2015医学版第四期

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1 第 41 卷第 4 期 2015 年 8 月 Journal of Lanzhou University(Medical Sciences) Vol.41 No.4 Aug 文章编号 : (2015) 家族性高胆固醇血症的临床诊断标准颜丽 1 2a 1,2b, 朱江, 何津祥, 王广 3 1,2c, 何津春 1. 兰州大学第一临床医学院, 甘肃兰州兰州大学第一医院 a 中心实验室,b 放射治疗中心,c 医学检验中心, 甘肃兰州甘肃省夏河县王格尔塘镇中心卫生院, 甘肃夏河摘要 : 家族性高胆固醇血症 (FH) 是一种常染色体显性遗传病, 临床上主要表现为血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高肌腱黄色瘤或角膜弓早发动脉粥样硬化和冠心病等早期诊断早期干预对预防患者心脑血管疾病的发生非常重要随着对该病的研究不断深入, 各国的诊断标准在不断更新目前对 FH 还没有一个国际公认的诊断标准, 本文就 FH 的临床诊断标准进行综述关键词 : 家族性高胆固醇血症 ; 总胆固醇 ; 低密度脂蛋白胆固醇 ; 诊断标准中图分类号 :R589.2 文献标识码 :A doi: /j.issn Clinical diagnostic criteria of familial hypercholesterolemia Yan Li 1, Zhu Jiang 2a, He Jin-xiang 1,2b, Wang Guang 3, He Jin-chun 1,2c 1. First School of Clinical Medicine, Lanzhou University, Lanzhou , China 2. a Central Laboratory, b Radiation Therapy Center, c Department of Laboratory Medicine, First Hospital of Lanzhou University, Lanzhou , China 3. Central Hospital of Wang Ge Er Tang Town of Xiahe County, Xiahe , Gansu, China Abstract:Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant genetic disease with the main clinical manifestations of elevated levels of plasma total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol, tendon xanthoma or corneal arcus, premature atherosclerosis and coronary heart disease, etc. Early diagnosis and intervention are very important for prevention of the cardiovascular and cerebrovascular disease. With the progression of research on this disease, the clinical diagnostic criteria in each country are constantly updated. However, at present, there is no internationally recognized criteria for the clinical diagnosis of FH. This paper reviewed the clinical diagnostic criteria of FH. Key words: familial hypercholesterolemia; total cholesterol; low density lipoprotein cholesterol; diagnostic criteria 家族性高胆固醇血症 (familial hypercholesterolemia,fh) 是一种原发性的高脂蛋白血症, 是由遗传因素和环境因素共同作用引起的常染色 [1] 体单基因显性遗传病 FH 的主要特点为血浆总胆固醇 (total cholesterol,) 和低密度脂蛋白胆固醇 (low density lipoprotein cholesterol,) 含量增加肌腱黄色瘤或角膜弓早发动脉粥样硬化和冠心病等 FH 分为纯合子型和杂合子型收稿日期 : 基金项目 : 国家十五重大科技专项 (2002BA711A08-17); 教育部科技基础平台建设项目 (505015); 甘肃省自然科学基金项目 (1308RJZA218,1302FKDA034) 作者简介 : 颜丽 (1990-), 女, 甘肃庆阳人, 硕士研究生, 研究方向为临床检验诊断学, yanlilzu@163.com; 何津春 (1963-), 男, 山西原平人, 主任检验师, 研究方向为糖脂代谢异常疾病相关研究及肿瘤分子生物学研究, jinchunhe@163.com, 通信联系人

2 第 4 期颜丽, 等 : 家族性高胆固醇血症的临床诊断标准 21 纯合子型发病率为 1/100 万 [2], 但患者临床症状较杂合子型严重, 多数患者在儿童时期即发生心血管疾病, 如不进行治疗, 很可能在 30 岁以前去世 [3] 杂合子型发病率为 1/500 [2], 患者临床症状较轻,40~50 岁以后可发生心血管疾病 [3] 随着对 FH 的研究不断深入, FH 的诊断标准不断更新 1 中国 FH 的临床诊断标准中国对 FH 的流行病学及其诊治方面的研究较少, 尚无明确的诊断标准及防治指南, 香港特别行政区和中国台湾地区 FH 的诊断率均不足 1% [4] 在临床研究中使用的诊断标准是 : 成人血清 > 7.76 mmol/l 或 > 4.91 mmol/l;16 岁以下儿童 > 6.72 mmol/l, 患者或其亲属患黄色瘤 ; 若患者 > mmol/l 并伴有黄色瘤则可诊断为纯合子 FH, 未达到纯合子标准的则为杂合子 FH [5-7] 基因检测是诊断 FH 的金标准, 但是由于全基因测序和全外显子测序费用昂贵, 国内相关研究则利用定向外显子测序对 FH 进行基因诊断 [8] 尽管如此, 基因检测的费用仍较昂贵, 在国内尚不能普及 [9] Hu 等在研究香港特别行政区杂合子 FH 时, 将 7.5 mmol/l 或 4.9 mmol/l 作为先证者的诊断标准, 然后采用美国的早诊断预防早期死亡 (make early diagnosis to prevent early death, MEDPED) [10] 诊断标准进行级联筛查研究发现, 将 7.5 mmol/l 作为识别先证者的切值可获得较高的特异度但灵敏度较低, 由于亚洲国家人群血脂水平低于西方国家人群, 因此可能造成漏诊在亚洲, 虽然日本血脂指南中提出了 FH 的诊 [11] 断标准, 但其与英国的 Simon Broome 诊断标准 [12] 的灵敏度都较低, 因此 Shi 等在其研究中对荷兰临床脂质监测指南 (Dutch lipid clinic network, DLCN) [13] 标准做了调整, 建立了新的评分标准 : (1) 家族史 : 一级亲属早发冠心病或心血管疾病评 ;(2) 早发冠心病评 2 分或脑血管病评 ; (3) : > 6.0 mmol/l 评 8 分,5.0~5.9 mmol/ L 评 5 分,3.5~4.9 mmol/l 评 3 分,2.5~3.4 mmol/ L 评若评分 > 8 分则可确诊 FH,6~8 分则极可能是 FH,3~5 分则可能为 FH, < 3 分则不太可能是 FH [14] Chiou 等在关于 FH 的基因突变的研究中使用的是 Simon Broome 诊断标准 :(1) > 4.9 mmol/l;(2) 一级或二级亲属高胆固醇血症 ; (3) 一级亲属早发冠心病或其他心血管疾病 ; (4) 肌腱黄色瘤或角膜弓若符合 (1) 和 (2) 或 (1) 和 (3) 则可能为 FH; 若符合 (1) 和 (4), 则可确诊为 FH 2 其他国家 FH 的临床诊断标准 2.1 常用的诊断标准目前,FH 还没有一个国际公认的诊断标准, 各国的诊断标准都有所不同, 常用的是英国的 [11] [10] Simon Broome 诊断标准 MEDPED 诊断标准 [13] 和 DLCN 标准, 见表 1-3 MEDPED 诊断标准仅依据血清和水平, 简单易行, 但因其诊断时未考虑患者临床特征家族史以及具有诊断价值的基因突变等因素, 目前较少使用 Simon Broome 和 DLCN 诊断标准则根据患者血脂水平家族史病理改变和基因检测等方面综合诊断, 在欧洲各个国家被广泛应用, 如荷兰 [4,15] 德 [16] [17] [18] [19] 国丹麦瑞典意大利等因 DLCN 诊断标准不适用于儿童, 因此对于儿童常用 Simon [20] [21] Broome 诊断标准, 如在波兰阿曼等国家表 1 Simon Broome 诊断标准成人 > 7.5 mmol/l 或 > 4.9 mmol/l, 儿童 > 6.7 mmol/l 或 > 4.0 mmol/l, 并伴有以下任意 1 项 : (1) 基因检测显示低密度脂蛋白受体 (low density lipoprotein receptor,ldlr) 载脂蛋白 -B (Apo B) 或前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 Kexin-9 型 ( pro-protein convertase subtilisin / kexin type 9, PCSK9) 基因突变 (2) 家族中至少 1 人 ( 包括先证者 ) 患肌腱黄色瘤 (3) 心肌梗死家族史 ( 一级亲属 < 60 岁, 二级亲属 < 50 岁 ) (4) 一级或二级亲属 > 7.5 mmol/l ( 成人 ) 或 6.7 mmol/l ( 儿童 ) 诊断确诊 FH 确诊 FH 可能为 FH 可能为 FH

3 22 第 41 卷表 2 MEDPED 诊断标准 mmol/l 年龄 / 岁 < 20 20~29 30~39 > 一级亲属二级亲属三级亲属普通人群一级亲属 : 父母子女同父母的兄弟姐妹 ; 二级亲属 : 祖父母外祖父母叔 ( 伯 ) 姑姨舅 ; 三级亲属 : 表兄妹或堂兄妹 (1) 家族史 2.2 亚洲日本表 3 项目 DLCN 诊断标准一级亲属早发冠心病 ( 男性 <55 岁, 女性 <60 岁, 下同 ) 一级亲属 LDL- C 水平大于同性别同年龄分布的第 95 百分位数一级亲属肌腱黄色瘤和 ( 或 ) 角膜弓 <18 岁, 水平大于同性别同年龄分布的第 95 百分位数 (2) 病史早发冠心病早发脑部或周围血管疾病 (3) 体格检查肌腱黄色瘤 <45 岁时出现角膜弓 (4) 检测 >8.5 mmol/l 6.5~8.4 mmol/l 5.0~6.4 mmol/l 4.0~4.9 mmol/l (5) 基因检测 LDLR Apo B 或 PCSK9 基因存在致病突变评分 2 分 2 分 2 分 6 分 4 分 8 分 5 分 3 分 8 分评分时, 各组内分数不累计, 只取最高分若评分 >8 分则可确诊 FH,6~8 分则极可能是 FH,3~5 分则可能为 FH,<3 分则不太可能是 FH [22] Harada-Shiba 等提出的日本血脂指南中成人患者 ( 15 岁 ) FH 的诊断标准是至少符合以下标准中的 2 项 : 4.7 mmol/l; 皮肤或肌腱黄色瘤 ; 二级亲属中有 FH 或早发冠心病的阳性家族史儿童患者 FH 的诊断标准应符合 LDL- C 3.6 mmol/l 并伴有二级亲属中有 FH 或早发冠 [23] 心病的阳性家族史 Mabuchi 等在日本 FH 流行病学的研究中, 对高胆固醇血症 ( 介于 5.69~ 6.98 mmol/l [24] ) 并伴肌腱黄色瘤或伴有一级二级亲属为高胆固醇血症基因检测为 FH 杂合突变的患者诊断为杂合子 FH; 对青少年时期发生黄色瘤血清水平是杂合子的父母或其他家庭成员的 2 倍基因检测为 FH 纯合子突变的患者则诊断为纯合子 FH 韩国对于 FH 的患病率, 韩国目前尚无准确的统计数据, 相关研究中使用较多的诊断标准是英国的 Simon Broome 标准 [25-26] 由于 Simon Broome 标准中确诊标准的特异度和灵敏度分别为 90% 和 35%, 而可能标准的特异度和灵敏度分别 [25] 为 30% 和 90%,Kim 等结合 MEDPED 诊断标准给出以下建议 : 7.5 mmol/l 则考虑 FH, 6.2 mmol/l 伴有 FH 家族史或冠心病既往史则很可能为 FH 阿曼苏丹国 [21] Al-Rasadi 等综合分析评估了 MEDPED Simon Broome 和 DLCN 3 种诊断标准在阿曼阿拉伯人群中的适用性, 认为 Simon Broome 诊断标准虽然分子诊断水平存在不足, 但因其简单便捷易于记忆经济可行, 可用于阿曼阿拉伯人群 FH 的诊断 2.3 欧洲英国英国使用 Simon Broome 诊断标准,FH 患者血清和的平均水平均超过普通人群同性别同年龄分布的第 95 百分位数荷兰荷兰对 FH 诊断主要依据 DLCN 诊断标准欧洲动脉粥样硬化协会专家共识中建议使用 DLCN 诊断标准 [4], 并提出先证者的诊断标准 : 患者或其家族成员成人 > 8 mmol/l, 儿童 > 6 mmol/l; 或水平大于人群同性别同年龄分布的第 95

4 第 4 期颜丽, 等 : 家族性高胆固醇血症的临床诊断标准 23 百分位数 ; 早发冠心病 ; 肌腱黄色瘤 ; 家族成员早发心源性猝死对于父母有一方为 FH 的儿童, 建议将 > 3.5 mmol/l 作为诊断标准, 若发生肌腱黄色瘤或角膜弓, 则应诊断为纯合子 FH 在欧洲动脉粥样硬化协会专家共识委员会 [27] 中,Cuchel 等提出符合以下 2 项之一即可诊断为纯合子 FH:(1) 通过基因检测, 在 LDLR Apo B PCSK9 低密度脂蛋白受体蛋白 1 基因位点的 2 个等位基因均发生突变 ;(2) 未经治疗时 > 13 mmol/l 或经治疗后 8 mmol/l, 并伴有以下二者之一 :110 岁之前发生皮肤或肌腱黄色瘤 ;2 父母双方水平均 [28] 升高且符合杂合子 FH 但是,Sjouke 等分析经基因检测诊断为纯合子 FH 患者的血脂水平时发现, 约 0.53% 的杂合子 FH 患者 >13 mmol/ L, 两种基因型的血脂水平存在重叠现象, 因此, 不能仅依靠临床诊断, 还应当结合基因检测做出准确诊断丹麦 [17] Benn 等在其研究中使用 DLCN 诊断标准, 通过 DLCN 评分将患者分为确诊极可能可能和 [29] 不太可能 4 个级别 Damgaard 等回顾性研究丹麦人群中 MEDPED Simon Broome 和 DLCN 3 种诊断标准的适用性和局限性, 在其研究中所用的诊断标准是 : > 8 mmol/l, > 6 mmol/l, 甘油三酯 (triglyceride,tg) < 2.5 mmol/l; 肌腱黄色瘤 ; 父母和 ( 或 ) 一级亲属在 60 岁之前有冠心病和 ( 或 ) 高胆固醇病史波兰波兰脂质专家论坛建议中提出 [20], 对于波兰儿童最适用的诊断标准是 Simon Broome 诊断标准, 并将 6.2 mmol/l 4.1 mmol/l 作为儿童和青少年 FH 的诊断标准希腊 [30] Skoumas 等在其研究中使用的诊断标准是在 MEDPED 诊断标准的基础上进行了改进 :(1) 水平超过同性别同年龄分布的第 95 百分位数 ;(2) 无继发性血脂异常 ;(3) 至少伴有以下任意 1 项 :1 患者或其一级亲属患有典型肌腱黄色瘤 ;2 一级亲属或二级亲属水平符合 MEDPED 诊断标准 ; 3 患者或一级亲属在 < 60 岁时发生冠心病比利时 [31] Descamps 等提出儿童 FH 诊断标准 : 垂直遗传 ; 父母一方为 FH; > 3.5 mmol/l; 基因检测 LDLR Apo B 基因突变 2.4 北美洲美国 [1] Goldstein 等的诊断标准 : 先证者血清水平明显升高, 大于或等于对照人群同性别同年龄分布的第 95 百分位数 ; 至少有 1 位一级亲属有明确的血脂异常 ( 20 岁时大于或等于第 99 百分位数, 或 <20 岁时大于或等于第 95 百分位数 ), 且 TG 水平正常在该项研究中发现, 近 50% 家系中至少有 1 个是高胆固醇血症并伴有肌腱黄色瘤, 而且几乎所有家系成员 /TG 比值均大于 2 美国国家脂质协会专家小组提出 FH 的诊断标准 [32-34] :(1) 患者血脂水平超过人群同性别同年龄分布的第 95 百分位数, 即 20 岁时 4.9 mmol/l 或非高密度脂蛋白胆固醇 (non-hdl-c) 5.7 mmol/l, 或 <20 岁时 4.1 mmol/l 或 non-hdl-c 5.7 mmol/l (2) 伴有以下 4 项之一 :1 至少 2 名一级亲属水平升高 ; 2 一级亲属早发冠心病 ( 男性 <55 岁, 女性 <65 岁 );3 肌腱黄色瘤 ;4 家族中已有儿童被诊断为 FH 加拿大加拿大心血管协会指南中建议诊断 FH 时使用 Simon Broome 和 DLCN 诊断标准 [35], 在该指南中提出了加拿大诊断标准 : > 5.0 mmol/l; 排除继发性水平升高 ( 如梗阻性肝病甲状腺功能减退症肾病综合征和神经性厌食症 ); 肌腱黄色瘤黄斑瘤或角膜弓 ; 早发冠心病 ; 一级亲属早发冠心病或 > 5.0 mmol/l; LDLR Apo B 或 PCSK9 基因突变 2.5 南美洲巴西人群中肌腱黄色瘤发病率低, Simon Broome 和 DLCN 诊断标准在巴西人群中有较低的 [36] 灵敏度,Jannes 等在其研究中使用的诊断标准 : 成人 5.4 mmol/l, 儿童或青少年 4.3 mmol/l

5 24 第 41 卷 3 结论各国 FH 的诊断标准不同, 但在诊断 FH 时都排除了继发性高胆固醇血症引起的胆固醇升高, 如甲状腺疾病糖尿病肝脏疾病肾病综合征等 [37] 未经治疗的 FH 患者早发冠心病的危险较经治疗的 FH 患者升高 20 倍 [33], 高血脂症是无症状性颈动脉狭窄的独立危险因素 [38], 因此, 早期准确诊断 FH 以及积极治疗对预防 FH 患者心脑血管疾病的发生非常重要产前诊断, 如羊水脱落细胞基因突变检测, 可明确诊断 FH 并避免重症患儿出生, 对早期诊断早期干预及优生优育等有重要意义 [39] 血浆脂蛋白 a 是 FH 患者心血管疾病的独立危险因素, 当血浆脂蛋白 a > 500 mg/l 时冠心病的危险更高, 建议将血浆脂蛋白 a<500 mg/l 作为 FH 患者心血管疾病危险评估的理想水平 [40-41] 虽然根据血脂水平病史家族史病理改变等特征诊断 FH 方便易行, 成本较低, 但对于一些未出现临床特征的患者则可能漏诊, 仅对临床诊断疑为 FH 的患者进行研究可能低估了其患病率, 所以需要结合基因检测才能对 FH 做出更准确的诊断, 通过早期诊断早期治疗降低冠心病的发病率国外诊断 FH 根据患者血脂水平家族史病理改变和基因检测等方面进行综合诊断, 诊断标准较为全面且简单易行我国的诊断标准比较陈旧, 不够全面由于各国诊断标准各有利弊, 各国人群特点也不尽相同, 因此, 国外的诊断标准对于我国人群并不完全适用, 这就需要结合我国 FH 流行病学特点及血脂现状, 制定全面的完善的诊断标准来指导临床工作同时, 也应该制定系统的全面的级联筛查程序, 有效预防心血管疾病的发生参考文献 [1] Goldstein J L, Schrott H G, Hazzard W R, et al. Hyperlipidemia in coronary heart disease: Ⅱ. genetic analysis of lipid levels in 176 families and delineation of a new inherited disorder, combined hyperlipidemia[j]. J Clin Invest, 1973, 52(7): [2] Soutar A K, Naoumova R P. Mechanisms of disease: genetic causes of familial hypercholesterolemia[j]. Nat Clin Pract Cardiovasc Med, 2007, 4(4): [3] Raal F, Panz V, Immelman A, et al. Elevated PCSK9 levels in untreated patients with heterozygous or homozygous familial hypercholesterolemia and the response to high-dose statin therapy[j]. J Am Heart Assoc, 2013, 2(2): e [4] Nordestgaard B G, Chapman M J, Humphries S E, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease, consensus statement of the European Atherosclerosis Society[J]. Eur Heart J, 2013, 34(45): [5] 王绿娅, 许瑛杰, 陈保生. 家族性高胆固醇血症样表型的临床特点及基因诊断 [J]. 中国动脉硬化杂志, 2008, 16(1) : [6] 李佳丹, 赵振博, 陈光辉. 家族性高胆固醇血症合并动脉粥样硬化 1 例并文献复习 [J]. 解放军医学院学报, 2013, 34(4): [7] 陆宗良. 脂质代谢异常的诊断与治疗 [J]. 中国循环杂志, 1993, 8(3): [8] Wu W F, Sun L Y, Pan X D, et al. Use of targeted exome sequencing in genetic diagnosis of Chinese familial hypercholesterolemia[j]. PLoS One, 2014, 9(4): e [9] Hu M, Lan W, Lam C W, et al. Heterozygous familial hypercholesterolemia in Hong Kong Chinese: study of 252 cases[j]. Int J Cardiol, 2013, 167(3): [10] Hovingh G K, Davidson M H, Kastelein J J, et al. Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia[j]. Eur Heart J, 2013, 34(13): [11] Scientific Steering Committee on Behalf of the Simon Broome Register Group. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia[j]. BMJ, 1991, 303(6807): [12] Shi Z, Yuan B, Zhao D, et al. Familial hypercholesterolemia in China: prevalence and evidence of underdetection and undertreatment in a community population[j]. Int J Cardiol, 2014, 174(3): [13] Civeira F, International Panel on Management of Familial Hypercholesterolemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia[j]. Atherosclerosis, 2004, 173(1): [14] Chiou K R, Charng M J, Chang H M. Array-based resequencing for mutations causing familial hypercholesterolemia[j]. Atherosclerosis, 2011, 216(2): [15] Aarden E, Van Hoyweghen I, Horstman K. The paradox of public health genomics: definition and diagnosis of

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第5期

第5期第 4 卷第 5 期 016 年 10 月 Journal of Lanzhou University(Medical Sciences) Vol.4 No.5 Oct. 016 文章编号 :1000-81 (016) 05-0031-05 载脂蛋白与家族性高胆固醇血症家系成员冠心病患病关系的研究颜丽 1 a b c, 何津春, 王志禄, 刘永铭, 杨 3b d 高秉仁, 王沁 3a 静, 王世文