The Clinical Research on Hashimoto s Thyoiditis by the Erxianxiaoying Prescription A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate:Li Min A

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1 密级 : 公开学号 : 硕士学位论文 二仙消瘿汤治疗桥本甲状腺炎的临床研究 研究生李敏 指导教师学科专业所在学院毕业时间 王旭教授中医内科学第一临床医学院 2012 年 06 月

2 The Clinical Research on Hashimoto s Thyoiditis by the Erxianxiaoying Prescription A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate:Li Min Adviser:Prof. Wang Xu Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China

3 学号 : 硕士学位论文 二仙消瘿汤治疗桥本甲状腺炎的临床研究 作者姓名李敏申请学位级别临床医学硕士学位指导教师姓名王旭职称教授学科专业中医内科学研究方向内分泌代谢疾病学习时间自 2009 年 09 月 12 日起至 2012 年 06 月 30 日止 论文提交日期 2012 年 04 月 06 日 学位授予单位南京中医药大学 论文答辩日期 2012 年 05 月 21 日 学位类型临床医学硕士学位

4 原创性声明 本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外, 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体, 均已在文中以明确方式标明 本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留 使用学位论文的规定, 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版, 允许论文被查阅和借阅 本人授权南京中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索, 可以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文 保密, 在年解密后适用本授权书 本学位论文属于不保密 ( 请在以上方框内打 ) 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 导师 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日

5 南京中医药大学硕士学位论文 目录 摘要... III Abstract... IV 前言... 1 第一部分理论部分 现代医学对桥本甲状腺炎的认识 流行病学 病因及发病机制 桥本甲状腺炎的诊断 桥本甲状腺炎的治疗 中医对桥本甲状腺炎的认识 中医学对桥本甲状腺炎病名的认识 中医学对桥本甲状腺炎病因病机的认识 中医学对桥本甲状腺炎的治疗 第二部分临床研究 研究目的 病例选择 西医诊断标准 中医证候诊断标准 纳入标准 排除标准 病例脱落标准 脱落病例处理 终止试验标准 研究方法 试验设计及对照 病例数量及来源 治疗方法 治疗方案 药品来源 观察指标 一般项目 疗效观察指标 安全性观察指标 疗效标准 I

6 目录 6.1 证候疗效判定标准 疾病疗效判定标准 安全性评价标准 统计学处理 结果分析 病例入选与试验完成情况 两组基线比较 疗效指标比较 不良事件及安全性分析 讨论 立论依据 组方分析 优甲乐的选择依据 甲状腺自身抗体对 HT 的致病作用 疗效分析 思考与展望 结论 参考文献 附录 中医症状评分标准 英文缩写对照 攻读硕士学位期间取得的学术成果 致谢 II

7 南京中医药大学硕士学位论文 摘 要 目的 : 通过与单纯西药治疗方案的对比研究, 客观评价中药二仙消瘿汤治疗桥本甲状腺炎甲状腺功能减退的疗效和安全性 并探讨肿瘤坏死因子 -α(tnf-α) 在桥本甲状腺炎甲状腺功能减退中的作用及药物对指标的影响, 为临床中医治疗桥本甲状腺炎提供理论依据 方法 : 根据随机 对照的临床观察原则, 将符合桥本甲状腺炎甲状腺功能减退, 中医辨证符合脾肾阳虚 痰瘀互结证诊断标准的 60 例病人, 随机分为 2 组, 在西药常规治疗的基础上, 治疗组 30 例加用中药二仙消瘿汤水煎剂每日 1 剂 疗程为 12 周 治疗前后两组分别评价其临床症状 体征的变化, 治疗前后观测甲状腺激素及相关抗体水平 甲状腺峽部厚度 肿瘤坏死因子 -α(tnf-α) 等, 以及患者的不良反应和依从性情况 全部数据以 SPSS16.0 统计软件进行统计学处理 结果 : 治疗前两组的性别 年龄和病程等基线数据根据统计学分析无显著性差异, 有可比性 (P>0.05) 1 对症状体征的改善 : 治疗组病人经过治疗后症状有明显改善, 总有效率 93.3%; 而对照组总有效率 60% 组间比较治疗组多项中医症状改善情况优于对照组 (P<0.01 或 P<0.05) 2 甲状腺激素水平 : 治疗前后比较, 治疗组与对照组 TT 3 TT 4 FT 3 FT 4 TSH 均有显著性差异 (P<0.01); 组间比较, 治疗组血清 TT 4 FT 3 FT 4 水平升高显著高于对照组 (P<0.01 或 P<0.05), 血清 TSH 降低优于对照组 (P<0.05), 都有统计学意义 治疗组与对照组比较治疗后血清 TT 3 水平无明显差异 (P>0.05) 3 甲状腺相关抗体水平与治疗前相比, 治疗组与对照组 TGAb TMAb 均明显降低, 差异有统计学意义 (P<0.01); 治疗后组间比较, 治疗组 TGAb TMAb 较对照组有显著差异 (P<0.01) 4 两组治疗后与治疗前比较, 均明显改善甲状腺峽部厚度 TNF-α 差异有统计学意义 (P<0.01 或 P<0.05), 而且治疗后治疗组对甲状腺峽部厚度及 TNF-α 改变优于对照组 (P<0.01) 5 安全性 : 在本研究中, 治疗组与对照组均有良好的安全性, 两组比较差异无明显统计学意义 结论 : 应用二仙消瘿汤的治疗组在改善患者自觉症状方面效果明显优于对照组 ; 治疗组甲状腺功能 甲状腺峽部厚度 TNF-α 的改善幅度优于对照组 ; 中药治疗具有调节异常的甲状腺相关抗体 (TGAb TMAb) 的作用, 具有免疫调节功能, 对提高桥本甲减疗效 缩短病程, 降低复发率有一定的意义 二仙消瘿汤安全 有效, 无副作用 关键词 : 二仙消瘿汤, 桥本甲状腺炎甲状腺功能减退,TNF-α, 中药治疗 III

8 Abstract Abstract Purpose:By contrasting with western medicine alone program, it aims to evaluate treatment efficacy and safety of traditional Chinese medicine ErXianXiaoYing prescription on treating hashimoto s thyroiditis and hypothyroidism. It also explores the role of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) in Hashimoto s thyroiditis and the effects of drugs on indicators, which serves to provide a theoretical basis for clinical Chinese medicine treatment of Hashimoto s thyroiditis. Methods:According to randomized and controlled clinical observation principle, the author randomly divided 60 patients into two groups, who are consistent with Hashimoto's thyroiditis and hypothyroidism, as well as the TCM Prosperity of differentiation with spleen and kidney Yang, phlegm and blood stasis syndrome diagnosis standard of mutual in line with the patients. Based on conventional western medicine therapy, the 30 patients medicine of treatment group is plus with traditional Chinese medicine, one dose daily, successive for 12 weeks. Before and after treatment of the two groups, it needs to evaluate the clinical symptoms, signs of change, before and after treatment thyroid hormone and related observation antibody level, thyroid isthmus thickness, tumor necrosis factor alpha (TNF alpha), etc. as well as patients adverse reactions and compliance situation. All the data will be analyzed statistically with SPSS16.0 statistical software. Results:The gender, age and course of disease of the two groups patients had no differences pretreatment. 1. The improving function of symptoms and signs: treatment group patients after treatment, symptoms were obviously improved, with the total effective rate was 93.3%; The control group total effectiveness 60%. The treatment group many TCM symptoms improve than those in the control group (P<0.01 or P<0.05). 2. The thyroid hormone levels: the treatment group and control group TT3, TT4, FT3, FT4, TSH are significant difference (P<0.01); between groups, the treatment group compared TT4, FT3, FT4 levels rise significantly higher than that in control group (P<0.01 or P<0.05), TSH lower than in control group (P<0.05), with a statistical significance. TT3 level is no obvious difference (P>0.05). 3. Thyroid related antibody level, in treatment group were significantly lower TGAb, TMAb, difference was statistically significant (P<0.01); the comparison in the group, the treatment group TGAb, TMAb group compared with a significant difference (P< 0.01).4. After treatment with comparison before treatment, were markedly improved thyroid isthmus thickness, TNF alpha difference was statistically significant (P<0.01 or P<0.05), and the treatment group thyroid isthmus of thickness and TNF alpha change IV

9 南京中医药大学硕士学位论文 than in control group (P< 0.01). 5. Safety indicators: Liver and kidney function tests were in the normal range. Both groups were no severe adverse reactions. Conclusion: The treatment group has significantly better effect on improving patients subjective symptoms than the control group; the thyroid function, thyroid isthmus thickness, the improvement rate of TNF-alpha are prior to the control group; Chinese medicine treatment has function of regulating abnormal thyroid-associated antibodies (serum TGAb, TMAb) and has function of immune regulatory, it also has a certain significance for improving efficacy of hashimoto s hypothyroidism, shortening duration and reducing the relapse rate. ErXianXiaoYing Prescription safe, effective, without any side effects. Key words:erxianxiaoying Prescription;Hashimoto s thyroiditis hypothyroidism;tumor necrosis factor alpha;chinese medicine V

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11 南京中医药大学硕士学位论文 前 言 桥本甲状腺炎 (Hashimoto s thyroiditis,ht) 由日本医生桥本策 1912 年首次发现并报道, 以免疫活性细胞浸润 甲状腺特异性自身抗体和甲状腺自身抗原特异性 T 淋巴细胞存在, 以及滤泡结构的破坏为主要特征, 是一种常见的自身免疫性甲状腺疾病 (Auto immune thyr oid diseases,aitd) 其主要病理变化是甲状腺轻 中度弥漫性肿大, 甲状腺组织广泛萎缩, 间质内不同程度淋巴细胞和浆细胞浸润及纤维化 根据其临床及病理学特点又称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎 (Chrinic lymphocytic Thyroiditis,CLT) 其典型特征是甲状腺弥漫性肿大, 质韧如橡皮, 也可呈结节性肿大, 血清中甲状腺球蛋白抗体 (thyroglobulin antibodies,tgab) 甲状腺过氧化物酶抗体 (thyroid peroxidase antibody,tpoab) 或者甲状腺微粒体抗体 (thyroid microsomal antibody,tmab) 等甲状腺自身免疫性抗体升高, 初期甲状腺功能多正常或表现为甲状腺功能亢进, 最终绝大多数将发展为甲状腺功能减退 [1] 桥本甲状腺炎的病因及发病机制至今尚未完全清楚, 但目前多数研究者认为本病是一种器官特异性自身免疫疾病, 主要是体液免疫和细胞免疫共同作用的结果 目前, 现代医学对桥本甲状腺炎甲状腺功能减退缺乏固定而有效的治疗方法, 主要采取甲状腺激素及糖皮质激素疗法 免疫疗法 手术治疗等以缓解症状, 但局限性与副反应较大, 效果不理想 易复发 难治愈 因此, 探讨治疗桥本甲状腺炎并甲状腺功能减退安全有效的疗法是目前临床研究工作的热点 中医药在治疗本病方面具有改善症状 调节免疫功能 副作用小 不易复发 减缓本病的发展过程等优势, 越来越引起人们的关注 因此, 中医药防治桥本甲状腺炎成为当前医学界研究的热点 桥本甲状腺炎并甲状腺功能减退属中医 瘿病 虚劳 范畴, 导师基于长期致力于此病的中医药临床研究提出 脾肾阳虚 痰瘀互结 的病机特点, 确立 温补脾肾, 化痰祛瘀 为治疗大法, 标本兼治, 拟二仙消瘿汤 ( 仙茅 仙灵脾 熟地黄 山萸肉 淮山药 巴戟天等组成 ) 治疗本病 通过临床研究, 客观的评价二仙消瘿汤对桥本甲状腺炎甲状腺功能减退患者的治疗效果, 尤其是对临床症状 阳性体征 以及 TT 3 TT 4 FT 3 FT 4 TSH TGAb TMAb TNF-α 甲状腺峽部厚度等指标所产生的影响 并探讨 TNF-α 在桥本甲状腺炎甲状腺功能减退中的作用及药物对 TNF-α 指标的影响, 为中医药防治桥本甲状腺炎甲状腺功能减退做出有益的探索和尝试 并且为桥本甲状腺炎甲状腺功能减退寻找新的疗效判定标准, 为防治桥本甲状腺炎提供新的治疗思路等 1

12 1 现代医学对桥本甲状腺炎的认识 1.1 流行病学 第一部分理论部分 第一部分理论部分 桥本甲状腺炎 (Hashimoto s thyroiditis,ht) 是一种最常见的器官特异性自身免疫性疾病之一, 主要特点是特异性甲状腺自身抗体阳性和在甲状腺内出现淋巴细胞浸润, 最终导致甲状腺组织结构破坏和甲状腺功能低下 本病的特征为甲状腺肿大以及甲状腺自身抗体的增高, 患者常常出现甲状腺功能减退 血脂代谢异常 甲减性心脏病等一系列并发症, 严 [2] 重危害患者的身心健康 如今在人群中 HT 的发病率有升高趋势, 朱宪彝报道在 1193 例甲状腺疾病中占 22.5% 发病率仅次于甲亢, 本病起病缓慢, 又无明显的疼痛和压痛, 常易被忽略 据日本厚生省桥本氏病研究室统计 HT 约占甲状腺疾病的 20.5%, 总人口发病率达 40.7/10 万,95% 为女性 [3] 在北美, 大约 40% 一 50% 的女性和 20% 的男性甲状腺病理检查中可发现不同程度的自身免疫性炎症改变, 我国的发病率约为 /1000, 男女比例大约为 1:15-20, 且以 岁的女性居多, 随着生活节奏加快 饮食结构改变以及工作压力增加, 本病的发病率逐年上升且日趋年轻化 Harvin 等报道 5000 多名学龄儿童中, 本病的发生率为 1.2%, 有研究报道, 美国和英国有 45% 的女性和 20% 的男性在尸解中发现灶性桥本病 (1~10 个 /cm 2 病灶 );5%~10% 的女性和 1%~5% 的男性病灶超过 40 个 /cm 2 而发生严重的甲状腺炎 AITD 患者有较高发展为甲状腺淋巴瘤的危险, 有报道称 AITD 合并甲状腺癌发病率为 0.5%-23%, 并认为是导致甲状腺癌的危险因素之一 [4] 目前有学者认为由于甲状腺滤泡的破坏 甲状腺素的分泌减少, 反应性引起 TSH 增高, 从而刺激滤泡上皮增生, 引起癌变 [5] 1.2 病因及发病机制 自身免疫现代医学普遍认为,HT 发病机制是由于抑制性 T 淋巴细胞存在遗传性缺陷, 或者自身反应性 T 淋巴细胞对外周耐受具有抵抗力等, 允许辅助性 T 淋巴细胞与特异性抗原相作用抵抗甲状腺上皮细胞, 诱导抗体依赖 细胞介导细胞毒作用的免疫机制 本病是由细胞 [6] 免疫和体液免疫共同作用而引起的 BottazoGF 等研究证实 AITD 患者的甲状腺细胞异常表达 MHC-II 类抗原 粘附分子 ICAM-1 VCAM-1, 这表明甲状腺细胞通过 HLA-DR 等 [7] 抗原的表达成为 APC 主动地参与自身免疫过程 刘东方等发现 CD54 CD80 HLA-DR 在 Graves 病和 HT 高表达 辅助性 T 细胞依其分泌的细胞因子种类分为 Th1 和 Th2,Th1 细胞主要参与细胞免疫及迟发性超敏性炎症的形成,Th2 细胞的主要功能为刺激 B 细胞增生并产生抗体, 与体液免疫密切相关 2

13 南京中医药大学硕士学位论文 目前大多数学者认为,AITD 患者中抗体水平的高低与淋巴细胞浸润的程度密切相关, 这些抗体通过参与辅助 T 淋巴细胞的活化, 激活抗体或补体依赖性细胞介导的细胞毒效应造成对甲状腺细胞的破坏 [8] 研究最多的是甲状腺球蛋白抗体(TGAb) 和甲状腺微粒体抗体 (TMAb) 或者甲状腺过氧化酶抗体 (TPOAb), 促甲状腺素受体抗体 (TRAb), 抗钠 / 碘同向转运体抗体 ( 抗 NIS 抗体 ),GP330 抗体 (Negalin) 抗体等 其中 TGAb TMAb 或者 TPOAb 是诊断桥本甲状腺炎的特异性指标 抗体与靶细胞结合通过介导补体溶解细胞, 或通过调理作用促进细胞吞噬, 最常见为甲状腺微粒体抗体 (TMAb) 甲状腺球蛋白抗体(TGAb), 这两种抗体是有细胞毒性的 临床研究显示, 这两种抗体存在提示甲状腺内形成淋巴细胞 [9] 浸润和淋巴滤泡, 抑制甲状腺激素的合成 CarlA 等发现甲状腺肿大程度与 TPO-Ab 及 TGAb 水平相关 随着现代科技技术的应用, 已经证实甲状腺微粒体抗原 (TMAg) 或其主要抗原成分是甲状腺过氧化物酶 (TPO) 细胞凋亡正常甲状腺细胞存在着基础水平的凋亡, 以维持甲状腺滤泡细胞的更新与数量平衡 细胞凋亡涉及许多分子如细胞表面的 Fas/Fasl, 调节凋亡 Bcl-2 Bax Bak Caspase Mcl-1 等 甲状腺细胞的异常凋亡与桥本甲状腺炎的发生有一定的联系, 目前认为细胞死亡受体的激活及调节细胞凋亡的因子参与了本病的发展过程 在 HT 中 Fas/FasL/Bcl-2 表达的调节, 通过 Fas/FasL 相互结合诱导甲状腺细胞凋亡, 甲状腺细胞数目减少, 导致甲状腺功能降低 目前认为 Fas/FasL 表达增加,Fas/FasL 介导凋亡是器官特异性自身免疫性疾病发病的重要机制 甲状腺细胞表面有 Fas 表达,Fas 表达减少可致滤泡细胞增生, 甲状腺体积增加 [10] [11] Mitslades 等发现桥本甲状腺炎中甲状腺滤泡细胞强烈表达 Fas 和 FasL 许多学者在正常甲状腺细胞 甲状腺癌 桥本甲状腺炎及 Graves 甲亢组织中均发现有 Fas 蛋白的阳性表达 [12] 最近研究发现, 多种细胞因子和其它因素亦可调节 Fas/FasL 的表达 HT 患者的 T 细胞以 Th1 细胞分泌的 IL-2 IFN-γ 为特征 IFN-γ 促进 HT 患者甲状腺中 Fas 诱导细胞凋亡, 破坏甲状腺组织 Kawakami 等认为 TSH 可激活蛋白激酶 A 抑制甲状腺细胞 Fas 分子的表达, 并拮 [13] 抗 Fas/FasL 介导的甲状腺细胞凋亡, 促进甲状腺细胞生长 NakamuraY 等发现 HT 患者 CD4+T 细胞表达 Fas 增强是 CD4+ 淋巴细胞减少原因, 甲状腺中巨噬细胞 树突状细胞高表达 FasL 与 CD4+ 淋巴细胞减少有关 细胞因子细胞因子通过改变免疫活性细胞及甲状腺滤泡上皮细胞的某些功能, 参与桥本甲状腺炎的发生与发展 桥本甲状腺炎患者可以分泌高水平的细胞因子如 : 肿瘤坏死因子 -α(tnf-α) 干扰素 γ(ifn-γ) 以及白介素(ILs) 等 在多种细胞因子的协同作用下, 诱发甲状腺上皮细胞表达 MHC-II 类型抗体与细胞间粘附分子 (ICAM)-1, 使甲状腺上皮细 [14] 胞成为抗原呈递细胞, 触发而且维持自身免疫反应 HidakaY 等以 6 例 HT 74 例 GD [15] 和 27 例患者为研究对象, 结果发现 HT 患者 IL-12 水平明显高于对照组 王胜军等研究 3

14 第一部分理论部分 EAT 小鼠的细胞免疫情况, 结果发现 EAT 小鼠脾细胞 Thy-1,2 和 Lyc-2 阳性 T 淋巴细胞明显下降而且伴随 Lit/Lyt-2 阳性 T 淋巴细胞比值明显升高, 结果说明 EAT 小鼠脾细胞产生高水平 TNF 和 IL 遗传桥本甲状腺炎具有家族遗传性, 其一级亲属中 50% 存在抗体阳性 目前研究已发现多种免疫调节基因 甲状腺细胞特异基因 染色体的一些区域与桥本甲状腺炎存在密切联系 遗传因素对自身免疫性甲状腺疾病的发生有一定作用, 比较肯定的易感相关基因是人类白细胞抗原 (Human leucocyte antigenhla)ii 位点的某些等位基因型 通过基因水平检测 HLA-II 类分子与自身免疫性甲状腺炎的相关性, 与在抗原水平分析的结果是一致的 日本学者研究认为在 DQ 位点存在有抗性基因, 并指出 DQB1*0602 是 HT 的保护基因 对白种人的早期研究显示,HLADR3 与萎缩型桥本甲状腺炎有关,HLADR5 与肿大型桥本状腺炎有关 [16] 总之通过大量的研究显示,HLA-Ⅱ 类基因位点存在一些相关性基因, 而且和 DQ 位点更密切 目前还有一些研究发现与本病发病相关的某些基因有细胞毒 T 淋巴细胞抗原 -4 基因 T 细胞受体基因 TSH 受体基因 细胞因子基因 免疫球蛋白基因等 [17] 根据目前研究显示本病属多基因遗传, 但确切的易感基因以及遗传机制未明确 内分泌近年来大量学者深入对神经 - 内分泌 - 免疫调节机制进行研究, 发现内分泌激素在 AITD 的发病机制中起着重要作用 1956 年报道首例患者, 本病久病未治患者出现垂体增大, 甚至发生垂体腺瘤, 认为机制可能是甲减时下丘脑促甲状腺激素释放激素 (TRH) 分泌增加 TRH 又促进 TSH 和泌乳索 (PRL) 分泌增多, 高 PRL 血症导致泌乳 亦有报道称, 自身免疫性甲状腺炎患者中, 产后甲状腺炎有较高的发病率 [18] 目前己明确证实, 低血清中泌乳素 (PRL) 受体存在于中枢免疫器官 外周免疫器官以及外周血免疫细胞,PRL 参与了机体细胞和体液免疫应答的调节,PRL 可影响 IFN-γ IL-4 等促使甲状腺滤泡细胞表面 HLA-DR 和 CD 40 的表达, 参与 AITD 的发病过程 [19] 环境因素 碘碘元素是人体必需的微量元素之一, 对维持正常生长发育起着重要作用, 也是甲状腺激素合成的重要原料, 碘的摄入量直接影响甲状腺功能, 也影响甲状腺组织的生长与分化功能 通过研究实验室和临床的资料发现, 碘通过活化淋巴细胞, 产生抗体, 使甲状腺内蛋白质具有免疫源性, 促进甲状腺内抗原递呈细胞的活化及递呈抗原等, 从而影响甲状腺自身免疫 大量研究发现, 碘对胸腺的发育以及各种免疫细胞的发育具有直接作用, 碘还可以改变甲状腺细胞的代谢, 导致甲状腺细胞坏死而致免疫性损伤, 从而导致桥本甲状腺炎的发生 美国和日本的研究显示, 该病患病率与碘的摄入量成正比, 给予补充过量的碘导致本病发生率增加, 甲状腺抗体阳性率 5 年内升高 40% 目前国内外学者认为碘诱发或加重 HT 的机制有以下几种 : 1 原发或继发高碘对甲状腺 4

15 南京中医药大学硕士学位论文 细胞有直接的毒性作用, 过量碘氧化损伤甲状腺细胞, 氧化细胞膜脂质或膜蛋白, 使甲状腺细胞成为被攻击目标 还有研究显示, 慢性碘摄人过量可引起次级溶酶体的聚集, 线粒体的肿胀与裂解, 粗面内质网的极度膨胀等 2 高碘改变 Tg 免疫原性, 碘与 Tg 结合增加, 形成碘化 Tg 后较单纯 Tg 具有更强的免疫原性 3 高碘对免疫细胞的直接刺激作用 碘可刺激 B 细胞产生免疫球蛋白, 促进巨噬细胞的活性及巨噬细胞与树突状细胞的抗原呈递功能, 碘还可刺激甲状腺上皮细胞转变为抗原呈递细胞 Dayan 和 Daniels [20] 报道予以补充 [21] 过量的碘, 诱发自身免疫性甲状腺疾病机率大大升高 王氏等以山东沿海居民为对象, 研究桥本甲状腺炎与水碘水平关系, 结果显示居住海边越近居民, 尿碘越高, 此病患病率 也越高 硒甲状腺是人体含硒量最高的器官, 硒参与脱碘酶和其他硒蛋白的合成, 从而影响甲状腺激素的合成与活化, 调节甲状腺功能 [22] 低硒可能是 HT 的病因或诱因, 其原因可能为 : 1 硒蛋白既是抗炎剂也是抗氧化剂, 硒作为谷胱甘肽过氧化物酶 (GSH-Px) 的组成成分通过调控其活力进而影响甲状腺组织损伤程度 2 硒可以拮抗由自由基水平增高而致的细胞凋亡的异常, 低硒诱使遗传易感的个体发病并引起异常甲状腺细胞的凋亡 3 低硒可导致脱碘酶活性降低, 导致 T 4 向 T 3 转化障碍, 从而引起了甲减的发生与发展 4 低硒可引发抑郁等负面情绪, 从而诱发桥本甲状腺炎 ;5 低硒时宿主细胞难以维持良好的免疫功能和适当的氧化还原状态, 易于感染病原微生物如耶尔森肠炎菌, 增加 GD 发病的危险 精神因素精神方面的刺激因素能够改变甲状腺功能和机体免疫系统的正常调节 国外的一项调查研究发现, 实验对象中出现甲状腺疾病组, 发病前一年发生中负性事件的概率明显高于对照组, 而正性事件则未发现有直接相关性 Caleb Parry 首次以 1825 例 GD 患者为研究对象, 并描述他们在发病前都存在焦虑等负面情绪, 接着也相继报道了这方面的情况, 比如二次世界大战期间甲亢的患病率明显增加 总之, 近些年的研究进一步显示精神因素与桥本甲状腺炎的发生发展有密切的相关性 深入研究内分泌免疫和神经中枢之间的联系, 将会发现精神因素与本病之间的奥秘 药物目前已有许多动物实验研究提示药物可以诱发本病, 如抗抑郁类药物卡巴咪嗪 麦普替林等可以抑制分泌甲状腺激素 这些研究显示药物引起本病发生的原因主要是, 吩噻嗪类药物诱导甲状腺细胞表达 MHC-II 类分子, 增强细胞间粘附分子和促进淋巴细胞的功能相关抗原等共同引起刺激分子的表达, 最后导致甲状腺上皮细胞成为抗原递呈细胞, 引发甲状腺的自身免疫 [23] 近期研究发现细胞因子成为医源性自身免疫性甲状腺疾病的主要因素, 认为诱导甲状腺细胞表达 MHC-II 类分子是细胞因子加重甲状腺自身免疫的原理 如用干扰素 白介素等治疗的甲状腺自身抗体阳性的患者, 更容易发生甲减或者甲亢 感染 5

16 第一部分理论部分 桥本甲状腺炎一旦感染病毒或细菌, 可间接诱发甲状腺细胞表达 HLA-DR, 进而引发一系列抗原产生 抗体形成及细胞破坏的反应 细菌或病毒超抗原多克隆激活体内自身反应性淋巴细胞, 这些自身反应性淋巴细胞持续活化增值, 引起甲状腺特异性损坏, 被超抗原活化的辅助性淋巴细胞选择性激活 B 细胞, 产生抗体因而引发自身免疫性甲状腺疾病 有实验研究病毒成功诱发出的 AITD 的动物模型, 并检测病毒颗粒存在于甲状腺组织 [24] 目前研究发现, 结肠炎耶尔森菌和逆转录病菌与自身免疫性疾病密切相关, 进一步研究发现, 结肠炎耶尔森菌上存在与促甲状腺激素相结合的位点, 可以产生一系列的自身抗体 目前认为,AITD 的发生有可能是甲状腺 逆转录病毒及其产物和自身免疫系统三者相互作用的结果 在本病患者的外周血淋巴细胞中, 人类亲 T 淋巴细胞病毒即人 T 细胞白血病病毒 II 型的前病毒基因片段的阳性检出率为 51.5%, 而对照组仅为 1% 吸烟有研究表明吸烟可诱发甲状腺组织病变和自身免疫性甲状腺疾病, 并且发现男性吸烟与本病的发生相关, 女性未得出结论 [25] 大量研究发现, 吸烟主要是长时间的积累导致血清 TSH 显著改变 [26] 目前认为吸烟对甲状腺病疾病的影响主要如下所示:1 香烟中含有氰化物成分, 它可以抑制甲状腺组织摄碘并促进排碘的功能, 从而导致甲状腺激素的合成减少 ;2 尼古丁通过交感神经兴奋作用从而轻度刺激甲状腺使甲状腺组织增大, 并导致其功能具有自主性 ;3 烟雾中的自由基会降低脂质过氧化时抗氧化的能力 环境内分泌干扰物环境内分泌干扰物 (environmental endocrinedisruptors,eeds) 是指有潜在的干扰内分泌系统功能的化学物质, 主要干扰维持机体代谢动态平衡和调节生长发育的激素的产生 释放 转运 代谢 结合 活化或灭活 此方面的研究现在越来越多, 而且很多资料显示, 环境内分泌干扰物不仅影响甲状腺功能 [27], 诱发自身免疫性甲状腺疾病 [28], 并且还可能致甲状腺肿瘤 [29] 环境内分泌干扰物目前主要分为植物激素类和人工合成的化学物, [30] 最近 Chandra 等进行研究发现, 甘蓝 花椰菜等抑制甲状腺过氧化物酶活性, 从而导致甲状腺肿大以及甲状腺功能减退 人工合成的化学物主要包括 : 多卤芳烃 树脂原料 双酚 A 杀虫剂与除草剂 抗真菌化合物 金属类等 目前认为 EEDs 导致甲状腺疾病的机制主要如下 : 通过干扰下丘脑 - 垂体 - 甲状腺轴功能而影响甲状腺激素的合成 分泌和代谢过程 ; 影响甲状腺形态学与甲状腺功能 ; 影响甲状腺激素的合成 贮备 释放 转运和清除 ; 与甲状腺激素受体或甲状腺激素结合蛋白结合 ; 模拟甲状腺激素的作用 ; 对甲状腺的致癌作用等 总而言之, 环境内分泌干扰物对甲状腺的形态和功能等多方面都具有显著影响, 需要给予足够的关注, 并进行深入细致的实验与临床研究 1.3 桥本甲状腺炎的诊断 临床表现 6

17 南京中医药大学硕士学位论文 本病是一种自身免疫性疾病, 好发于 30~50 岁的女性, 女 男比例为 6~10/1, 近年发现儿童病例也不少, 具有一定的家族倾向性 本病最常见症状为全身乏力, 大部分病人无咽喉部不适感,10%-20% 病人有颈部压迫感或甲状腺附近区域隐痛, 偶尔有轻压痛等 甲状腺肿大是桥本甲状腺炎的最主要特征, 双侧甲状腺弥漫性肿大, 以及峡部及锥状叶同时增厚, 一般呈对称型, 也可出现单侧肿大, 甲状腺触诊质地坚韧, 表面可呈现光滑或细沙粒状, 也可出现大小不等的结节状, 和周围组织无粘连, 可随吞咽上下移动 [31] 本病初期临床表现不一, 多数甲状腺功能正常, 则无明显不适, 常因体检时触及或颈部超声提示甲状腺肿大或有结节而发现 部分病人 ( 约 5%) 甲状腺功能亢进, 则主要表现为心悸 消瘦 烦躁不安 失眠多梦 眼球突出等症状, 常误诊为 Graves 病 一般认为本病后期常发生甲状腺功能减退, 可有畏寒怕冷 神疲乏力 记忆力减退 腰膝酸软 皮肤干燥 大便秘结 面目浮肿 颈前瘿肿等表现 本病临床表现的多样性导致其误诊漏诊率颇高, 故需结合辅助检查以便确诊 实验室检查 (1) 甲状腺功能检查 : 甲状腺功能的检查结果与病期有关, 甲状腺功能状态取决于淋巴细胞浸润程度及滤泡细胞增生情况 早期可有 TT 3 TT 4 FT 3 FT 4 TSH 正常, 若甲状腺激素水平升高,TSH 降低提示桥本甲亢, 也可有 TSH 升高而甲状腺激素水平正常的亚临床甲减 后期随着甲状腺的进一步破坏, 出现甲状腺激素水平逐渐渐降低,TSH 升高的临床甲减即桥本甲减 (2) 甲状腺自身抗体检查 : 甲状腺自身抗体 TGAb 和 TMAb 与甲状腺淋巴细胞浸润有关, 是发生甲状腺功能损伤的重要危险因素 [32-33] 血清中存在高浓度 TGAb 和 TMAb 是诊断桥本甲状腺炎的依据 [34] 桥本甲状腺炎患者中 TMAb 阳性率约为 90%,TGAb 阳性率约为 80%, 一般认为联合测定阳性率可达 90% 以上 处于甲状腺功能不稳定状态的亚临床甲亢的转归具有双向性, 此类患者高浓度的 TGAb TMAb 提示日后临床甲减的发生 [35] (3) 甲状腺超声检查 :1 腺体呈弥漫性回声减低, 分布欠均匀 ; 腺体内出现散在条状中强回声或网络状回声 ;3 甲状腺呈弥漫性轻 中度增大, 以峡部增厚明显 ;4 彩色多普勒血流显像示腺体内血流信号丰富, 呈 火海 征 ;5 腺体内出现局部低回声区, 周围回声正常, 亦呈局部 火海 征 凡具备其中 2 条以上 ( 包括 2 条 ) 者, 即超声诊断为 HT [36] 现有文献报道超声在诊断桥本甲状腺炎中的特异性为 90% [37], 符合率 90% 左右 [38] (4) 细针穿刺细胞学检查 (FNAC):FNAC 具备方便 准确 实惠和安全的优点, 具有可靠的诊断意义, 对甲状腺结节的良 恶性鉴定, 以及 HT Graves 病 单纯性甲状腺肿等疾病的鉴别有价值 可见甲状腺内有大量淋巴细胞 滤泡上皮细胞多形性以及 Askanasy 细胞 文献报告 FNAC 对 HT 诊断正确率达 90% 以上, 在国外列为常规检查, 并代替了甲状腺影像学检查方法 [39-40] FNAC 和组织冰冻切片检查时对于确诊 HT 具有决定性作用, 诊断准确率可达 90% 以上 [41-42] [43] 徐裕海等对 1540 例桥本甲状腺炎患者, 用 FNAC 法与 T 3 T 4 等 8 项放免指标进行观察比较 结果发现甲状腺针吸细胞学准确率 98.4%, 放免指标准确率 7

18 第一部分理论部分 79.8%, 误诊率 20.2% 本方法虽创伤较小, 诊断率相对较高, 但其关键在于穿刺取材和阅片, 大部分依赖于检查及病理医师的工作经验, 此外还有一些不可忽视的假阳性和假阴性现象 1.4 桥本甲状腺炎的治疗 内科治疗 甲状腺激素治疗目前临床上多用甲状腺激素作替代治疗, 成人左旋甲状腺素 (L-T4) 每天 1.68mg/kg; TSH 浓度越高所需剂量越大 有研究证实甲状腺素可以使甲状腺明显缩小, 故若甲状腺明显肿大伴有压迫症状时, 应予以甲状腺制剂以缩小腺体及补偿破坏的甲状腺功能 [44-45] 补充激素可以缓解疼痛, 缩小甲状腺腺体, 研究发现 25% 的病人完全回缩,50% 患者缩至一半,10%-20% 患者无变化 目前甲状腺激素治疗的适应证有 : 临床甲减者 ; 亚临床甲减, TSH>10mU/L 者 [46] ; 或亚临床甲减,TSH<10mU/L, 但同时存在甲状腺肿大 TPOAb 阳性 血脂升高 孕妇 不孕的妇女 神经心理疾病及其他自身免疫性疾病者 [47] [48] Schmidt 等 研究发现 HT 患者应用左甲状腺素片替代治疗后部分患者血清 TPOAb 水平下降, 少数 TPOAb 转阴 局部治疗近 10 年来, 甲状腺局部免疫调节治疗以其疗效肯定 复发率低的优势, 以及具有操作简便 创伤性小 并发症少的优点而得到病人及医生的肯定 [49] 其主要原理是通过直接接触和缓慢浸润作用, 使药物达到一种高浓度, 从而改变甲状腺细胞一系列的免疫反应, 目前主要应用糖皮质激素 免疫抑制剂 生长抑素类似物及无水乙醇等 目前应用最多的是注射糖皮质激素, 局部注射使药物直达患处, 与口服激素相比, 全身性的激素毒副作用明显降低 局部治疗的方法可以在短时间内改善甲状腺肿大的程度, 并且降低 TGAb TPOAb TMAb 水平, 改变甲状腺功能紊乱的情况, 但如今还缺乏对这种 [50] 治疗方法的远期疗效的观察, 再说病人难以长久坚持, 依从性较低 蒋氏等使用注射地塞米松方法治疗 HT 患者, 结果显示治疗组在症状改善 甲状腺缩小及抗体降低方面明显优 [51] 于常规西药组, 而且无肥胖 多毛等类似激素引起的副作用 赵氏等使用利美达松并结合西药治疗 HT, 发现可以明显改善淋巴细胞浸润, 以及病人甲状腺组织间质纤维化的程度, [52] 可以缩小甲状腺且无毒副作用 方氏等研究发现采用甲状腺组织内注射 Dex 治疗 HT, 结果发现血清促肾上腺皮质激素和皮质醇水平未被抑制 综上所述, 局部注射激素能够在短时间内明显改善患者甲状腺肿大, 降低甲状腺自身抗体水平, 纠正甲状腺功能紊乱等 因为目前对于此类方法的应用存在样本方面研究的缺陷, 以及大家目前一致认可的相关证据, 而且也没有足够的临床指标和数据的支持 但是由于甲状腺局部免疫调节治疗明显优势, 故其拥有很好的应用前景 8

19 南京中医药大学硕士学位论文 基因治疗 HT 的基因治疗是通过表达特异基因片段, 或抑制异常基因表达, 从而达到治疗的效果 [53] 随化等认为, 目前临床还没开展基因治疗自身免疫性甲状腺疾病 (AITD), 不过广泛开展动物实验研究且取得一定成绩 自身免疫性甲状腺疾病的发生与出现自身抗原 异常的免疫调节 异常的细胞凋亡 遗传及环境等因素有关 [54-55] 抑制 Fas 配体 (FasL)/Fas 的异常表达 ; 通过改变 AlTD 相关基因表达而达到基因治疗本病的效果 基于现在分子生物学和基因工程技术的迅猛发展, 基因治疗疾病已经成为目前的重要方法之一 AITD 形成相关基因众多, 尽管目前基因治疗本病痊愈的报道有限, 但也可以说明基因治疗有可能成为治疗本病的一种新的方法 只不过现在这种治疗方法的临床开展应用, 还存在着技术方面的安全有效性以及社会伦理道德等多种问题, 需要医学者们继续深入研究 外科治疗本病大部分学者建议用药物治疗, 而慎选手术治疗, 主要是手术会导致甲状腺功能减退 明确诊断而没有伴发其它疾病的患者, 首选左旋甲状腺素治疗 3 年以上可以取得一定的效果 有人认为手术切除甲状腺可以降低恶变可能性, 存在以下情况建议手术治疗 1 甲状腺肿大明显且有压迫感, 药物治疗不能减轻呼吸困难者 2 甲状腺弥漫性肿大超过 III 度者 3 甲状腺疼痛剧烈, 且又不能耐受甲状腺激素治疗者 4 伴发 Graves 病反复发作的进展性 Graves 症状者 5 可疑癌变者 大多数患者术后可能导致不可逆的甲减, 需要长期服用甲状腺激素替代使 TSH 保持在正常范围 2 中医对桥本甲状腺炎的认识 2.1 中医学对桥本甲状腺炎病名的认识 祖国医学对本病病名没有记载, 将颈前结喉两侧肿大一类疾病统称为瘿病 根据其甲状腺弥漫性无痛性肿大, 及后期因病程日久出现脾肾亏虚 命门火衰证候可归属于中医学 瘿病 虚劳 等范畴 记载首见于春秋战国时期, 淮南子 坠形篇 及 庄子 就有瘿病记载 瘿同婴, 婴之义为绕, 因其在颈绕喉而生, 状如缨济或缨核而得名 瘿病 一名首见于隋 巢元方 诸病源候论 一书, 且该书将瘿病分为血瘿 气瘿 息肉瘿, 开瘿病分类之先河 明 黄甫中 名医指掌 瘿瘤 云 : 瘿但生于颈项之间 ; 瘤则遍身体头面 手足, 上下不拘其处, 随气凝结于皮肤之间, 日久结聚不散, 积累而成 指出了瘿与瘤之区别 在历代中医著作里, 又有称之为瘿气 瘿囊 影袋等名称者 虚劳 病名首见于 金匮要略 血痹虚劳病脉证并治第六, 在近代大多数中医文献中, 虚劳的概念是由多种原因所致的, 以脏腑亏损, 气血阴阳不足为主要病机的多种慢性衰弱证候的总称 桥本甲状腺炎伴甲状腺功能减退属于中医学 瘿病 虚劳 等范畴, 颈前瘿肿基础上导致脾肾阳虚 命火不足, 临床表现以痿软 倦怠 乏力 畏寒 纳呆 水肿等症状为主, 属中医 虚劳 范畴, 病位在肾与命门, 主要病机为脾肾阳虚 痰瘀互结, 常表现 9

20 第一部分理论部分 为多脏腑功能衰减 2.2 中医学对桥本甲状腺炎病因病机的认识 中医学认为桥本甲状腺炎主要是由情志内伤 饮食水土失宜引起, 并与体质因素密切相关 瘿病 早在 吕氏春秋 就有记载 所谓 轻水所, 多秃与瘿人, 观察到了瘿病发生与地理环境的关系 隋代巢元方 诸病源候论 也指出 : 诸山水黑土中, 山泉流者, 不可久居, 常食令人作瘿病, 动气增患, 瘿者由忧患气结所生 认为水土因素与饮食失调与发病有关, 情志因素也可影响 瘿病 病情进展 扁鹊心书 有 : 若山居人, 溪涧中, 有姜理石, 饮其水, 令人生瘿瘤 杂病源流犀烛 瘿病 说 : 然西北方依山聚涧之民, 食溪之水, 受冷毒之气, 其间妇女, 往往生结囊如瘿 说明瘿病的发生与地理饮食因素密切相关 寿世保元 谓 : 夫瘿瘤者, 多因气血所伤而作斯疾也 大抵人之气血循环, 无滞瘿瘤之患 妇人的经 孕 产 乳等生理特点与肝经气血密切相关, 如遇有情志不遂等因素易致气郁痰结 气滞血瘀等病理变化, 罹患瘿病 女科切要 云 : 大 [56] 凡女子, 秉性偏执, 若欲治病, 先戒性急 潘氏认为情志与体质是桥本病的相关致病因素, 阴虚火旺 脾肾阳虚是桥本病发展过程中的不同阶段 桥本甲状腺炎甲状腺功能减退属于 瘿病 虚劳, 乃虚损劳伤之谓, 也是五脏诸虚不足而产生的多种疾病的概括 其病变过程, 大多由积久渐进而成 先天不足或病久体弱则为 虚, 久虚不复则为 损, 虚损日久则成 劳, 虚 损 劳又互为因果, 最终为 伤 衰 素问 通评虚实论 云 精气夺则虚, 证治汇补 虚损 亦指出 虚者, 血气之空虚也 ; 损者, 脏腑之损坏也, 已指出了虚损证的病机 甲状腺功能减退的基本病机是肾阳虚衰, 命火不足, 或兼脾阳不足, 或兼心阳不足 ; 本病病位主要在肝 脾 肾, 与心相关 肝郁则气滞, 脾伤则气结, 气滞则津停 ; 脾虚则酿湿生痰, 痰气交阻, 血行不畅, 则气滞 痰凝 血瘀交阻颈前, 而成此疾 本病病机特点为脾肾阳虚, 痰瘀互结 脾肾阳虚肾为先天之本, 主藏精, 对于人体的生长发育和生殖发挥重要的作用, 是人体全身阴阳的根本, 并通过肾精中肾阴和肾阳共同调节机体代谢和正常生理功能活动, 肾阳可以促进机体的温煦 运动 兴奋和化气, 肾阴促进滋润和濡养, 二者相辅相成, 相互制约, 相互平衡, 维持人体的正常生理功能活动 肾主水, 主持和调节人体的津液代谢 恰如明代 陈实功的 外科正宗 瘿瘤论 所言 夫人生瘿瘤之症, 并非阴阳正气结肿, 乃五脏瘀血 浊气 痰滞而成 因此此病属本虚标实, 脾肾阳虚为其本, 局部邪实为其标 由于肾阳是人体诸阳之本, 生命活动的源泉, 五脏之阳皆取助于肾阳, 才能发挥正常功能活动, 反之则功能减退 肾阳虚衰, 阳气生成不足及运行障碍, 随之产生了水湿 痰浊 瘀血等一系列病理产物, 并出现相应的证候 如肾阳虚衰, 阳气不能上达头目 温养四肢, 而出现面色苍白, 形寒肢冷等证候 ; 命门火衰, 火不生土, 致脾阳虚或阳虚水泛, 见肢体或颜面 10

21 南京中医药大学硕士学位论文 浮肿 ; 肾藏精气, 相互为用, 肾阳不足必然导致肾精不足, 腰为肾之府, 肾精亏虚, 腰府失养, 则见腰膝酸软 肾主骨生髓, 脑为髓之海, 肾中精气不足, 则髓海失养, 出现健忘等证候 肾处下焦, 司前后二阴, 故肾脏亏虚, 会出现性欲减退 月经失调 阳痿等表现 脾为后天之本 气血生化之源 主运化, 脾为运化水谷之脏器, 对水谷的消化及精微物质的吸收和输布起着重要作用 脾运化输布水液, 主持和调节人体津液代谢, 吸收 输布水液 张介宾所说 夫人之多痰, 皆由中虚使然, 研究表明脾虚证主要以免疫系统的改变为主 [57] 徐氏等认为是因脾肾阳气不足, 进而出现一系列脏腑功能衰减的临床表现 因此, 若脾气虚衰, 运化失职, 四肢肌肉无以充养, 则见倦怠乏力 面色萎黄 肾为先天之本, 脾为后天之本, 脾之运化, 须借助于肾阳的温煦, 故有 脾阳根于肾阳 之说, 肾中精气亦有赖于水谷精微的充养 若肾阳不足, 不能温煦脾阳, 或肾虚水泛, 土不制水而反为所侮, 脾阳受伤, 则出现脾肾两虚, 因此见纳差 腹胀 四肢浮肿等水湿不运症状 痰瘀互结本病病机关键是脾肾亏虚导致阳气的生成及运行障碍, 随之产生了水湿 痰浊 瘀血等病理产物 颈部属肝经循行之部位, 肝气郁结, 调达不畅, 气滞 痰凝 血瘀交阻于颈前, 影响气机调畅, 气滞则血不行, 气血痰凝聚为有形之邪, 壅结颈前则发为瘿病 如 杂病源流犀烛 颈项病源流 曰 : 瘿瘤者, 气血凝滞 年数深远 渐长渐大之症 痰浊 瘀血相互影响, 互相转化 一方面气滞血瘀, 津液运行受阻, 聚而成痰 ; 另一方面痰阻则血难行, 血瘀则痰难化 冯氏等认为阳主动而阴主静, 阳主化气阴主成形甲状腺功能减退主要是以 虚 为主要表现, 同时多与痰湿 水饮 瘀血等共同存在, 所以就形成了此类患者的明显的特点是本虚标实, 虚实夹杂 2.3 中医学对桥本甲状腺炎的治疗 辨证论治对于桥本甲状腺炎的治疗各医家虽有不同的观点, 因其发病以脾肾阳虚以及气血亏虚为本, 以痰浊瘀血凝滞于颈前为标, 且考虑到本病本虚标实的病机特点, 治疗上也总以辨 [58] 证论治为纲, 以扶正消瘿为大法 卑氏按桥本甲状腺炎的发展过程, 虚实夹杂, 分为八种证型 实证包括 :1 气郁痰阻证, 四逆散, 海藻玉壶汤加减治疗 ;2 肝郁脾虚证, 逍遥散加减治疗 ;3 心肝火旺证, 龙胆泻肝汤加减治疗 ;4 痰瘀互结征, 散结汤加减治疗 虚证包括 :1 气阴两虚证, 生脉散合二圣丸治疗 ;2 气血不足证, 归脾汤加减治疗 ;3 肝肾 [59] 阴虚证, 杞菊地黄丸加减治疗 ;4 脾肾阳虚证, 济生肾气丸加减治疗 吴晓霞记载许芝银教授治疗桥本氏病, 采用 外科全生集 中的阳和汤加减, 根据患者的甲功情况, 早 中期出现甲状腺功能亢进时辨证为气阴两虚, 益气滋阴, 扶正消瘿 病久出现甲状腺功能减退, 出现阳虚的症状, 以脾肾阳虚为主, 治宜温补脾肾, 消瘿散结 咽干者加生地黄 [60] 天花粉等 ; 纳差者加焦山楂 焦谷麦芽 沈丕安将本病分为 4 类 : 肝郁气滞证 阴虚内 11

22 第一部分理论部分 热证 气阴两虚证 脾肾阳虚证 并分别以柴胡疏肝散或逍遥散加减 ; 柏地黄丸合丹栀逍 [61] 遥散加减 ; 二冬汤加减 ; 桂附八味丸或右归丸加减治疗各个证型的患者 高国宇 张春 [62] 华把本病分为早 中 后期 早期郁热伤阴证, 常用柴胡清肝汤等清热疏肝治疗 ; 中期病理产物互结, 常用活血化瘀桃红四物汤治疗等 ; 后期脾肾阳虚证, 常用阳和汤等温补脾 [63] 肾 湛剑飞将桥本氏病分为肝气郁滞 阴虚热盛 脾肾阳虚三种类型, 对于肝气郁滞的证型常用中药柴胡 桃仁 红花 川芎等疏肝理气, 活血化瘀治疗 ; 对于阴虚热盛的证型常用枸杞子 菊花 熟地黄 山药等滋阴清热治疗 ; 对于脾肾阳虚的患者常用仙灵脾 仙茅 菟丝子等温补脾肾, 益气养阴治疗, 以达到阴中求阳的效果 陶氏总结陈如泉教授临床经验 : 常用柴胡 川芎 郁金 夏枯草 浙贝母等中药理气化痰, 治疗气滞痰瘀证的患者 ; 用桃仁 红花 川芎等中药治疗痰瘀互结证型患者 ; 对于脾肾阳虚型患者, 常用当归 熟地黄 山萸肉 菟丝子等温补脾肾, 益气养血治疗 ; 并且取得了很好的临床效果 对于本病的治疗, 疏肝益气健脾补肾方法是调理本病肝脾肾功能失调最根本的方法 气滞 痰凝 血瘀是本病的病理产物临床上再根据病理因素的不同而予相应变通, 常在调肝补脾益肾的基础上配合理气 化痰 祛瘀等治法 专方专药鉴于目前桥本甲状腺炎的发病率逐渐增高, 许多医家开始研究专方专药治疗本病, 并且取得了许多可喜的成果 中药药理研究显示 : 很多中药都具有调节和恢复机体免疫功能, 抑制机体体液和细胞的免疫反应, 抑制 T 淋巴细胞受体生成的作用 [64] [65] 周氏等认为可以以补中益气汤治疗本病, 因为病机为脾肾阳虚, 痰气瘀滞, 基本方 : 人参 25g 黄芪 30g 焦白术 15g 当归 10g 升麻 10g 柴胡 10g 夏枯草 10g 半夏 6g 海藻 5g 白芍 10g 干姜 10g 枸杞子 20g 贝母 6g 炙甘草 5g; 总有效率为 93% 现代医学研究证明: 有些中药比如蜂毒等治疗本病亦取得很好的效果 [66] 牛蒡子可以改变甲状腺功能, 改善内分泌以及血液循环系统等, 某些含有微量元素的中药, 可以改变机体内分泌和代谢紊乱等 黄芪增强机体特异性细胞及体液免疫功能, 与当归合用亦可以减轻 SOD 的损伤, 并且抑制炎症因子减少纤维生成的作用 [67] 刘氏等归纳总结唐汉钧教授经验, 以 补气滋阴除瘿 [68] 为治疗大法, 中药组方治疗患者, 总有效率为 95% 周长泉利用桂枝茯苓丸加减治疗患者, 怕热出汗 烦躁易怒 舌红脉弦数者, 加黄药子 夏枯草 ; 畏寒怕冷 乏力水肿 加黄芪 白术等 ; 颈前肿大明显者, 加用海藻 莪术等 治疗 3 月后, 显效 47.8%, 有效 47.8%, [69] 无效 4.4%, 总有效率 95.6% 贾喜花归纳唐汉钧教授经验, 认为病机为肝郁脾虚 气滞痰凝, 主张用逍遥散合六君子汤加减治疗 黄铮 [70] [71] 楼氏等总结唐汉钧教授经验, 认为本病的主要内因为脾虚所致正虚 李东垣 内外伤辨惑论 饮食劳倦 有云 : 内伤脾胃, 乃伤其气 所以应用扶正清瘿法治疗本病, 方药以生黄芪 党参 白术等为主, 治疗 [72] 的总有效率达到 90.4% 王氏等应用理气滋肾法治疗 HT 患者 133 例, 总有效率高达 [73] 98.7% 赵佐文等研究治疗桥本甲亢 17 例患者, 用中西医结合的方法, 防止甲减及粘液性水肿发生, 治以温脾补肾 化痰行气, 应用实脾饮加减治疗, 基本方为大腹皮 厚朴 12

23 南京中医药大学硕士学位论文 木瓜 木香 干姜 炙甘草 生姜 大枣, 除有一名病人甲癌术后需服甲状腺素激素外, 随访余 16 例病人 1-9 年, 病人基本上达到完全康复的程度 实验研究 方剂实验研究 [74] 曾昭明等实验研究经方补中益气丸, 治疗组血清 T 3 T 4 含量均比对照组显著性下降 (P<0.01), 说明治疗组物质代谢水平降低而且甲状腺合成与分泌功能紊乱 说明此种方药能明显升高激素水平, 补中益气丸可使甲状腺轴功能趋于稳态, 升高 T 3 T 4 水平 有研究显示, 四七汤治疗本病患者, 可以明显改善病人症状 改变甲状腺体积的大小 降低抗体水平等, 同时对于甲功正常的本病患者, 本方药可以明显抑制本病的加重情况 [75] 陈漩等 [76] 实验研究温肾方 ( 本方药主要有炙麻黄 红花 仙灵脾 补骨脂 防己等组成 ) 结果显示 : 温肾方对 AITD 的治疗作用可能与影响细胞因子 IL-Iα IL-2 IL-6β IFN-γ TNF-α 等表 [77] 达, 甲状腺自身免疫反应被抑制, 甲状腺组织免疫性炎症被抑制有关 华氏等实验研究温瘿消治疗桥本氏病发现, 温瘿消能明显降低 EAT 小鼠 TGAb TMAb 水平, 说明温瘿消 [78] 能够抑制产生自身抗体 潘春宇等研究张兰教授的软坚消瘿汤显示, 软坚消瘿汤能够明 [79-80] 显降低实验小鼠 TGAb TMAb 的水平 辛彩虹等通过动物实验研究发现, 海藻可以减少碘缺乏大鼠 Fas 的表达, 增多 Bcl-2 表达, 本病的发病率与摄碘率成正比, 且随着增加碘摄入量临床甲减发生率也增加 魏氏实验研究发现, 麻黄 雷公藤 黄蜀葵花制剂对小鼠实验性 HT 模型的影响, 结果发现显著降低 EAT 小鼠 TGAb 水平 Askenazy 细胞及 B 淋巴细胞值, 升高 T 淋巴细胞 朱氏等采用中药益气养阴汤 ( 党参 太子参 天冬 麦冬 ) 与麻黄汤 ( 单味麻黄 ) 分组治疗小鼠实验性 HT, 结果显示中药治疗后小鼠甲状腺内分化性细胞和功能旺盛细胞增多,TG 阳性滤泡数增加, 光镜和电镜下 Askenazy 细胞数量减少, 淋巴细胞浸润灶较少, 而且益气养阴汤稍优于麻黄汤组, 说明中药可能有促进甲状腺细胞合成的功能 针灸 外治法实验研究一些文献研究结果显示, 中老年人用保健针灸具有提高血浆中 SOD 活性 降低 MDA [81] 含量的作用 关氏等研究发现针刺可以改善脑组织中 SOD MDA NO 的含量 目前对于外治法研究, 通过对治疗组对照组小鼠的药物测定, 实验证明小鼠甲状腺越大, 吸收消瘿膏中的药物剂量与速度呈正比, 研究证实重要外敷治疗甲状腺肿大具有一定的优势和效果 还有实验研究显示, 消瘿膏能够明显改善实验动物的甲状腺指数以及重量等, 表明中药制剂外敷具有很好的消瘿散结的作用, 并且具有使甲状腺细胞恢复至正常结构, 调节 稳定 抑制甲状腺激素分泌的作用 如今无论是对中医药方剂还是针灸 外治等的实验研究表明, 中医药对桥本甲状腺炎患者及实验动物模型的甲状腺功能的调节, 还是降低甲状腺自身抗体的方面疗效都比较显著 中西医结合治疗目前在临床实际治疗本病过程中, 发现采用中西医结合治疗桥本甲状腺炎, 在改善临 13

24 第一部分理论部分 床症状和抗体转阴方面, 明显优于单用中药或者西药, 且具有特殊的疗效和独特的优势 [82] 程如林等通过研究雷公藤多甙片和甲状腺片治疗本病发现, 主要通过抗炎及调节免疫功 [83] 能实现治疗目的 谢培凤等研究发现中西医结合较单用优甲乐治疗明显改善临床症状, [84] 且取得可观的疗效 黄锋研究发现复方丹参滴丸明显降低 TGAb TMAb 水平, 改善甲状腺肿大程度 杨裕国等研究雷公藤多甙片联合优甲乐治疗 HT, 明显降低抗体水平以及 [85] 退化滤泡上皮细胞与正常上皮细胞比值等指标 张敏等研究益气化痰消瘿中药治疗本病患者, 结果显示中药组在降低 TGAb TPOAb 水平及改善甲状腺肿大方面明显优于对照组 [86] 孟凡江等以 95 例 HT 患者为研究对象, 治疗组共 58 例应用甲状腺片 + 昆明山海棠, 对照组 ) 共 37 例单纯甲状腺片替代, 结果显示治疗组明显降低抗体水平, 表明昆明山海棠对桥本氏甲状腺炎患者自身抗体产生有抑制性作用, 且无糖皮质激素副作用, 但其机理有待 [87] 研究 任建民等以 110 例桥本甲减患者为对象, 治疗组应用夏枯草口服液配合优甲乐, 与西药常规治疗比较, 结果提示夏枯草口服液可以明显改善甲状腺功能, 降低抗体水平 [88] 潘春宇自拟软坚消瘿汤 ( 夏枯草 浙贝母 王不留行 半夏 当归 白芍等 ), 治疗 50 [89] 例 HT 甲减患者, 结果总有效率治疗组为 76%, 对照组为 44% 张维丽等随机研究治疗 40 例 HT 患者, 结果显示两组均能升高 FT 3 FT 4 降低 TSH 水平, 通心络胶囊配合优甲乐组明显 TGAb TMAb 水平, 且明显改善甲状腺肿大程度 14

25 南京中医药大学硕士学位论文 第二部分临床研究 导师长期致力于桥本甲状腺炎的中医药临床研究, 确立了 温补脾肾, 化痰祛瘀 为治疗大法, 据此拟二仙消瘿汤 ( 组成有仙茅 仙灵脾 熟地黄 山萸肉 淮山药 巴戟天等 ) 治疗桥本甲减脾肾阳虚 痰瘀互结证 研究采取随机对照的设计方法临床观察病例共 60 例, 其中治疗组 ( 中药合西药治疗 )30 例, 对照组 ( 单纯西药治疗 )30 例 1 研究目的 (1) 对比二仙消瘿汤治疗桥本甲状腺炎合并甲状腺功能减退前后中医证候积分 甲状腺功能 TMAb TGAb 甲状腺峽部厚度 TNF-α 等指标的变化, 评价其临床疗效 (2) 通过观察血 尿 粪三大检查常规, 肝 肾功能以及出现的不良事件, 对其安全性作出评价 2 病例选择 2.1 西医诊断标准 (1) 桥本甲状腺炎的诊断标准 : 参照中华医学会内分泌学分会编写的 中国甲状腺疾病诊治指南 [90] : 凡是弥漫性甲状腺肿大, 质地较韧, 特别是伴峡部锥体叶肿大, 不论甲状腺功能是否改变, 均应怀疑桥本氏病 如血清过氧化物酶抗体 (TPOAb) 或血清微粒体抗体 (TMAb) 和球蛋白抗体 ((TGAb) 阳性, 诊断即可成立 甲状腺细针穿刺和细胞学检查 (FNAC) 有确诊意义 伴有临床甲减或亚临床甲减进一步支持诊断 (2) 甲状腺功能减退的诊断标准 : 参照中华医学会内分泌学会编写的 中国甲状腺疾病诊治指南 : 1 临床表现 : 以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主要表现, 典型表现为畏寒 乏力 手足肿胀感 嗜睡 记忆力减退 少汗 关节疼痛 体重增加 便秘 女性月经紊乱, 或者月经过多 不孕 2 实验室诊断 : 血清甲状腺激素 (TT 3 TT 4 FT 3 FT 4 ) 浓度低下, 促甲状腺激素 (TSH) 浓度升高 2.2 中医证候诊断标准中医辨证标准参照 实用中医内科学 中药新药临床研究指导原则 [91] 内容, 结合临床辨证属脾肾阳虚 痰瘀互结证, 规定如下 : 主症 :1 颈前瘿肿 ;2 神疲乏力 ;3 面目浮肿 ;4 畏寒怕冷 ;5 腰膝酸痛 15

26 第二部分临床研究 次症 :1 颈前堵塞感 ;2 食欲减退 ;3 反应迟钝 ;4 小便频数 ;5 女子月经失调 舌脉 : 舌质淡暗, 或有瘀点 瘀斑, 苔白腻, 脉沉迟或涩 具备主症 3 项 次症 3 项或者 3 项以上, 参照舌脉特点即可诊断 2.3 纳入标准 (1) 符合桥本甲状腺炎合并甲状腺功能减退的诊断标准, 中医辨证属脾肾阳虚 痰瘀互结证者 (2) 年龄 岁的成年患者, 对药物的主要药理特性和可能发生的反应基本了解者 (3) 无其他严重内科疾病如肝炎 结核病 糖尿病 肾病等 (4) 已知情同意者 2.4 排除标准 (1) 不符合诊断标准和纳入标准者 (2) 高度怀疑甲状腺恶性肿瘤者 (3) 同时患有其他疾病或合并症者, 如严重的的心 肝 肾 血液系统疾病或严重感染者 (4) 有精神和心理方面异常表现或病史者 (5) 妊娠或哺乳期妇女 (6) 对药物过敏者 2.5 病例脱落标准 (1) 试验过程中, 受试者依从性差, 影响有效性和安全性评价者 (2) 发生严重不良事件 并发症和特殊生理变化, 不宜继续接受试验者 (3) 试验过程中自行退出者 (4) 因其他各种原因疗程未结束退出试验 失访或死亡的病例 (5) 资料不全, 影响有效性和安全性判断者 2.6 脱落病例处理 (1) 当患者脱落后, 应采取登门 预约随访 电话 信件等方式, 尽可能与患者联系, 询问理由 记录最后一次服药时间 完成所能完成的评估项目 (2) 因过敏或其他不良反应 治疗无效而退出试验病例, 应根据患者实际情况, 采取相应的治疗措施 (3) 脱落病例均应妥善保存有关试验资料, 既作留档, 也是进行全分析集统计所需 脱落病人无需另补 16

27 南京中医药大学硕士学位论文 2.7 终止试验标准 (1) 出现严重不良事件者, 根据判断应该停止该病例临床试验者 (2) 病程中病情加重, 或试验中出现了其他影响试验观察的病证, 根据判断应该停止临床试验者, 作无效病例处理 (3) 临床试验方案实施中发生了重要偏差, 如依从性太差等, 难以评价药物效应 (4) 受试者在临床试验过程中不愿意继续进行临床试验, 向医生提出退出临床试验的要求者 3 研究方法 3.1 试验设计及对照采用随机 对照的研究方案 (1) 病例数量 : 按 1:1 对照原则, 治疗组与对照组各 30 例, 共 60 例 (2) 随机设计 : 采用随机化方法, 将病例分组 (3) 对照设计 : 分为对照组和治疗组 3.2 病例数量及来源本研究共观察 60 例病人, 均来自 2011 年 3 月 ~2012 年 1 月期间江苏省中医院内分泌科门诊及病房病人 所有患者均符合中西医诊断标准及纳入标准 ; 并采用 SPSS16.0 程序按治疗组 : 对照组 =1:1 比例生成随机分配序列号, 按照就诊顺序, 将 60 例患者随机分组, 其中治疗组 30 例, 对照组 30 例 4 治疗方法治疗参照 中国甲状腺疾病诊治指南 及 实用内科学 [92] 4.1 治疗方案 (1) 对照组 30 例常规采用饮食 常规优甲乐治疗 开始剂量每次 25ug, 每日 1 次, 早晨空腹服用,4 周后根据甲状腺激素水平调整剂量 (2) 治疗组 30 例在对照组的基础上, 同时予以二仙消瘿汤 ( 仙茅 仙灵脾 熟地黄 山萸肉 淮山药 巴戟天 鹿角胶 当归 浙贝母 川芎等组成 ), 并在此方基础上辨证加减 ( 如纳差者加用白术 炒麦芽 炒谷芽 ; 面目浮肿明显者加用泽泻 泽兰 茯苓 ; 颈前粗大者加用夏枯草 煅牡蛎 法半夏 煎成汤剂, 每日 1 剂, 早晚 2 次温服 (3) 两组均以 4 周为 1 疗程, 共观察 3 疗程 17

28 第二部分临床研究 4.2 药品来源 (1) 中药 ( 仙茅 仙灵脾 熟地黄 山萸肉 淮山药 巴戟天 鹿角胶 当归 浙贝母 川芎等组成 ), 由江苏省中医院中药房提供所用 中药均为标准汤剂 200ml, 其具体制法采用韩国制造煎煮机煮制 (2) 优甲乐由江苏省中医院西药房提供, 规格为 50ug, 口服, 每日 1 次, 生产厂家 : 默克雪兰诺有限公司, 国药准字 :H 观察指标 5.1 一般项目包括姓名 年龄 ( 岁 ) 性别 病程( 年 ) 等 5.2 疗效观察指标 (1) 甲状腺功能测定 :TT 3 TT 4 FT 3 FT 4 TSH 治疗前后各检测一次 (2) 抗甲状腺自身抗体的测定 :TGAb TMAb 治疗前后各检测一次 (3) 甲状腺峡部厚度 TNF-α 的测定 : 治疗前后甲状腺 B 超各测一次,TNF-α 治疗前后 ELISA 法各监测一次 (4) 中医临床症状及体征的改变, 采用中医证候积分方法进行统计, 治疗前后详细记录 ( 中医症状体征积分表见附录 ) 5.3 安全性观察指标 (1) 血常规 ( 白细胞 红细胞 血小板 血红蛋白 ) 肝功( 谷丙转氨酶 谷草转氨酶 ) 肾功( 尿素 肌酐 ) 治疗前后各测一次 (2) 不良反应 : 观察服用本药后有无不适感觉, 并结合血常规, 肝 肾功能检查, 观察本药有无不良反应及毒副作用 6 疗效标准参照国家卫生部制定的 中药新药临床研究指导原则, 并结合临床制定疗效评定标准 6.1 证候疗效判定标准临床痊愈中医临床症状 体征消失或基本消失, 证候积分减少 90% 显效中医临床症状 体征明显改善, 证候积分减少 70% 有效中医临床症状 体征均有好转, 证候积分减少 30% 18

29 南京中医药大学硕士学位论文 无效中医临床症状 体征均无明显改善, 甚或加重, 证候积分减少不足 30% 注 : 计算公式为 :[( 治疗前积分 - 治疗后积分 ) 治疗前积分 ] 100% 6.2 疾病疗效判定标准治愈临床症状消失或者基本消失, 理化检查基本恢复正常 显效临床症状明显好转, 证候积分减少 70%, 甲状腺功能 TGAb 和 TMAb 水平恢复正常, 或较治疗前改善 30% 以上 ; 有效临床症状好转, 证候积分减少 30%, 甲状腺功能 TGAb 和 TMAb 水平较前明显好转, 或较治疗前改善 10%-29%; 无效临床症状无改善, 证候积分减少不足 30%, 甲状腺功能 TGAb 和 TMAb 水平未得到改善或改善情况未达到上述标准者 7 安全性评价标准参照 中药新药临床研究指导原则 1 级 : 安全, 无任何不良反应 2 级 : 比较安全, 如有不良反应, 不需要做任何处理可继续给药 3 级 : 有安全性问题, 有中等程度的不良反应, 做处理后可继续给药 4 级 : 因不良反应中止服药 8 统计学处理 (1) 统计分析将采用 SPSS16.0 统计分析软件进行计算 (2) 所有的统计检验均采用双侧检验,P<0.05 将被认为所检验差别有统计意义 (3) 不同治疗组计量资料将采用 ( Χ ± SD) 进行统计描述 采用配对 t 检验比较组内前后差异, 成组 t 检验比较组间差异 两组治疗前后的变化, 呈正态分布的采用 t 检验, 非正态分布的采用 Wilcoxon 秩和检验进行比较 (4) 不同治疗组各次就诊的计数资料采用频数 ( 构成比 ) 进行统计描述 两组治疗前后的变化采用卡方检验或非参数检验 9 结果分析 9.1 病例入选与试验完成情况入选病例均为 2011 年 3 月 ~2012 年 1 月期间江苏省中医院内分泌科门诊及病房病人, 共有符合纳入标准的 60 例患者入组, 最终全部完成试验 9.2 两组基线比较 19

30 第二部分临床研究 治疗前两组患者在性别 年龄 病程 实验室检查指标 中医症状体征等方面均无明显差异 性别比较两组患者性别分布, 经卡方检验 P >0.05, 无明显差异, 具有可比性 见表 2-1 图 2-1 表 2-1 两组患者性别统计比较 Table 2-1Comparison of two groups with gender 组别例数男性 (%) 女性 (%) 男女比 P 治疗组 30 3(10.00) 27(90.00) 0.11:1 对照组 30 4(13.33) 26(86.67) 0.15:1 P> 女男 治疗组 对照组 图 2-1 两组患者性别统计比较 Figure 2-1 Comparison of two groups with gender 年龄比较两组患者年龄分布经统计学分析,P>0.05, 具有可比性 平均年龄采用 t 检验, 无明显差异 见表 2-2 图 2-2 表 2-2 两组患者年龄统计比较 ( ±s) Table 2-2 Comparison of two groups with age( ±s) 组别 例数 18~20 岁 20~29 岁 30~39 岁 40~49 岁 50~60 岁 平均年龄 ( 岁 ) 治疗组 ±10.92 对照组 ±9.58 注 : P>

31 南京中医药大学硕士学位论文 治疗组对照组 ~20 岁 20~29 岁 30~39 岁 40~49 岁 50~60 岁 图 2-2 两组患者年龄统计比较 Figure 2-2 Comparison of two groups with age 病程比较两组患者病程分布经统计学分析, 具有可比性 平均病程采用 t 检验, 无明显差异 见表 2-3, 图 2-3 表 2-3 两组病程分布比较 ( ±s) Table 2-3Comparison of two groups with the course( ±s) 组别例数 <2 年 2~4 年 4~6 年 >6 年平均病程 P 值 治疗组 ±2.01 对照组 ±1.89 P> 治疗组对照组 <2 年 2~4 年 4~6 >6 年 图 2-3 两组病程分布比较 Figure 2-3 Comparison of two groups with the course 21

32 第二部分临床研究 症状比较两组中医单项症状体征比较无明显差异, 经统计学分析,P>0.05, 具有可比性 见表 2-4 表 2-4 中医单项症状体征比较 Table 2-4 Comparison of two groups with TCM symptom 中医症状 治疗组 (n=30) 对照组 (n=30) P 值 正常 轻 中 重 正常 轻 中 重 颈前瘿肿 P >0.05 神疲乏力 P >0.05 面目浮肿 P >0.05 畏寒怕冷 P >0.05 腰膝酸痛 P >0.05 颈前堵塞感 P >0.05 食欲减退 P >0.05 反应迟钝 P >0.05 小便频数 P >0.05 女子月经失调 P > 疗效指标比较 治疗前后两组甲状腺激素水平的比较 表 2-5 两组治疗前后甲状腺激素水平的比较 ( ±s) Table 2-5Comparison of TH level before and after therapy( ±s) 治疗组 对照组 治疗前治疗后治疗前治疗后 TSH(uIU/mL) 18.01± ±1.10 FT3(pg/ml) 2.21± ± ± ± ± ±0.26 FT4(ng/dl) 0.38± ± ± ±0.20 TT3(ng/ml) 0.93± ± ± ±0.14 TT4(ng/ml) 39.64± ± ± ±13.35 注 : 治疗前后组内比较 P<0.01; 治疗前后组间比较 P<0.05, P<

33 南京中医药大学硕士学位论文 uiu/ml 治疗前治疗后 5 0 治疗组 TSH 对照组 TSH 图 2-4 两组治疗前后 TSH 比较 Figure 2-4 Comparison of TSH before and after therapy pg/ml 治疗组 FT3 对照组 FT3 治疗前治疗后 图 2-5 两组治疗前后 FT 3 比较 Figure 2-5 Comparison of FT 3 before and after therapy ng/dl 治疗前治疗后 治疗组 FT4 对照组 FT4 图 2-6 两组治疗前后 FT 4 比较 Figure 2-6Comparison of FT 4 before and after therapy 23

34 第二部分临床研究 ng/ml 治疗组 TT3 对照组 TT3 治疗前治疗后 图 2-7 两组治疗前后 TT 3 比较 Figure 2-7Comparison of TT 3 before and after therapy ng/ml 治疗前治疗后 0 治疗组 TT4 对照组 TT4 图 2-8 两组治疗前后 TT 4 比较 Figure 2-8Comparison of TT 4 before and after therapy 如表 2-5 图 2-4 图 2-5 图 2-6 图 2-7 图 2-8 所示, 治疗前两组甲状腺激素水平比较, 无明显差异 (P>0.05), 具有可比性 治疗前 TSH 水平显著升高,TT 3 TT 4 FT 3 FT 4 水平显著降低 治疗后, 治疗组与对照组患者的 TSH 水平显著下降,TT 3 TT 4 FT 3 FT 4 水平显著升高 与治疗前相比, 治疗组与对照组 TT 3 TT 4 FT 3 FT 4 TSH 均有显著性差异 (P<0.01); 组间比较, 治疗组血清 TT 4 FT 3 FT 4 水平升高显著高于对照组 (P<0.01 或 P<0.05), 血清 TSH 降低优于对照组 (P<0.05), 都有统计学意义 治疗组与对照组比较治疗后血清 TT 3 水平无明显差异 (P>0.05) 治疗前后两组血清甲状腺激素相关抗体水平的比较治疗前治疗组与对照组甲状腺激素相关抗体无明显差异 (P>0.05), 具有可比性 治疗后组内比较 TGAb TMAb 均有明显降低, 差异有统计学意义 (P <0.01), 组间比较治疗组 TGAb TMAb 下降幅度明显优于对照组 (P <0.01), 具有统计学意义 见表 2-6 图 2-9 图

35 南京中医药大学硕士学位论文 表 2-6 两组治疗前后血清甲状腺相关抗体比较 ( ±s) Table 2-6 Comparison of thyroid-associated antibodiesbefore and after therapy ( ±s) 项目 治疗组 (n=30) 对照组 (n=30) 治疗前治疗后治疗前治疗后 TGAb(U/ml) ± ± TMAb(U/ml) ± ± ± ± ± ± 注 : 治疗前后组内比较 P<0.01; 组间比较 P<0.01 U/ml 治疗组 TGAb 对照组 TGAb 治疗前治疗后 图 2-9 两组治疗前后 TGAb 比较 Figure 2-9 Comparison of TGAb before and after therapy U/ml 治疗组 TMAb 对照组 TMAb 治疗前治疗后 图 2-10 两组治疗前后 TMAb 比较 Figure 2-10Comparison of TMAb before and after therapy 治疗前后两组甲状腺峡部厚度和 TNF-α 水平的比较治疗前两组甲状腺峡部厚度 TNF-α 无明显差异 (P>0.05), 具有可比性 治疗后两组 25

36 第二部分临床研究 组内比较甲状腺峡部厚度 TNF-α 改变有明显差异, 具有统计学意义 (P<0.01 或 P<0.05), 组间比较治疗组改善甲状腺峡部厚度 TNF α 明显优于对照组, 有统计学意义 (P<0.01) 见表 2-7 表 2-7 治疗前后两组甲状腺峡部厚度和 TNF-α 比较 ( ±s) Table 2-7Comparison of thyroid isthmus thickness andtnf-α level before and after therapy( ±s) 项目 治疗组 (n=30) 对照组 (n=30) 治疗前治疗后治疗前治疗后 甲状腺峡部厚度 (cm) 0.64± ±0.08 TNF-α(pg/ml) ± ± ± ± ± ±8.60 注 : 治疗前后组内比较 P <0.05, P<0.01; 组间比较 P< 治疗前后两组证候疗效比较 治疗组 30 例, 显效 8 例 (26.67%), 有效 20 例 (66.67%), 无效 2 例 (6.66%), 总有效率 93.34% 对照组 30 例, 显效 3 例 (10.00%), 有效 15 例 (50.00%), 无效 12 例 (40.00%), 总 有效率 60.00% 治疗组总有效率优于对照组, 有统计学意义 (P<0.01) 见表 2-8 表 2-8 治疗前后两组证候疗效统计比较 Table 2-8Comparison of curative effect of TCM before and after therapy 组别 例数 (n) 显效 有效 无效 总有效率 (%) 治疗组 30 8(26.67%) 20(66.67%) 2(6.66%) 93.34% 对照组 30 3(10.00%) 15(50.00%) 12(40.00%) 60.00% 注 : P< 治疗前后两组疾病疗效比较治疗组 30 例, 显效 4 例 (13.40%), 有效 20 例 (66.60%), 无效 6 例 (20.00%), 总有效率 80.00% 对照组 30 例, 显效 1 例 (3.30 %), 有效 14 例 (46.70%), 无效 15 例 (50.00%), 总有效率 50.00% 治疗组疾病有效率优于对照组, 有统计学意义 (P<0.05) 见表 2-9 表 2-9 治疗前后两组疾病疗效统计比较 Table 2-9 Comparison of the con-therapeutic effect of the two group 组别例数 (n) 显效有效无效总有效率 (%) 治疗组 30 4(13.40%) 20(66.60%) 6(20.00%) 80.00% 对照组 30 1(3.30 %) 14(46.70%) 15(50.00%) 50.00% 注 : P< 治疗前后两组中医临床症状比较治疗组治疗后中医症状较治疗前均有明显改善, 有统计学意义 (P<0.01) 对照组除了面目浮肿较前无明显改善 (P>0.05), 其余中医症状较治疗前都有明显改善 (P<0.01 或 P<0.05) 组间比较, 治疗组患者颈前瘿肿 神疲乏力 面目浮肿 畏寒怕冷 反应迟钝改 26

37 南京中医药大学硕士学位论文 善程度优于对照组, 有统计学意义 (P<0.01 或 P<0.05), 其余症状较对照组无明显差异, 无统计学意义 (P>0.05) 见表 2-10 表 2-10 两组治疗前后中医症状统计比较 Table 2-10 Comparison of TCM symptom before and after therapy 治疗组 (n=30) 对照组 (n=30) 中医症状 正常轻中重 前后 P 值 正常轻中重 前后 P 值 P 值 颈前瘿肿 P <0.01 神疲乏力 P <0.01 面目浮肿 P <0.05 畏寒怕冷 P <0.01 腰膝酸痛 P >0.05 颈前堵塞感 P >0.05 食欲减退 P >0.05 反应迟钝 P <0.05 小便频数 P >0.05 女子月经失调 P >0.05 表 2-11 两组治疗前后证候积分比较 Table2-11Comparison of two groups with the score of TCM symptom before and after therapy( ±s) 组别治疗前治疗后差值 ( ±s) 治疗组 18.67± ± ±4.15 对照组 17.97± ± ±4.32 注 : 组内比较治疗后 P<0.01, 组间治疗后比较 P< 治疗前治疗后 治疗组 对照组 图 2-11 两组治疗前后证候积分比较 Figure 2-11 Comparison of two groups with the score of TCM symptom before and after therapy 27

38 第二部分临床研究 如表 2-11 图 2-11 所示, 治疗后治疗组与对照组组内比较, 中医证候积分均显著下 降 (P<0.01), 组间比较治疗组明显优于对照组, 有统计学意义 (P<0.01) 见表 2-11 图 不良事件及安全性分析 两组治疗前后安全性指标血常规 尿常规 大便常规, 肝肾功能检查均在正常范围 两组均未见不良反应 见表 2-12 表 2-12 两组治疗前后肝肾功能比较 ( ±s) Table 2-12 Comparison of liver and renal function before and after therapy( ±s) 治疗组 (n=30) 对照组 (n=30) 项目 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 AST(U/L) 23.83± ± ± ±3.86 ALT(U/L) 22.93± ± ± ±2.41 BUN(mmol/L) 5.28± ± ± ±0.58 SCr(umol/L) 65.35± ± ± ±6.90 注 : 两组治疗前后 AST ALT BUN SCr 比较, 均无统计学差异 10 讨论 10.1 立论依据祖国医学尚无桥本甲状腺炎甲状腺功能减退相关病名, 根据其临床表现将其归属于 瘿病 虚劳 等范畴, 病因主要是情志内伤 饮食及水土失宜, 且与先天体质密切相关 先天不足, 肾气虚弱, 后致肾精亏耗, 脾失温运, 气滞痰凝, 结于颈部而发本病 肾为先天之本, 脾为后天之本, 脾肾亏损, 故以 虚实夹杂 为辨证要点 从中医理论的角度来看, 肝 脾 肾三脏功能失调贯穿于该病的整个病程并影响其主要转归 本病病位在肝 脾 肾, 与心相关 肝郁气滞, 脾伤气结, 气滞津停 ; 脾虚则酿湿生痰, 痰气交阻, 血行不畅, 致气滞 痰凝 血瘀交阻颈前, 而发为此病 故本病病变的发生基于先天不足, 病变之初, 多属肝郁, 随疾病进展, 而累及脾肾 ( 肾 - 肝 - 脾 - 肾 ); 与当代医学对该病的遗传因素 - 桥本甲亢 - 桥本甲减的病程模式的认识极其相似 所以, 无论从本病的发生发展还是本病临床表现, 我们都可以看出它与肝脾肾的密切关系 导师结合临床大多数病例的观察和多年的临床经验, 总结认为本病主要病机为脾肾阳虚 痰瘀互结, 临床表现以颈前瘿肿 痿软 倦怠 乏力 畏寒 纳呆 水肿等症状为主 肝失疏泄, 气机郁滞, 气滞及血, 脾虚则酿湿生痰, 痰气交阻, 血行不畅, 则气滞 痰凝 血瘀交阻颈前故颈前瘿肿 ; 肝失疏泄, 脾失运化, 不能化生精微, 则失其所养而倦怠乏力 ; 28

39 南京中医药大学硕士学位论文 若肝木疏泄不及, 可致脾胃功能减弱, 脾失运化, 导致脾肾阳虚, 故出现畏寒 纳呆 恶食 水肿等 ; 脾失健运, 气血生化乏源, 无以填充脑髓, 或又兼肾精不足, 髓海空虚失养, 出现感觉迟钝 记忆力减退 ; 病久正气伤耗 精血不足, 而见女子月经量少或者闭经等 导师基于本病病机, 确立 温补脾肾, 化痰祛瘀 为治疗大法, 标本兼治, 自拟二仙消瘿汤 ( 仙灵脾 仙茅 熟地黄 山萸肉 淮山药 巴戟天等 ) 治疗本病 10.2 组方分析方中仙灵脾 仙茅为君药, 两药合用温补肾阳, 强壮筋骨 ; 巴戟天 鹿角胶为臣药, 与君药共奏温肾壮阳, 填精补血之功效 ; 熟地黄 淮山药 山萸肉亦为臣药, 与君药合用, 温补肾阳时不忘滋补肾阴, 阳得阴助而生化无穷, 并共奏补益脾肝肾三脏, 扶正涩精固脱之效 当归 浙贝母 川芎为佐药, 养血活血, 理气化痰, 消瘿散结 诸药合用, 共奏温补脾肾, 化痰祛瘀之功效 君 : 仙茅, 辛 热, 有毒, 归肾 肝经, 功效温肾壮阳, 强壮筋骨, 祛寒除湿 主要用于肾阳不足 阳痿精冷 小便频数 腰膝冷痛 筋骨痿软 寒虚崩漏 带下 疮疡肿痛等临床病症 仙茅始载于 雷公炮制论 海药本草 : 主风, 补暖腰脚, 清安五脏, 强筋骨, 消食 益阳 本草纲目 云: 仙茅性热, 补三焦 命门之药, 惟阳弱精寒, 禀赋素怯者宜之, 若体壮相火炽盛者, 服之反能动火 开宝本草 言: 主心腹冷气不能食, 腰脚风冷挛痹不能行, 丈夫虚劳, 老人失溺, 无子 益阳道 强记, 助筋骨, 益肌肤, 长精神, 明目 本方重用仙茅以温肾壮阳, 补命门之火, 强壮筋骨, 治疗本病脾肾阳虚之本 肾阳旺则阳气上达头目, 温养四肢 ; 肾精充盈, 髓海得养 命门火旺, 则脾阳亦足, 水湿得以运化, 无以酿生痰湿等 现代植物化学研究显示, 仙茅中含有皂苷类 酚类 木脂素类 黄酮类 桉烷类及甜味蛋白和多糖类成分等 [93] 药理研究显示, 仙茅可以抗炎 增强骨质 改善免疫功能以及生殖系统等, 并预防和改善乳腺萎缩, 促进大鼠乳腺再次发育等 有文献报道仙茅醇具有很强的保肝作用, 并提示该作用可能是其抗氧化作用的结果 [94] 仙灵脾, 即淫羊藿, 辛 甘 温, 归肝 肾经, 功能温肾壮阳, 强壮筋骨, 祛风除湿 神农本草经 云: 主阴痰绝伤, 茎中痛 利小便, 益气力, 强志 分类草药性 : 治咳嗽, 去风, 补肾而壮元阳 日华子本草 谓: 治一切冷风劳气, 补腰膝, 强心力, 丈夫绝阳不起, 女子绝阴无力, 筋骨挛急, 四肢不任, 老人昏瞀, 中年健忘 本草纲目 曰 : 淫羊藿, 性温不寒, 能益精气, 真阳不足者宜之 本方重用本药与仙茅相配, 共奏温阳补肾, 强壮筋骨之功效 淫羊藿苷是本药的主要成分, 在改善心血管系统功能 调节内分泌 增强免疫力 抗肿瘤等方面都具有明显的作用 现代药理研究显示, 淫羊藿能增强小鼠机体内分泌系统的分泌功能, 提取液可以加快 阳痿 模型小鼠 DNA 合成, 以及合成蛋白质, 改善代谢功能, 延缓肾功能衰竭发展进程, 改善血液流变和促进造血功能等 29

40 第二部分临床研究 作用 淫羊藿多糖可促进 T 淋巴细胞产生, 抑制抗体的生成 ; 淫羊藿甙可降低抑制性 T 细胞产生, 促进抗体生成, 本药的这两种成分对抑制性 T 细胞具有双向调节 目前本药主要用于促进男性性功能 抑制微生物 镇咳祛痰 降压 强心扩冠 降血糖等 臣 : 山药, 甘 平, 归肺 脾 肾经, 具有生津益肺, 补脾养胃, 补肾涩精的作用 临床多用于脾虚乏力 食少便溏 肺虚咳喘 肾虚遗精 尿频 带下 消渴气阴两虚等 神农本草经 补中, 益气力, 长肌肉 实验研究表明, 山药多糖可以增强人体巨噬细胞 淋巴细胞等体液细胞免疫及抗体补体的生成和诱生干扰素等 多糖亦能抑制病毒反转录酶的活性而抑制病毒复制, 具有抗病毒活性以及增强免疫功能, 可以制备多糖疫苗 山药多糖可以增强小鼠淋巴细胞增殖能力, 促进产生自身抗体 目前有研究显示, 山药对实验大鼠脾虚模型有防治和治疗作用, 双向调节肠道功能, 并有降糖 抗氧化作用 [95] 目前全球至少有 12 种多糖分别用作抗肿瘤药物正在进行临床试验 [96] 山萸肉, 味酸 涩, 性微温, 归肝 肾经, 有补益肝肾, 收敛固涩之效 主治腰膝酸软, 头晕耳鸣, 遗尿尿频, 阳痿遗精, 崩漏带下, 大汗不止, 体虚欲脱等 神农本草经 : 主心下邪气, 寒热, 温中, 逐寒湿痹, 去三虫 药性论 : 止月水不定, 补肾气, 兴阳道, 添精髓, 疗耳鸣, 止老人尿不节 其主要化学成分有甙类 有机酸类等, 赵 [97] 氏等还研究了山茱萸总甙在小鼠体内以及体外, 都可以明显抑制淋巴细胞转化 LAK 细胞生成, 服用能抑制白细胞介素 2(IL-2) 的产生 山萸肉中的鞣质可以使分泌肾上腺素和肾上腺皮质激素, 脂肪得到分解等 实验研究, 山萸肉有胰岛素样保护作用, 抗实验性肝损害作用 研究发现免疫力得到增强, 还可以在体外抑制腹水癌细胞 熟地黄, 甘 微温, 归肝 肾经 功能补血养阴, 填精益髓 地黄始见于 神农本草经, 医学启源 : 熟地黄, 补血虚不足, 虚损血衰之人须用, 善黑须发 珍珠囊 : 主补气血, 滋肾水, 益真阴 本草纲目 : 填骨髓, 长肌肉, 生精血, 补五脏内伤不足, 通血脉, 利耳目, 黑须发 熟地黄配淫羊藿 仙茅, 熟地黄滋阴补血, 合用以化生肾气, 温补肾阳时不忘滋补肾阴, 阳得阴助而生化无穷 ; 同时亦能针对女子月经, 而调摄冲任 主要化学成分为还原糖 糖苷 有机酸 氨基酸等, 目前研究发现地黄可以改善胰岛素抵抗, 提高胰岛素敏感性达到降血糖作用 药理研究发现, 熟地黄提取液具有增强学习记忆能力, 抗焦虑 抗肿瘤, 促进内皮细胞增殖的作用 熟地黄醇提液具有抗衰老, 促进红细胞新生的药理作用 熟地黄多糖具有增强机体造血, 以及抗氧化 抗突变作用, [98] 抑制中枢的药理作用 黄氏以研究血虚模型小鼠为对象, 结果表明熟地黄多糖可以保护化学 放射性损伤, 拮抗外周血象 骨髓有核细胞下降, 促进造血干细胞增值 分化作用等, 从而达到补血功效 巴戟天, 辛 甘, 微温, 归肾 肝经, 功效补肾助阳, 祛风除湿 主要用于治疗阳痿不举, 宫冷不孕, 风湿腰膝疼痛, 肾虚腰膝酸软等 本草纲目 : 治脚气, 去风疾, 补血海 本草备要 : 补肾益精, 治五劳七伤, 辛温散风湿, 治风湿脚气水肿 化学成分主要是糖类及黄酮 氨基酸等能显著增加小鼠体重, 乙醇提取物及水煎剂有明显的促肾 30

41 南京中医药大学硕士学位论文 上腺皮质激素作用 研究发现巴戟天乙醇提取物, 可以防止去卵巢小鼠发生骨质疏松 [100] 王氏等研究发现巴戟天能控制去卵巢小鼠体质量 增加子宫重量 提高体内雌激素水平 增厚子宫内膜柱状上皮, 降低子宫萎缩程度等 鹿角胶, 味甘咸, 性温, 归肝肾经, 功能补肝肾, 益精血 主要用于肾阳不足, 精血亏虚, 虚劳羸弱, 崩漏之偏于虚寒者 本草纲目 : 生精补髓, 养血益阳, 强筋健骨 治一切虚损, 耳聋目暗, 眩晕虚痢 主要成分是胶质 磷酸钙, 及少量雌酮, 亦有多种氨基酸, 硫酸软骨素 A 雄激素 胆碱样物质及多种微量元素等 现代药理研究表明, 鹿角胶给大鼠灌胃, 可以增加雄性大鼠精液囊和前列腺的重量, 改善雄鼠交配能力 ; 对贫血大鼠灌胃可以改善血红蛋白含量, 并且提高红细胞 白细胞 血球压积等, 临床应用鹿角胶治疗临床血液系统的疾病比如 : 血小板减少症 白细胞减少症 再生障碍性贫血等 佐 : 当归, 甘 辛 温, 归肝 心 脾经, 具有补血活血, 调经止痛, 润肠通便的功效 主要用于治疗血虚诸证, 月经不调, 风寒痹痛等 医学启源 : 当归, 气温味甘, 能和血补血, 尾破血, 身和血 当归的成分主要包括多糖类 苯酞类 黄酮类 挥发油类化合物 目前药理研究发现, 当归可以有效保护心肌细胞, 有效降血脂改善动脉粥样硬 [101] [102] 化 卿氏等研究发现当归多糖预防大鼠肝性脑病 徐氏等通过实验研究显示当归多糖有很好的抗衰老作用 有研究显示当归多糖增强 T 细胞免疫功能, 促进淋巴细胞分泌 [103] IFN-γ 和 IL-2, 可以调控机体免疫功能 王氏等研究发现当归多糖可提高正常 Kupffer 细胞吞噬功能, 增加 NO 和 TNF-α 的释放, 说明当归多糖有激活正常 Kupffer 细胞免疫功能的作用 浙贝母, 苦 寒, 归肺心经, 功效清热化痰, 散结消瘿, 主要用于治疗风热痰热咳嗽, 瘰疬 瘿瘤等 本经逢原 : 同青黛治人面恶疮, 同连翘治项上结核 皆取其开郁散结, 化痰解毒之功也 药理研究说明, 浙贝母碱在低浓度下可以扩张支气管平滑肌, [104] 浙贝母碱还有镇静 镇痛作用 张明发等动物实验研究发现低切变率时明显降低全血黏度, 改善红细胞聚集, 提高红细胞变形能力, 也轻度延长凝血时间和部分凝血活酶时间, 说明中药化痰药具有一定的活血化瘀作用, 支持中医 痰瘀同源 痰瘀同治 的学说 川芎, 辛 温, 归肝 胆 心包经, 功效活血行气, 祛风止痛, 主要用于治疗血瘀气滞痛症, 风湿痹痛等 现代药理研究提示, 川芎可以抑制 PAM 核因子 (NF-kB) 活化, 改善急性肺损伤情况 ; 降低血小板表面活性, 抑制血小板聚集, 预防血栓形成, 抑制移植肾肾血栓形成, 减轻肾小球的病理损害及保护肾功能 ; 能够保护视网膜神经节细胞 视神经轴突 双极细胞等在高眼压状态下的异常情况 ; 拮抗心力衰竭时心房纤维化及心房颤动的发生 综观全方, 用药巧而功专, 配伍严谨, 补而不滞, 滋而不腻, 温而不燥, 既体现治疗脾肾阳虚之本, 又兼顾治气滞 痰凝 血瘀壅结颈前之标, 辨证与辨病相结合, 标本兼治, 是治疗本病的有效的中药方剂 通过对药物现代药理研究, 发现本方所选的药物大部分具有较好的调节免疫的作用, 初步得出结论二仙消瘿汤可能就是通过这些药物的免疫调节作 31 [99]

42 第二部分临床研究 用而达到改善桥本甲状腺炎合并甲状腺功能减退患者的甲状腺自身抗体水平, 最终从根本上改善患者的自身免疫紊乱的情况 10.3 优甲乐的选择依据 现今大多数学者认为桥本甲状腺炎患者无明显症状, 或者甲状腺增大不明显可暂时不予治疗, 随访观察 如果甲状腺肿大明显伴有甲状腺功能减退时, 应即时给予甲状腺制剂可以缩小腺体及促进甲状腺功能恢复, 并且降低抗体水平, 另有学者认为及时应用甲状腺素可预防组织恶变 目前大多临床医师以甲状腺功能降低 ( 包括亚临床及临床减低 ), 以及明显压迫症状为用药指征 甲状腺激素目前临床上常用的主要有甲状腺素片及左甲状腺素片 因为甲状腺片, 主要是从猪 牛 羊等动物的甲状腺体提取制成的既含 T 3 也含 T 4, 而且 T 3 /T 4 的比值较高其含量不稳, 同时因为不同厂家不同批次的甲状腺片含量可能也不尽相同, 所以在临床上调整剂量有一定的不便 目前我们所应用的优甲乐 ( 左旋甲状腺素 ), 其所含有的合成左甲状腺素与甲状腺本身的甲状腺素相同 和内源性激素类似, 在外周器官中被转化为 T 3, 然后通过与 T 3 受体结合发挥作用 有研究显示, 甲减患者使用优甲乐纠正甲状腺功能的同时, 可以使心肌酶 血脂降低, 减轻心肌细胞凋亡, 延缓心肌损伤的进 [105] 展等 王氏通过临床观察显示, 优甲乐比甲状腺片起效快, 甲减症状改善快, 客观指标 TSH 和 FT 4 恢复快, 且稳定, 减少低激素水平对全身代谢的影响 10.4 甲状腺自身抗体对 HT 的致病作用 甲状腺球蛋白抗体 (TGAb) 甲状腺滤泡内的甲状腺球蛋白在某些特定情况下进入血液后, 通过影响 T 淋巴细胞的控制功能, 导致 Ts 细胞功能下降,Th 细胞活性增强, 从而诱导 B 淋巴细胞产生 TGAb, 最终导致甲状腺免疫性损害 [106] TGAb 主要通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用 (ADCC) 及催化甲状腺球蛋白水解破坏甲状腺组织 TGAb 主要包括 IgG 1 IgG 2 IgG 3 和 IgG 4 亚类, 虽以 IgG 1 和 IgG 4 占优势, 但却以 IgG 2 的功能活性最高 目前普遍认为 TGAb 主要通过以下几个方面导致桥本甲状腺炎 :1TGAb 与甲状腺球蛋白 (TG) 结合后, 通过 FC 受体与结合的抗体的相互作用, 激活 NK 细胞而直接攻击靶细胞, 破坏甲状腺细胞 2TGAb 通过影响抗原 TG 的摄取 加工, 催化 TG 水解, 可以增强或者抑制非显性致病性 T 淋巴细胞抗原决定簇的产生和呈递, 从而影响细胞免疫功能 3TGAb 具有酶活性, 可以催化 TG 水解, 导致血及甲状腺中 TG 减少 从而使免疫系统对 TG 抗原的免疫反应减弱以及 T 3 T 4 合成减少 分泌此类抗体的 B 淋巴细胞主要存在于甲状腺组织内, 所以当甲状腺内 TGAb 积累到较高浓度时, 不仅增加 TG 分解, 而且导致其它与 TG 无关的蛋白发生水解, 从而可能造成全身性的蛋白作用增强及组织损伤 [107] 甲状腺微粒体抗体 (TMAb) 32

43 南京中医药大学硕士学位论文 现代医学利用免疫学 生物化学及基因重组研究, 已经证实甲状腺过氧化物酶是甲状腺微粒体的主要成分, 而且是其靶抗原的有效活性成分 有些资料也提出甲状腺微粒抗体 (TMAb) 实际上是甲状腺过氧化物酶抗体 (TPOAb), 因为 TPOAb 位于甲状腺微粒体上, 所以称其为甲状腺微粒体抗体, 故 TMAb 免疫核心部分即为 TPOAb,TMAb 在甲状腺疾病的诊断和鉴别诊断 疗效及预后判断具有重要临床价值, 而且其滴度的高低与疾病的预后程度呈负相关, 对桥本甲状腺炎诊断尤为重要, 可作为临床诊断和鉴别诊断自身免疫性疾甲状腺炎的重要依据 [108] 目前研究发现 TPOAb 致病作用机制如下 :1 针对甲状腺组织抗原发生免疫, 通过抗体依赖性引起的细胞毒性作用, 导致甲状腺滤泡破坏 2TPOAb 可以结合补体, 通过激活补体导致甲状腺滤泡破坏 补体激活产物如膜攻击复合物可以引起甲状腺细胞损伤, 而且被补体攻击的甲状腺细胞还可以释放炎症分子, 包括反应性氧化代谢产物 前列腺 E2 等, 可能会更进一步促进甲状腺细胞的直接损伤及淋巴细胞浸润 激活等 3 另有研究显示,TPOAb 水平与甲状腺内淋巴细胞浸润和 TSH 水平正相关, 体内 TPOAb 水平越高, 自身免疫损伤越严重, 越容易发生甲减 因此认为 TPOAb 以 TPO 为靶抗原, 引发一系列免疫反应, 导致甲状腺激素合成减少, 可能与大多数桥本病患者最终发生甲减有关 [109] 10.5 疗效分析 降低抗体水平 HT 是一种器官特异性自身免疫性疾病, 通过自身免疫 细胞因子 细胞凋亡 遗传 精神刺激 内分泌 环境 药物 物理化学等多种因素, 使患者免疫系统功能发生紊乱, 产生一系列针对甲状腺组织的自身抗体, 其中 TGAb 和 TMAb 在桥本甲状腺炎的发生发展起着重要的作用 TGAb 阳性提示甲状腺自身免疫现象存在, 它与 K 细胞结合后对甲状腺滤泡上皮细胞产生破坏作用, 导致并加重本病 血清 TGAb 和 TMAb 对于鉴别诊断自身免疫性甲状腺炎有重要价值, 二者联合应用准确率可达 98% 通过本课题研究提示, 治疗前两组血清 TGAb,TMAb 显著升高, 经统计学处理 (P >0.05), 无统计学意义, 有可比性 治疗后治疗组与对照组组内比较血清 TGAb,TMAb 都显著降低 (P <0.01) 组间对比, 治疗组血清 TGAb,TMAb 降低幅度显著优于对照组 (P <0.01), 说明二仙消瘿汤能够显著改善桥本甲状腺炎患者的甲状腺自身抗体水平, 提示 温补脾肾, 化痰祛瘀 法以及二仙消瘿汤具有调节机体免疫系统功能的作用 通过研究发现, 此类中药以及治法能够有此明显优势, 分析得出与本方中的中药具有调节免疫系统的作用, 以及组药配方的协同作用有很大的相关性 临床症状体征的疗效本课题主要研究二仙消瘿汤治疗桥本甲状腺炎甲状腺功能减退, 脾肾阳虚 痰瘀互结证患者的疗效 在证候疗效方面治疗组 30 例, 显效 8 例 (26.67%), 有效 20 例 (66.67%), 无效 2 例 (6.66%), 总有效率 93.34% 对照组 30 例, 显效 3 例 (10.00%), 有效 15 例 (50.00%), 无效 33

44 第二部分临床研究 12 例 (40.00%), 总有效率 60.00% 治疗组治疗总有效率优于对照组, 有统计学意义 (P<0.01) 治疗组 30 例, 显效 4 例 (13.40%), 有效 20 例 (66.60%), 无效 6 例 (20.00%), 总有效率 80.00% 对照组 30 例, 显效 1 例 (3. 30%), 有效 14 例 (46.70%), 无效 15 例 (50.00%), 总有效率 50.00% 治疗组疾病有效率优于对照组, 有统计学意义 (P<0.05) 两组治疗后中医症状积分均显著下降, 组间比较有显著的统计学意义 (P <0.01) 临床研究结果表明: 二仙消瘿汤配合优甲乐不仅可以有效的改善桥本甲状腺炎甲状腺功能减退患者的临床症状和体征, 而且能够更大程度改善甲状腺功能和血清 TGAb TMAb 水平, 改善甲状腺峡部厚度以及 TNF α 水平的作用 通过表 2-9 看出, 两组治疗前后疾病疗效比较, 治疗组优于对照组 (P<0.05), 治疗组的总有效率达 80% 说明二仙消瘿汤配合优甲乐疗效优于单用优甲乐治疗本病 证实了二仙消瘿汤温补脾肾治其本, 化痰祛瘀治其标的正确性, 进一步证实了对于本病病机正确的把握性 本研究体现了中药治疗桥本甲减疗效方面具有明显的优势, 更说明了在本病的治疗方面中西医结合也会取得明显的效果 在中医症状改善方面, 治疗组治疗后中医症状较治疗前均有明显改善, 有统计学意义 (P<0.01) 对照组除了面目浮肿较前无明显改善(P>0.05), 其余中医症状较治疗前都有明显改善 (P<0.01 或 P<0.05) 组间比较, 治疗组患者颈前瘿肿 神疲乏力 面目浮肿 畏寒怕冷 反应迟钝改善程度优于对照组, 有统计学意义 (P<0.01 或 P<0.05), 其余症状较对照组无明显差异, 无统计学意义 (P>0.05) 颈前瘿肿, 因脾失运化, 则酿湿生痰, 痰气交阻, 血行不畅, 则气滞 痰凝 血瘀交阻颈前, 故本方温补脾肾, 祛瘀化痰则会改善颈前肿大的临床表现 肝失疏泄, 脾失运化, 不能化生精微, 则失其所养而倦怠乏力, 面目浮肿等 ; 若肝木疏泄不及, 可致脾胃功能减弱, 脾失运化, 导致脾肾阳虚, 四肢失于温养, 故表现畏寒怕冷 脾肾阳虚病久, 阳病及阴, 阴精亏虚, 无以化精生髓, 导致脑窍失养, 故出现反应迟钝, 记忆力减退等 二仙消瘿汤组方选药针对本病病机以及其致病的特点, 仙灵脾 仙茅 巴戟天补肾壮阳, 善治肾阳衰虚, 山萸肉 山药 熟地黄 鹿角胶滋补肾阴, 君臣相配, 为阴阳互根, 阴中求阳, 阳中求阴, 使其生化无穷, 并佐以浙贝母消瘿散结, 当归养血活血, 川芎活血行气等 故二仙消瘿汤能明显改善颈前瘿肿 畏寒怕冷 神疲乏力 面目浮肿以及反应迟钝等的临床症状 改善甲状腺功能血清甲状腺激素包括总三碘甲腺原氨酸 (TT 3 ) 总甲状腺素(TT 4 ) 游离三碘甲腺原氨酸 (FT 3 ) 游离甲状腺素(FT 4 ) TT 3 TT 4 易受血浆中结合蛋白 (TBG) 影响, 而且某些药物也会与 TBG 结合, 抑导致 TT 3 TT 4 降低, 正常人随着年龄增加而降低, 尤其是 TT 3 但是 FT 3 FT 4 不受血 TBG 影响, 能够直接反映甲状腺功能状态, 所以其敏感性与特异性均高于 TT 3 TT 4 促甲状腺激素(TSH) 是反映下丘脑一垂体一甲状腺轴功能的敏感指标, 由垂体前叶分泌, 可以促进甲状腺细胞增殖以及甲状腺激素合成与分泌, 而且受 FT 3 FT 4 负反馈调节 通过临床研究发现, 二仙消瘿汤合优甲乐能明显降低桥本甲减患者 TSH 水平, 34

45 南京中医药大学硕士学位论文 升高 TT 3 TT 4 FT 3 FT 4 水平, 明显优于单用优甲乐治疗本病 两组病例治疗前 TT 3 TT 4 FT 3 FT 4 TSH 经统计学处理, 无统计学差异 (P>0.05), 两组均衡性较好 与治疗前相比, 治疗组与对照组 TT 3 TT 4 FT 3 FT 4 均有显著性差异 (P<0.01); 组间比较, 治疗组血清 TT 4 FT 3 FT 4 水平升高显著高于对照组 (P<0.01 或 P<0.05), 血清 TSH 降低显著低于对照组 (P<0.05) 治疗前后 TT 3 治疗组与对照组比较未见明显差异 (P>0.05) 经过 3 个月的临床治疗, 治疗组 TSH 水平已趋于正常, 对照组仍有些偏高, 对比两组治疗 3 月时优甲乐用量无统计学差异, 说明中西医结合治疗本病可能会缩短 TSH 恢复正常的时间 目前大部分学者认为中药治疗本病并非通过类似甲状腺激素物质的直接作用, 而是通过整体调节患者自身免疫功能, 从而达到改善甲状腺自身功能状态 改善甲状腺峡部厚度以及 TNF α 水平肿瘤坏死因子能广泛调节机体的免疫功能, 通过改变免疫活性细胞和 TEC 的一些功能状态参与自身免疫甲状腺病的发生与发展过程 近年来许多研究证实,TNF α 与甲状腺自身抗体 TM TG 呈有意义正相关, 说明 TNF α 与 AITD 免疫功能异常密切相关 而且研究发现主要通过抑制甲状腺细胞特异性基因的表达, 从而达到抑制甲状腺细胞 ;TNF α 与 IFN-γ 共同产生细胞毒作用 ; 诱导甲状腺细胞表达 ICAM-1 增强 TFC 表达 Fas 抗原 ; TNF-α 作用于甲状腺上皮细胞, 加强诱导主要组织相容性复合物 (MHC)-2 类抗原在 INFγTEC 的表达, 促进巨噬细胞和树突细胞对自身抗原的传递, 作用于调节甲状腺稳态和甲状腺疾病的发生 发展与转归等 目前研究充分说明 TNF α 一方面维持着机体的稳态, 另一方面又参与多种自身免疫性疾病的免疫病理过程 甲状腺细胞的生长与分化功能等 BretzJD 等证实了 TNF α 通过改变甲状腺上皮细胞表面凋亡受体来诱导其发生细胞凋亡 亦有研究发现 Graves 病或桥本甲状腺炎培养的甲状腺细胞可表达 TNF-α 蛋白多肽及 TNF αmrna, 而且有实验证明甲状腺上皮细胞表面能够表达 TNF α 受体 [ ] [112] 仲氏研究异常甲状腺功能患者较正常组血清 TNF α 明显升高, 甲状腺功能异常改变与 TNF α 的含量变化有重要关系,TNF α 可以 [113] 调节甲状腺细胞的生长 分化和生理功能等 乔氏研究原发性甲减的 TNF 含量均比正 [114] 常对照组高,TNF 参与原发性甲减的免疫病理过程 顾志峰等研究温肾方可能通过抑制 TNF α 的基因表达水平而减少甲状腺细胞的损害和炎性细胞的浸润 通过本实验研究发现, 桥本甲状腺炎患者治疗前 TNF α 水平确实有不同程度的升高, 这可能说明 TNF α 与桥本甲状腺炎有一定的相关性 而且二仙消瘿汤合优甲乐治疗可以一定程度上改善 TNF-α 的水平 治疗前两组甲状腺峽部厚度 TNF-α, 经统计学处理无统计学差异 (P>0.05), 两组均衡性较好 两组治疗前后组内比较甲状腺峡部厚度 TNF-α 差异有统计学差异 (P<0.01 或 P<0.05); 组间比较治疗组在改善甲状腺峡部厚度以及 TNF α 水平明显优于对照组 (P<0.01), 具有统计学意义 10.6 思考与展望 35

46 第二部分临床研究 目前中医对桥本甲状腺炎的病因病机的认识基本一致, 体质因素 情志所伤 饮食水土失宜是病因, 肝脾肾脏腑功能失调是本病基本病机 气滞 痰凝 血瘀既是桥本甲状腺炎发病的基本病机, 又是桥本甲状腺炎病程中主要的病理产物, 本病主要涉及肝脾肾三脏, 病性为虚实夹杂 临床症状常常不典型, 其发展过程中可以出现甲状腺功能正常或者亢进 减退 临床实践证明, 调肝补脾益肾的中医治法不仅能有效地改善患者症状, 还对相关免疫指标产生良好的影响, 这与西医目前的甲状腺激素替代 激素疗法 生物免疫制剂疗法相比, 有明显的优势 根据导师多年治疗本病的临床经验总结如下 : (1) 注重辨病与辨证相结合, 局部与整体辨证 : 桥本甲状腺炎甲状腺功能减退属中医 瘿病 虚劳 范畴, 辨证属脾肾阳虚, 痰瘀互结 故临床治疗务必辨证准确才能够确定正确的治疗大法, 当然诊断本病我们也需要借助目前先进的医疗器械的检测结果, 比如甲状腺功能以及甲状腺 B 超 甲状腺细针穿刺的临床应用 同时本病大部分会以局部的临床表现为主, 比如颈部不适感, 颈前肿大等, 但是有时会以全身症状表现为主比如失眠 疲劳等, 这样往往会导致误诊以及漏诊, 故在临床上一定要做到辨病与辨证相结合, 局部整体辨证 (2) 注重中西医结合治疗 : 因为本病的特点是甲状腺功能降低而引发一系列的机体代谢减慢的症状, 比如 : 乏力 怕冷 面目浮肿 记忆力减退等症状, 结合目前临床的治疗经验需要加用适当的甲状腺素治疗 当甲状腺激素水平恢复正常时维持一段时间, 即可停用否则会引起甲状腺激素的升高等 当然中药配合西药的治疗会大大缩短甲状腺激素水平恢复正常水平的时间, 导师在临床治疗本病也取得了可观的成果 (3) 注重肝脾肾论治, 兼顾痰气瘀 ; 从中医理论的角度来看, 肝 脾 肾三脏功能失调贯穿于该病的整个病程并影响其主要转归 而且就经脉循行部位而言, 足厥阴肝经 循喉咙之后 ; 足太阴脾经 上膈, 挟咽, 连舌本, 散舌下 ; 足少阴肾经 入肺中, 循喉咙, 挟舌本 可见肝 脾 肾三经均经过甲状腺所处的喉咽附近, 必然对甲状腺的功能有着一定的影响, 其效应主要通过甲状腺激素得以体现 通过目前一些研究发现甲状腺生理功能与中医肝脾肾的生理功能极其相似, 关系非常密切 西医对于桥本甲状腺炎无特殊治疗, 仅对症治疗无根本治疗 而中医将辨病与辨证相结合, 基于脏腑病机与脏腑传变角度, 切中病因病机, 确立主症与兼症, 实施辨证论治, 可以取得非常明显的临床疗效 肝脾肾脏腑功能失调是桥本甲状腺炎的主要病机, 故调理肝脾肾乃是治病之本 气滞, 痰凝, 血瘀是本病的病理产物临床上可以根据其不同侧重治疗, 在调肝补脾益肾的基础上结合理气 化痰 祛瘀等方法治疗本病 首先因为本研究样本量较小, 临床观察时间有限, 以及未能对本病治疗的远期疗效作出明确评价 ; 其次本研究采用水煎剂, 无法避免人为因素在制备过程 服法 用量等方面的影响, 故在一定程度上影响本研究结果的准确性 要想取得长期 稳定 可靠的疗效, 治疗桥本甲状腺炎应该从以下着手 : 通过观察大样本的临床病例资料, 研制出更有效的中药单方或者复方, 达到更好的治疗效果 ; 应通过临床调查大样本的资料, 总结出桥本甲状 36

47 南京中医药大学硕士学位论文 腺炎中医辨证分型客观评价体系, 以及这些证型与临床客观指标的相关性, 为辨证论治提供充分的临床资料 ; 并利用科研手段详细阐述中药调节机体自身免疫功能的作用机制 37

48 结论 结 论 本临床研究从患者全身症状体征 甲状腺激素水平 甲状腺相关抗体 甲状腺峡部厚度 TNF-α 等几个方面进行了临床观察 研究过程按照随机 对照的原则, 对中药二仙消瘿汤治疗桥本甲状腺炎合并甲状腺功能减退进行了初步研究 从初步临床研究来看, 二仙消瘿汤联合优甲乐治疗桥本甲状腺炎合并甲状腺功能减退, 在中医证候方面, 可明显改善临床症状 ; 在西医学指标方面, 可以明显改善甲状腺功能, 降低甲状腺相关抗体 TMAb TGAb 水平, 改善甲状腺峡部厚度以及 TNF-α 水平, 改善患者整体状况, 无肝肾功能损害, 治疗本病安全 有效, 有广泛的应用前景 38

49 南京中医药大学硕士学位论文 参考文献 [1] 潘成平, 许金珠. 补中益气汤加味治疗桥本甲状腺炎 60 例 [J]. 实用中医内科杂志,2007,21(2):66-67 [2] 朱宪彝. 临床内分泌学 [M]. 天津科学技术出版社,1993:264 一 265 [3] 陈如泉. 甲状腺疾病的中西医诊断与治疗 [J]. 北京 : 中国医药科技出版社,2001,8: [4]OttRA,McCa1IA,McHenryC,etal.TheincadenceofthyroidcarcinomainHashimoto,5thyrioditis[J].AmSurg,19 87,53(8): [5] 刘淑芳, 安庆营. 桥本氏甲状腺炎 75 例临床病理分析 [J]. 现代中西医结合杂志,2005, 14(17): [6]BottazoGF,Pujol-BorrelR.Role of aberranthla-dr ex-pression andantigen presentation ininduction of endocrine autoimmunity[j].lancet,1983,2:1115 [7] 刘东方, 邓华聪.CD54 CD80 HLA-DR 在 Graves 病和桥本甲状腺炎甲状腺滤泡上皮中的表达 [J]. 中华内分泌代谢杂志,2005,22(2): [8]LarsenPR.Williams textbook of endocrinology[j].10thed.philadel-phia:sauders,2003: [9]CarleA,LaurbergP,KnudsenN,etalThyroid peroxi-daseand thyroglobul in auto-antibodies in patients with newly diagnosed over thypothyroidism[j]. Autoimmunity,2006, 39(6): 497 [10]ShimaokaY,HidakaY,OkumuraM,etal.Serum Concentration of soluble fas in patients with autoimmune thyroid diseases. [J] Thyroid,1998,8:43-44 [11]Mitslades N, Poulake V. Fas/Fas ligand up-regulationand Bcl-2 down-regulationmay be significant in the path-ogenesis ofhashimoto s throiditis[ J]. Clin EndocrinolMetab, 1998, 83(16): 2199 [12]KotaniT,AratakeY,HiraiK,etal Apoptosis in thyroed-tissue from patient with hashimoto s thyroditis[j]. Auto-im Munity,1995,20:231 [13]NakamuraY.Intrathyroidal CD4+ Tlymphocytes express high levels of Fasand CD4+ CD8+ macrophages dendrit-iccells express Fas ligand in autoimmune thyroid disease[j].thyroid,2004,14(10):819 [14]HidakaY,OkumuraM. Increased serum concentration of interleukin-12in patients with silent thyroiditis and Graves'disease[J].Thyroid, 1999, 9(2): 149 [15] 王胜军, 许化溪, 刘恭植, 等. 树突状细胞对小鼠实验性自身免疫性甲状腺炎的作用 [J]. 中国免疫学杂志,1999,15(7): [16]Tamai H. Resis t ance t o aut oimmune th yroid dis easeis as sociat ed w ith HLA-DQ[J]. Clin En docrinol Met ab,1994; 7(8): 94 [17]Tomer Y,Davies TF. Searching for autoimmune thyroid disease susceptibility genes: from mapping to gene function[j].endocr Rev,2003,24(5):694 [18]Harach HR. Escalante DA,OnativiaA, etal.thyroicarcinoma And thyroiditisinan endemic goiter region before and after iodineprophylaxis[j].a ctaendocrinol(copenh),1985,108(l):55 [19]Hiromatsu Y, Bednarczuk T,oyejimaE,etal.Increased serum soluble Fas in patients with Graves disease[j]. Thyroid,1999,9: [20]DayanCM,DanielsGH. Chronic autoimmune thyroiditis[j].n Engl JMed,1996,335(2):