年 8 月第 1 5 卷第 8 期 hin J Lung ancer, ugust 2012, Vol.15, No 图 1 病例 1 厄洛替尼治疗前后及糖皮质激素治疗后胸部 T 变化 Fig 1 hest T scans before and after erlotin

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迭庞
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1 年 8 月第 1 5 卷第 8 期 hin J Lung ancer, ugust 2012, Vol.15, No.8 DOI: /j.issn 厄洛替尼致间质性肺病 4 例并文献复习病例报道吴小玲高广辉任胜祥周彩存摘要厄洛替尼是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI), 广泛应用于晚期非小细胞肺癌的治疗尽管目前认为这类药物安全性良好, 但可诱发严重的间质性肺病 (interstitial lung disease, ILD) 文献中对吉非替尼所致 ILD 的报道较多, 而对厄洛替尼所致的 ILD 报道较少现报道上海市肺科医院 4 例厄洛替尼所致 ILD, 并复习相关文献, 以使临床医生提高警惕监测正在服用厄洛替尼患者的肺部症状体征, 做到及时诊断尽早治疗对于厄洛替尼所致 ILD 的预后尤为重要关键词肺肿瘤 ; 厄洛替尼 ; 表皮生长因子受体中图分类号 R734.2 Four ases of Interstitial Lung Disease Induced by Erlotinib and Review of the Literatures XiaolingWU 1, Guanghui GO 2, Shengxiang REN 2, aicun ZHOU 2 1 Department of Respiratory Disease, Zigong First Pepole's Hospital, Zigong , hina; 2 Department of Oncology, Tongji University ffiliated Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai , hina orresponding author: aicun ZHOU, caicunzhou@yahoo.com.cn bstract Erlotinib is an agent of oral epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors which are used for non-small cell lung cancer. lthough this class of agents is considered to be relatively safe, the most serious, but rare, adverse reaction is drug-associated interstitial lung disease (ILD). ILD induced by gefitinib been often described, but the ILD induced by erlotinib is relatively less well known. We here describle four cases of ILD related to erlotinib and review recent literatures to help physicians earlier alert erlotinib-induced ILD. It is important to carefully monitor pulmonary symptoms in all patients who are receiving erlotinib. Early diagnosis and timely intervention is critical in the treatment of drug-induced ILD. Key words Lung neoplasms; Erlotinib; Epidermal growth factor receptor 1 临床资料病例 1: 男,47 岁,2007 年 12 月 20 日因咳嗽咯痰 1 个月入院既往无肺部疾病及结缔组织疾病史体检无阳性体征气管镜检查示气管及各级支气管未见明显异常胸部 T 示右肺中叶软组织密度影骨扫描示右后第 8 肋异常浓聚头颅 MRI 示多发缺血灶 2007 年 12 月 31 日在全麻下行右肺中叶切除术术后病理显示右肺中叶中分化腺癌, 累及脏层胸膜, 切缘 (-), 送检淋巴结第 4 组 7 组 (+), 第 3 组 9 组 10 组 11 组均 (-) 表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 基因突变检测阳性患者术后 1 个月予长春瑞滨 + 顺铂作者单位 : 自贡, 自贡市第一人民医院呼吸科 ( 吴小玲 ); 上海, 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科 ( 高广辉, 任胜祥, 周彩存 )( 通讯作者 : 周彩存, caicunzhou@yahoo.com.cn) 方案化疗 4 周期后随访 2009 年 7 月 25 日胸部 T 提示疾病进展, 于 2009 年 8 月 1 日开始口服厄洛替尼治疗 (150 mg/d), 服药 24 天后出现发热 ( 最高 40 o ) 干咳呼吸困难, 并逐渐加重查体 : 双下肺闻及湿啰音胸部 T: 右肺中叶切除术后, 双肺散在斑片状毛玻璃影及条索影, 双侧少量胸腔积液血常规示白细胞 /L, 中性粒细胞比例 71.3%, 胸水提示渗出液细菌及真菌培养 (-), 血气分析示低氧血症, 血沉反应蛋白肝功肾功电解质正常, 呼吸道病原体检测痰细菌真菌及结核菌培养均阴性诊断考虑为间质性肺病 (interstitial lung disease, ILD), 停用厄洛替尼, 予头孢哌酮 / 他唑巴坦预防性抗感染甲基强的松龙 (40 mg/d, 静滴 ) 抗炎等对症治疗 1 周后咳嗽呼吸困难症状缓解, 复查 T 提示肺内急性渗出病灶完全吸收, 停用抗生素, 口服强的松并逐渐减量 ( 起始 40 mg/d, 以后每周减量 5 mg/d 直至停药 )( 图 1)

2 年 8 月第 1 5 卷第 8 期 hin J Lung ancer, ugust 2012, Vol.15, No 图 1 病例 1 厄洛替尼治疗前后及糖皮质激素治疗后胸部 T 变化 Fig 1 hest T scans before and after erlotinib treatment and after corticosteroid treatment. : hest T scan before erlotinib treatment; : hest T scan after 24 days of erlotinib treatment; : hest T scan after 7 days of corticosteroid treatment. 图 2 病例 2 厄洛替尼治疗前后及糖皮质激素治疗后胸部 T 变化 Fig 2 hest T scans before and after erlotinib treatment and after corticosteroid treatment. : hest T scan before erlotinib treatment; : hest T scan after 70 days of erlotinib treatment; : hest T scan after 10 days of corticosteroid treatment. 病例 2: 女,76 岁, 既往无肺部疾病及结缔组织疾病史 2008 年 12 月 14 日外院诊断为右肺腺癌伴双肺转移 T4N2M1a-IV 期 ( 两肺 ),2008 年 12 月 19 日开始口服厄洛替尼 (150 mg/d) 治疗,1 个月后复查 T 提示原发病灶缩小, 服药 70 天后出现发热伴咳嗽胸闷, 多为干咳偶有少量白色粘液痰查体 : 双肺闻及细湿啰音血常规示白细胞 /L, 中性粒细胞比例 81.25%, 血气分析示低氧血症, 胸部 T 示右肺上叶肺癌伴双肺转移双肺上叶为主多发片状磨玻璃影 ( 与之前 T 比较为新出现 ) 双侧少量胸腔积液 ( 为新出现 ) 纵隔淋巴结肿大, 痰细菌真菌及结核菌培养均阴性诊断考虑 ILD, 停用厄洛替尼并予头孢西丁预防性抗感染甲基强的松龙 (40 mg/d, 静滴 ) 抗炎治疗 1 周, 继之口服强的松并逐渐减量 ( 起始 30 mg/d, 以后每周减量 5 mg/d 直至停药 ), 症状明显好转 10 天后复查胸部 T 示右肺上叶肺癌伴双肺转移双肺多发片状磨玻璃影较前好转见图 2 病例 3: 男,58 岁,2011 年 12 月 22 日因咳嗽胸闷入院既往无肺部疾病及结缔组织疾病史外院胸部 T 示双肺广泛分布粟粒斑点类结节密度增高影, 纵隔淋

3 年 8 月第 1 5 卷第 8 期 hin J Lung ancer, ugust 2012, Vol.15, No.8 巴结肿大及左侧胸腔积液经气管镜刷检及活检病理提示为左下肺腺癌 EGFR 基因突变检测为阳性诊断为左肺腺癌 T4N2M1a-IV 期 ( 两肺 ) 2011 年 12 月 31 日参加临床研究开始口服厄洛替尼 (150 mg/d) 治疗服药 21 天后出现干嗽呼吸困难查体 : 双肺满布细湿啰音, 左肺闻及干鸣音, 胸部 T 提示双肺散在结节影条索影网格影及实变影, 左肺实变较前增多血常规示白细胞 /L, 中性粒细胞比例 84.3%, 血气分析 ( 鼻导管吸氧 3 L/min) 示低氧血症, 痰细菌真菌培养均阴性诊断考虑为 ILD, 停用厄洛替尼, 予头孢西丁预防性抗感染甲基强的松龙 (40 mg/d, 静滴 ) 抗炎及对症支持治疗, 继之口服强的松起始 30 mg/d,1 周后减量 5 mg/d 2 周后症状缓解出院, 继续口服强的松 ( 每周减量 5 mg/d 直至停药 ) 3 周后随访无咳嗽胸闷主诉, 查体双下肺闻及 Velcro 啰音, 复查 T 示双肺散在结节影条索影网格影及实变影, 双肺病变较前好转见图 3 病例 4: 男,65 岁, 既往无肺部疾病及结缔组织疾病史 2003 年 12 月 19 日确诊为右肺上叶腺癌, 行右肺上叶切除术, 术后行 4 周期紫杉醇 + 卡铂辅助化疗 2007 年 8 月 28 日随访发现右肺下叶复发, 再次行右全肺切除术, 术后予多西他赛 + 卡铂方案化疗 4 周期 2011 年 11 月 14 日随访发现左肺转移伴多发骨转移, 予培美曲塞 + 顺铂方案化疗 4 周期, 于 2012 年 2 月 29 日予厄洛替尼 (150 mg/d) 维持治疗服药 22 天后出现胸闷气促伴发热查体 : 右肺无呼吸音, 左肺呼吸音粗胸部 T 提示右肺切除术后左肺多发转移瘤伴斑片影实变影血常规示白细胞 /L, 中性粒细胞比例 78.9%, 血气分析 ( 鼻导管吸氧 3 L/min) 示低氧血症, 痰细菌真菌培养均阴性诊断考虑为 ILD, 停用厄洛替尼, 头孢西丁预防性抗感染甲基强的松龙 (40 mg/d, 静滴 ) 抗炎及对症支持治疗, 继之口服强的松 ( 起始 30 mg/d,1 周后每周减量 5 mg/d 直至停药 ) 10 天后症状缓解, 复查 T 示左肺斑片灶较前吸收见图 4 2 讨论图 3 病例 3 厄洛替尼治疗前后及糖皮质激素治疗后胸部 T 变化 Fig 3 hest T scans before and after erlotinib treatment and after corticosteroid treatment. : hest T scan before erlotinib treatment; : hest T scan after 21 days of erlotinib treatment; : hest T scan after 21 days of corticosteroid treatment. 吉非替尼和厄洛替尼均为小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI), 选择性地作用于 EGFR 的酪氨酸激酶, 阻止其下游的信号传导, 从而抑制肿瘤血管生成增殖促进细胞凋亡 EGFR-TKI 现已广泛用于有 EGFR 基因突变的肺腺癌的一线治疗, 也用于晚期非小细胞肺癌的二线三线及维持治疗, 尤其对亚裔女性非吸烟腺癌患者效果较好 [1,2], 常见的不良反应有皮肤反应 ( 皮疹痤疮皮肤干燥等 ) 消化道反应( 腹泻恶心和呕吐 ), 大多表现为轻中度不需停药, 而发生率低死亡率高的副反应为间质性肺病本文报道的 4 例厄洛替尼导致的 ILD, 由于早期诊断及时停药并积极治疗, 预后较好 TKI 致 ILD 发生率约为 1%, 文献中对吉非替尼所致 ILD 的报道较多, 日本报道吉非替尼发生 ILD 几率为 3.5%, 死亡率为 1.6% [3], 美国报道厄洛替尼肺损伤发病率

4 年 8 月第 1 5 卷第 8 期 hin J Lung ancer, ugust 2012, Vol.15, No 为 0.8%, 发病时间从厄洛替尼治疗后 5 天至 9 月不等, 中位时间为 39 天 [4], 部分可因呼吸衰竭死亡, 国内尚无确切发生率的统计报道 TKI 导致 ILD 的机制尚不明确已知 EGFR 参与肺部损伤的修复, 推测 EGFR-TKI 通过抑制 EGFR 表达减少组织中 EGFR 含量降低 EGFR 的活性抑制气道上皮细胞的生长和修复妨碍肺部损伤的修复从而导致 ILD [5] 另有研究发现吉非替尼导致间质性肺病患者支气管肺泡灌洗液中干扰素诱导蛋白 10 的水平增加, 提示炎症反应可能参与了 TKI 诱导 ILD 的发生也有推测 ILD 的发生图 4 病例 4 厄洛替尼治疗前后及糖皮质激素治疗后胸部 T 变化 Fig 4 hest T scans before and after erlotinib treatment and after corticosteroid treatment. : hest T scan before erlotinib treatment; : hest T scan after 22 days of erlotinib treatment; : hest T scan after 10 days of corticosteroid treatment. 可能与药物过敏肿瘤坏死释放出大量的肿瘤坏死因子 [6] 以及药物加重放射性肺炎等有关 I 期研究显示厄洛替尼 (150 mg/d) 稳态血药浓度为 1.37 μg/ml-1.64 μg/ml, [7] 但 Tsubata 等发现厄洛替尼致 ILD 患者在口服厄洛替尼 (150 mg/d) 后第 6 天血药浓度高达 3.62 μg/ml,ter Heine [8] 等也有类似报道由此推测厄洛替尼引起的肺病可能与药物的血药浓度过高有关尽管 ILD 发生机制不明, 但多因素分析显示男性吸烟合并存在间质性肺炎既往有肺纤维化化疗史和一般情况差是高危因素 [3] TKI 致 ILD 目前尚缺乏统一的诊断和治疗标准, 主要依据患者服药史症状体征及相关辅助检查和肺部影像改变进行诊断, 若条件许可取得病理诊断可确定间质性肺疾病的诊断但大多数患者由于病情进展迅速病情危重不能耐受支气管肺泡灌洗及肺穿活检等检查, 缺乏排它性确诊依据, 给临床诊断和治疗带来一定的困 [9] 难目前文献报道仅有 1 例尸检通过组织学证实厄洛替尼治疗 2 个月后发生的间质性肺疾病导致死亡 ILD 的主要表现为干咳不同程度的呼吸困难 ; 肺功能检查为限制性通气功能障碍及弥散功能减低, 伴低氧血症 ; 影像学上可有多种表现 : 磨玻璃样改变多灶性肺实变片状或弥漫性分布的磨玻璃样阴影肺实变伴牵拉性支气管扩张, 其中表现为弥漫性肺部病变者死亡率最高 [10] 肿瘤患者病情突然加重, 需考虑心功能衰竭引起的急性肺水肿合并肺部感染肿瘤进展合并间质性肺炎, 还需与肺泡蛋白沉着症变应性支气管肺曲菌病肺结缔组织疾病等进行鉴别本文 4 例患者既往无心脏病史, 除心律快外无其它阳性心脏体征, 心电图未提示心律不齐及心肌缺血等病变, 心肌酶谱型脑钠肽正常排除心衰 ; 有咳嗽症状, 部分伴发热, 双肺闻及湿啰音, 白细胞轻度升高, 但常规抗感染治疗效果欠佳, 而激素治疗效果好 ; 入院时 T 均未提示肿瘤进展 4 例患者均有呼吸困难咳嗽,3 例伴发热, 查体双肺闻及细湿啰音, 血气分析提示低氧血症, 胸部 T 提示双肺弥漫性肺部斑片渗出磨玻璃影, 经激素治疗后好转, 结合用药史应考虑 ILD 可能, 而患者既往无慢性肺疾病史, 近期无静脉化疗用药, 考虑为 TKI 导致 ILD ILD 治疗方案有单纯激素治疗激素与免疫抑制剂联合治疗, 目前以糖皮质激素为主, 但尚无统一治疗方案 TKI 导致的 ILD 病情发展迅速, 即使给予大剂量激素, 病情仍可能加重, 死亡率高但本文 4 例患者在服药后出现相关症状, 建立临床诊断后立即停用厄洛替尼,

5 年 8 月第 1 5 卷第 8 期 hin J Lung ancer, ugust 2012, Vol.15, No.8 根据病情予糖皮质激素预防感染及对症支持治疗, 预后较好, 无 1 例死亡, 此后随访也未再出现 ILD, 这与对该病的重视及早发现和积极治疗有关对于 TKI 导致的 ILD, 除了需要考虑疾病本身的治疗外, 肿瘤下一步的治疗策略也是需要进一步探讨的问题因考虑再用或换用 TKI 可能再次发生 ILD, 目前大多数患者转为合适的化疗方案本文 4 例患者也在 ILD 缓解后根据病情及既往治疗情况选用化疗, 除病例 2 患者 1 年后因肿瘤进展死亡外, 其余 3 例均随访至 2012 年 4 月且疾病稳定但目前使用 TKI 的患者多为晚期非小细胞肺癌, 且已多次化疗失败或为一般情况较差而不能耐受化 [11] 疗者 Takamochi 等报道了 1 例口服吉非替尼诱发 ILD 后因肿瘤进展一般情况差无法耐受化疗, 减量应用吉非 [12,13] 替尼来延缓疾病进展, 也有报道对服用吉非替尼后发生 ILD 的患者换用厄洛替尼延缓疾病进展尽管 TKI 致 ILD 发病率不高, 但大多患者既往曾接受化疗放疗, 且多为晚期非小细胞肺癌患者, 机体免疫力低下, 一旦发病则病情危重, 死亡率极高, 故临床医生应对 TKI 致 ILD 提高警惕, 做到早诊断早停药早治疗, 从而提高患者的生存率, 而该类患者的后续治疗有待于更多的观察进一步明确参考文献 1 Zhou, Wu YL, hen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-smallcell lung cancer (OPTIML, TONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol, 2011, 12(8): appuzzo F, iuleanu T, Stelmakh L, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-lung cancer: a multi-centre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol, 2010, 11(6): Takano T, Ohe Y, Kusumoto M, et al. Risk factors for interstitial lung disease and predictive factors for tumor response in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with gefitinib. Lung ancer, 2004, 45(1): ohen MH, Johnson JR, hen YF, et al. FD approval summary: erlotinib (tarceva) tablets. Oncologists, 2005, 10(7): Kataoka K, Taniguchi H, Hasegawa Y, et al. Interstitial lung disease associated with gefitinib. Respir Med, 2006, 100(4): Yamamoto N, Horiike, Fujisaka Y, et al. Phase I dose-finding and pharmacokinetic study of the oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor Ro (erlotinib) in Japanese patients with solid tumors. ancer hemother Pharmacol, 2008, 61(3): Tsubata Y, Hamada, Sutani, et al. Erlotinib-induced acute interstitial lung disease associated with extreme elevation of the plasma concentration in an elderly non-small-cell lung cancer patient. J ancer Res Ther, 2012, 8(1): ter Heine R, van den osch RT, Schaefer-Prokop M, et al. Fatal interstitial lung disease associated with high erlotinib and metabolite levels. case report and a review of the literature. Lung ancer, 2012, 75(3): Makris D, Scherpereel, opin M, et al. Fatal interstitial lung disease associated with oral erlotinib therapy for lung cancer. M ancer, 2007, 7: Endo M, Johkoh T, Kimura K, et al. Imaging of gefitinib-related interstitial lung disease: multi-institutional analysis by the West Japan Thoracic Oncology Group. Lung ancer, 2006, 52(2): Takamochi K, Suzuki K, ashar H, et al. Readministration of gefitinib in a responder after treatment discontinuation due to gefinitib-related interstitial lung disease: a case report. J Med ase Rep, 2007, 1: Tian Q, hen L. Erlotinib achieved partial response in a non-small cell lung cancer patient with gefitinib-induced interstitial lung disease. ase Rep Oncol, 2011, 4(3): Fukui T, Otani S, Hataishi R, et al. Successful rechallenge with erlotinib in a patient with EGFR-mutant lung adenocarcinoma who developed gefitinibrelated interstitial lung disease. ancer hemother Pharmacol, 2010, 65(4): ( 收稿 : 修回 : ) ( 本文编辑孙丹 )

臨床藥物治療學 Therapeutics of Clinical Drugs ( 5% 10%) 3 EGFRIs ( ) 4 (10-17%) TKI (5-9%) ( clindamycin 1%) doxycycline 100 mg minocycline 100 mg isot

臨床藥物治療學 Therapeutics of Clinical Drugs ( 5% 10%) 3 EGFRIs ( ) 4 (10-17%) TKI (5-9%) ( clindamycin 1%) doxycycline 100 mg minocycline 100 mg isot Therapeutics of Clinical Drugs 臨床藥物治療學表皮生長因子抑制劑皮膚併發症中山醫學大學附設醫院藥劑科藥師林政仁吳雀維中山醫學大學附設醫院醫師劉親穎摘要 (epidermal growth factor receptor inhibitors EGFRIs)