夠滿足陰性交叉配對反應或血型相容的移植但是須要有較多對供腎及候腎者參與才能配到較好的結果, 尤其是若有 O 型的候腎者尤有甚者, 將原不相容的活體捐贈組合去和屍體捐贈的腎臟做混合配對, 可能創造出更多的機會最重要的因素當然是各中心間的互相信任, 及換腎組合間的信任當然一次換腎最少兩組, 如 2006 年 11 月在美國約翰霍普金斯一次進行五對的集體腎移植號稱全美全世界至今最大的一次紀錄 : 把 5 位捐贈者的腎臟移植給 5 位病患, 雖然一次動員了 12 位外科醫師 11 位麻醉師 18 位護士, 在六間手術房同 66 Formosan J Med 2007 Vol.11 No.1

6 移植醫學新進展時開刀, 但是一次解決了五對組織配對不合的病患免疫上終身的大問題在血型不合時當然也可以使用此交換的方法解決此問題, 較複雜的是血型不合合併組織配對不合時較難配對到合適的組合, 但是當參與的組合愈多時也可能得到相容的配對不過上述情形還須符合法律的規範, 目前台灣的相關法律規定並不允許如此交換捐贈者的模式進行台灣的立法機關應該要能體認此種病患捐贈者及社會三贏的世界潮流, 及早訂定明確合宜的相關規定, 在嚴謹的規範之下允許此種活體捐贈者交換的移植模式以嘉惠苦等一腎不到又怕去敏療法副作用的洗腎病患病理的進步 (Banff 2003~2005 的改變 ) 抗體造成的排斥在近年來漸漸被注意, 除了血型不相容及 T 淋巴球交叉配對陽性的移植增加外,AMR 的治療變成可靠也使得診斷的正確性及時效性迫切地增加自從 1993 年在 Banff 開會討論移植腎臟病理以達成共識後, 每兩年會再進行一次討論,2001 年的 Banff 分類針對抗體造成的排斥新增了一些共識 (Lorraine C. 2003), 包括 K. Morozumi 提出 C4d 在 PTC 的陳積對於移植腎的預後有預測性,Alex Magil 則認為與高 PRA(>30%) 傳統治療壓不下來的急性排斥及移植腎早期衰竭有關對於 AMR 的診斷共識包括顯微鏡下其表現與急性腎小管壞死類似, 一般在第二級以上, 腎小球微血管內有許多白血球浸潤, 在腎小管旁之微血管 ( PTC) 內有多核或單核白血球的浸潤以及貫穿動脈全層的發炎或類纖維變化 (arterial transmural inflammation/fibrinoid change) 在免疫特別染色上須符合 PTC 染出 C4d, 或有免疫球蛋白及補體在動脈血管腔類纖維壞死 (arterial fibrinoid necrosis) 及血清中有抗腎臟血管內皮或 HLA 抗體的存在最新一次的 2005 年第 8 屆 Banff Conference on Allograft Pathology 在 Edmonton 開完會了會中主要討論了 CAN(chronic allograft nephropathy) 這個診斷, 由於在之前的 Banff 會議提出此一名詞, 造成大家的濫用, 甚至不仔細查病因就將其歸為 CAN 事實上,CAN 包含太多可能性在裡面, 包括不同原因及不同預後及進展速度, 治療方針也不同對此的方針許多與會專家學者的共同意見是廢除 CAN 的用法必需在移植腎功能不佳時, 用盡各種方法去找出最可能的原因並加以治療若真的無法確定病因, 以後頂多只能稱為 TA/IF NOS(tubular atrophy/interstitial fibrosis; 無明確原因的腎小管萎縮及組織間隙纖維化 ) 另外新的話題是 Affymetrix microarrays( 基因微陣列分析 ): 包含高密度基因晶元有多種載體 ( 玻璃尼龍等 ), 在這種晶元上, 有高密度的寡核苷酸, 可以對基因進行形態研究, 基因翻譯表達研究可確診某些疾病 (Affymetrix HG-U133A contains 22,283 probe sets representing about 16,000 genes per chip), 如對 T cell burden 的測量,Effector T cell infiltration activation-ctl associated transcripts (CATs), 在腎切片時對急性排斥的診斷與 Banff t and i scores 有相關性慢性體液性排斥對移植腎的功能喪失的重要性了解越多, 常規的 C4d 染色的重要性也越受重視, 除了診斷有重要性, 也可以提供適當的治療來延長腎功能對於 AMR 的診斷的討論則相當多, 如與 anti-hla 或 anti-ab 抗體相關的 AMR 在型態上及臨床上就不同如微血管持續染出 C4d, 在血型不相容的移植在臨床上可能沒有症狀, 組織上也沒有造成傷害, 當然也不須治療, 與適應 (accommodation) 有關分辨不同型態或診斷的 AMR 與預後治療及重要性都不同至於 HLA antibody 與 C4d 的關係, 可以分成急性適應及慢性, 腎功能的改變從快速不變到慢慢改變, 在臨床上的治療及重要性便不同雖然 Banff 2005 的結論正式論文還未發表 ; 對於 AMR 的診斷由型態上的變化成 GBM duplication lamination of PTC-BM arterial intimal fibrosis interstitial fibrosis / tubular atrophy, 免疫病理上的改變 immunopathologic evidence for antibody activity, 如 :C4d in peritubular capillaries and/or glomeruli (paraffin) and/or (rarely) immunoglobulin, 體液上的改變 serologic evidence of circulating antibodies to donor HLA or other anti-donor endothelial antigens 及臨床上的腎功能改變, 可以分成 chronic (active) antibody-mediated rejection (clinical subclinical) 及 accommodation to donor reactive antibodies (with 台灣醫學 2007 年 11 卷 1 期 67

7 Recent Advances in Transplantation complement deposition without complement deposition) 等等不同的情況其臨床上廣泛的應用及價值仍有待觀察推薦讀物 1. Martin K, David R, John J, et al: Flow cytometric crossmatching in primary renal transplant recipients with a negative anti-human globulin enhanced cytotoxicity crossmatch. J Am Soc Nephrol 2001;12: Gebel HM, Bray RA: Sensitization and sensitivity: defining the unsensitized patient. Transplantation 2000; 69: Wynn JJ, Distant DA, Pirsch JD, et al: Kidney and pancreas transplantation. Am J Transplant 2004; Suppl 9: David F, Kiger, Eugene R, et al: A comparison of two different methods of PRA analysis to maximize antibody specificity identification. histocompatibility laboratory, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina ASHI Quarterly Fourth Quarter, Ogurak, Terasakip I, Johnsonc, et al: The significance of a positive flow cytometry crossmatch test in primary kidney transplantation. Transplantation 1993;56: Hideki Ishida, Kazunari Tanabe, Miyuki Furusawa et al: Evaluation of flow cytometric panel reactive antibody in renal transplant recipients examination of 238 cases of renal transplantation. Transplant Int 2005; 18: Flesch, Brigitte: Laboratory Diagnostics of HLA Antibodies. Laboratoriums Medizin 2003; 27: Zachary AA, Griffin J, Lucas DP et al: Evaluation of HLA antibodies with the PRA-STAT test. Transplantation 1995; 60: Martin K, David R, John J, et al: Flow cytometric crossmatching in primary renal transplant recipient with a negative anti-human globulin enhanced cytotoxicity crossmatch. J Am Soc Nephrol 2001;12: Ronald PP, Patrick WA, Patrice KH, et al: Comparison of crossmatch results obtained by ELISA, flow cytometry, and conventional methologies. Human immunology 1999; 60: Glotz D, Antoine C, Julia P, et al: Desensitization and subsequent kidney transplantation of patients using intravenous immunoglobulins (IVIg). Am J Transplant 2002;2: Jordan SC, Vo A, Bunnapradist S, et al: Intravenous immune globulin treatment inhibits crossmatch positivity and allows for successful transplantation of incompatible organs in living-donor and cadaver recipients. Transplantation 2003; 76: Gloor JM, DeGoey SR, Pineda AA, et al: Overcoming a positive crossmatch in living-donor kidney transplantation. Am J Transplant 2003;3: Montgomery RA, Zachary AA: Transplanting patients with a positive donor-specific crossmatch: a single center s perspective. Pediatric Transplant 2004; 8: Terasaki PI, Ozawa M: Predicting kidney graft failure by HLA antibodies: a prospective trial. Am J Transplant 2004; 4: Zachary AA, Montgomery RA, Ratner LE, et al: Specific and durable elimination of antibody to donor HLA antigens in renal-transplant patients. Transplantation 2003;76: Gloor JM, DeGoey S, Ploeger N, et al: Persistence of low levels of alloantibody after desensitization in crossmatchpositive livingdonor kidney transplantation. Transplantation 2004; 78: Kota Takahashi, Kazuhide Saito: Present status 68 Formosan J Med 2007 Vol.11 No.1

8 移植醫學新進展 of ABO-incompatible kidney transplantation in Japan. Xenotransplantation 2006: 13: Kazuhide Saito, Yuki Nakagawa, Michihiro Suwa, et al: Pinpoint targeted immunosuppression: anti-cd20/mmf desensitization with anti-cd25 in successful ABO-incompatible kidney transplantation without splenectomy. Xenotransplantation 2006: 13: Robert A, Montgomery: ABO incompatible transplantation: to B or not to B. Am J Transplant 2004; 4: Kota Takahashi, Kazuhide Saito: Excellent long-yerm outcome of ABO-incompatible living donor kidney transplantation in Japan. Am J Transplant 2004; 4: Sonnenday CJ, Warren DS, Cooper M, et al: Plasmapheresis, CMV hyperimmune globulin, and anti-cd20 allow ABO-incompatible renal transplantation without splenectomy. Am J Transplant 2004; 4: Tyden G, Kumlien G, Fehrman I: Successful ABO-incompatible kidney transplantations without splenectomy using antigen-specific immunoadsorption and rituximab. Transplantation 2003; 76: Racusena, Robert BC, Kim S et al. Antibody-Mediated Rejection Criteria an Addition to the Banff 097 Classification of Renal Allograft Rejection. Am J Transplant 2003; 3: 台灣醫學 2007 年 11 卷 1 期 69

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Microsoft Word - statistics04-1_doc.docx 入學新生體檢及異常統計表 (102 學年度 ) 國立成功大學 102 學年度新生體檢表概況學院別未檢比例不合格比例合格比例總文學院 16 4.68 290 88.96 36 11.04 342 理學院 48 9.86 345 78.59 94 21.41 487 工學院 256 12.59 1432 80.54 346 19.46 2034 管理學院 42 5.10 672 85.93