Survey of research on tumor immunology funded by National Natural Science Foundation of China 陈云, 洪微 and 石嵘 Citation: 科学通报 62, 2840 (2017); doi: 10.13

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1 Survey of research on tumor immunology funded by National Natural Science Foundation of China 陈云, 洪微 and 石嵘 Citation: 科学通报 62, 2840 (2017); doi: /N View online: View Table of Contents: Published by the 中国科学杂志社 Articles you may be interested in Toward understanding the molecular mechanisms governing plant hormone actions: A brief introduction to the Major Research Program Molecular mechanisms of plant hormone actions funded by the National Natural Science Foundation of China (NSFC) Chinese Science Bulletin 55, 2197 (2010); Achievements in cancer research supported by National Natural Science Foundation of China Chinese Science Bulletin 58, 39 (2013); Remarkable achievements in orogenic belt research An introduction to a fulfilled program supported by the National Natural Science Foundation of China (NSFC) Chinese Science Bulletin 42, 2020 (1997); List of geological projects supported by National Natural Science Foundation of China, 1997 Chinese Science Bulletin 43, 606 (1998); Making our contributions to past global change An introduction to a recently fulfilled program supported by the National Natural Science Foundation of China Chinese Science Bulletin 42, 2022 (1997);

2 论文 2017 年第 62 卷第 24 期 :2840 ~ 2848 中国科学杂志社 SCIENCE CHINA PRESS 国家自然科学基金资助肿瘤免疫研究陈云 2, 洪微 1*, 石嵘 1 1. 国家自然科学基金委医学部, 北京 ; 2. 南京医科大学免疫学系, 南京 * 联系人, hongwei@nsfc.gov.cn 收稿, 修回, 接受, 网络版发表摘要总结了国家自然科学基金委员会 2007~2016 年肿瘤学研究代码下肿瘤免疫研究的申请资助情况, 展示了自然科学基金资助下中国肿瘤免疫学研究的现状和发展趋势, 分析了肿瘤免疫研究的前沿科学问题以及存在的问题. 关键词肿瘤免疫学, 项目受理, 项目资助, 国家自然科学基金肿瘤免疫学是研究肿瘤的抗原性机体免疫功能与肿瘤相互关系机体对肿瘤的免疫应答及效应机制, 肿瘤的免疫诊断和防治的科学 [1], 是生命和医学科学发展迅速的研究领域年, Cell 将 Avoiding Immune Destruction( 避免免疫摧毁 ) 列为肿瘤十大特征之一 [2] 年, Science 将肿瘤免疫治疗列为十大科学突破的首位 [3]. 在临床转化上, 嵌合抗原受体 T 细胞 (chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T) 疗法临床试验效果显著, 免疫检查点 CTLA-4, PD-1, PD-L1 等单抗也展现出巨大的治疗潜力 [4~6]. 肿瘤免疫无疑是现代医学研究取得重大突破的前沿之一. 本文总结了 2007~2016 年 10 年间国家自然科学基金委员会 (National Natural Science Foundation of China, NSFC) 肿瘤免疫学领域的项目申请和资助概况, 分析和展望该领域基础研究的发展趋势. 1 肿瘤免疫研究项目申请与资助情况肿瘤学 (H16) 下设 25 个二级申请代码, 二级申请代码的设置, 一是以科学问题为导向, 包括肿瘤病因肿瘤发生肿瘤遗传与表观遗传肿瘤免疫肿瘤预防肿瘤复发与转移肿瘤干细胞肿瘤诊断肿瘤化学药物治疗肿瘤物理治疗肿瘤生物治疗肿瘤综合治疗肿瘤康复肿瘤研究体系新技术等 (H1601~H1614); 二是以系统器官肿瘤进行分类, 包括呼吸系统肿瘤消化系统肿瘤神经系统肿瘤 ( 含特殊感受器 ) 泌尿系统肿瘤男性生殖系统肿瘤女性生殖系统肿瘤乳腺肿瘤内分泌系统肿瘤骨与软组织肿瘤头颈部及颌面肿瘤皮肤体表及其他部位肿瘤等 ( 血液淋巴系统肿瘤除外, H1615~H1626) [7]. 本文总结的有关肿瘤免疫研究的代码包括 : 肿瘤免疫 (H1604) 肿瘤预防(H1605) 肿瘤复发与转移 (H1606) 肿瘤生物治疗(H1611), 以及各系统器官肿瘤代码 (H1615~H1626) 下有关肿瘤免疫研究的项目. 1.1 肿瘤免疫研究在面上项目青年基金地区基金中的申请与资助情况 2007~2016 年, 肿瘤学肿瘤免疫领域面上项目青年基金地区基金项目申请与资助数量呈递增趋势, 特别是医学科学部成立后递增幅度较大 (2010 年开始第一次受理项目 )( 图 1). 2007~2016 年肿瘤学科收到面上项目青年基金地区基金项目申请项, 10 年间三类项目申请数量增长近 3 倍, 年增长率为引用格式 : 陈云, 洪微, 石嵘. 国家自然科学基金资助肿瘤免疫研究. 科学通报, 2017, 62: Chen Y, Hong W, Shi R. Survey of research on tumor immunology funded by National Natural Science Foundation of China (in Chinese). Chin Sci Bull, 2017, 62: , doi: /N 中国科学杂志社 csb.scichina.com

3 论文图 ~2016 年肿瘤学肿瘤免疫领域面上项目青年基金地区基金三类项目申请与资助数量变化 Figure 1 The trends of numbers of general program, young scientist foundation, and region foundation applications and funded grants in oncology and tumor immunology, %~34.94%, 年平均增长率 14.05%; 其中, 肿瘤免疫领域的申请项目共计 3928 项, 占肿瘤学科申请总数的 5.89%, 年增长率为 6.59%~32.54%, 年平均增长率 10.77%( 图 1). 2007~2016 年, 肿瘤学科共资助面上项目青年基金地区基金项, 年资助项目数逐年递增, 从 2007 年的 414 项增长到 2016 年 1657 项 ; 其中, 肿瘤免疫领域共计资助 711 项, 年资助项目数在 34~96 项, 占肿瘤学科资助总数的 5.99%; 资助占比 (5.99%) 与申请占比 (5.59%) 基本持平略高 ( 图 1). 肿瘤免疫领域项目申请数资助数在肿瘤学的占比呈现波动中上升的趋势, 特别从 2013 年以来增长趋势较为明显, 这与近年来肿瘤免疫研究被广泛关注临床转化较为成功有关. 其中, 资助数占比的增长逊于申请数占比, 说明在肿瘤免疫领域面上青年地区基金项目的质量尚有待于提高. 此外, 肿瘤免疫领域项目在肿瘤学的占比变化在 2009~2010 年度, 呈现大幅度降低, 可能的原因是, 2010 年是医学部成立后第一次受理项目, 肿瘤学项目总体增幅较大, 而肿瘤免疫作为其中的分支学科之一, 其虽有增长, 但增幅明显低于肿瘤学总体增长, 表现为占比的显著下降. 2007~2016 年, 肿瘤学科肿瘤免疫领域面上项目青年基金项目申请数资助数资助率情况参见图 2( 地区基金每个代码下肿瘤免疫项目数量过少, 难以体现规律性, 故未在此展示 ). 肿瘤学科面上项目青年基金资助率分别在 17.18% 和 18.94%; 其中, 肿瘤免疫领域面上项目青年基金资助率分别是 17.30% 和 20.17%, 均高于肿瘤学总体资助率 ( 图 2). 说明在保证学科均衡发展的情况下, 肿瘤免疫领域面上项目青年基金的总体水平高于相对应的肿瘤学平均水平. 1.2 肿瘤免疫研究涉及的研究方向和代码情况有关肿瘤免疫研究的项目按学科代码的分布见表 1. 其中, 肿瘤免疫代码 (H1604) 是肿瘤学科涉及肿瘤免疫研究的主要申请代码, 近 10 年申请项目数共 2841

4 2017 年 8 月第 62 卷第 24 期图 ~2016 年肿瘤免疫领域面上项目青年项目资助数量与资助率变化 Figure 2 The trend of numbers and successful rates of funded general program and young scientist grant, 计 1832 项, 占肿瘤免疫领域申请项目的 46.64%; 2012 年以来申请项目数增长速度较快, 2016 年达最多 (287 项 ). 肿瘤免疫代码资助项目数 10 年间共计 332 项, 占肿瘤免疫领域总体的 46.69%, 与申请项目占比持平. 肿瘤学科涉及肿瘤免疫研究其次多的代码为肿瘤生物治疗代码 (H1611), 申请项目资助项目在肿瘤免疫领域的占比分别为 13.54% 和 15.33%( 表 1). 肿瘤预防代码项目申请数 10 年间仅 48 项, 资助 7 项 ; 肿瘤预表 ~2016 年肿瘤学科代码下肿瘤免疫领域项目数分布情况 Table 1 The distribution of tumor immunology grants under oncology category, 申请代码名称申请数资助数资助率 (%) 资助项目占肿瘤免疫领域比率 (%) H1604 肿瘤免疫 H1605 肿瘤预防 H1606 肿瘤复发与转移 H1611 肿瘤生物治疗 H1615 呼吸系统肿瘤 H1617 消化系统肿瘤 H1618 神经系统肿瘤 H1619/20 泌尿 / 男性生殖系统肿瘤 H1621 女性生殖系统肿瘤 H1622 乳腺肿瘤 H1623 内分泌系统肿瘤 H1624 骨与软组织肿瘤 H1625 头颈部及颌面肿瘤 H1626 皮肤体表及其他部位肿瘤合计

5 论文防作为肿瘤防治的重要环节, 此方向的研究较为薄弱, 需要加强引导. 1.3 肿瘤免疫领域国家杰出青年科学基金优秀青年科学基金重点项目申请和资助情况 2007~2016 年, 肿瘤学科国家杰出青年科学基金项目 ( 以下简称杰青 ) 申请共计 439 项, 资助 37 项, 平均资助率为 8.43%; 其中, 肿瘤免疫领域申请 40 项, 资助 4 项, 占肿瘤学科杰青资助总数的 10.81%( 图 3) 年始 NSFC 设立优秀青年科学基金项目 ( 以下简称优青 ), 2012~2016 年肿瘤学科优青项目申请共计 391 项, 资助 44 项, 平均资助率为 11.25%; 其中, 肿瘤免疫领域申请 35 项, 资助 4 项, 占肿瘤学科优青资助总数的 9.09%( 图 4). 2007~2016 年, 肿瘤学科重点项目立项领域共计 32 个, 项目申请共计 947 项, 资助 126 项. 32 个立项领域中可能涉及肿瘤免疫研究的有 14 个 ( 立项领域名称见表 2); 这 14 个领域共计申请项目 365 项, 资助 65 项 ; 而肿瘤免疫研究申请 67 项, 资助 13 项. 肿瘤免疫研究的申请数资助数分别占肿瘤学重点项目总数的 7.07% 和 10.31%; 资助占比高于申请占比, 表明肿瘤免疫研究重点项目的水平较高于肿瘤学重大项目申请的总体水平. 2 肿瘤免疫研究项目涉及的主要科学问题分析肿瘤免疫研究涉及的主要科学问题包括 : 肿瘤免疫逃逸的分子机制 ; 肿瘤微环境中免疫细胞抑制效应 ; 免疫检查点分子 ( 如 PD-1/PDL-1, CTLA4, CD160 等 ) 炎症因子( 分子 ) 信号通路肿瘤相关免疫细胞功能的调控, 包括表观遗传调控代谢重编程调控 ; 以及运用肿瘤模型进行抗体疫苗或 CAR-T 等干图 ~2016 年肿瘤学肿瘤免疫领域杰青项目申请与资助情况 Figure 3 The applications and funded grants of outstanding young scientist foundation in oncology and tumor immunology, 图 ~2016 年肿瘤学肿瘤免疫领域优青项目申请与资助情况 Figure 4 The applications and funded grants of excellent young scientist foundation in oncology and tumor immunology,

6 2017 年 8 月第 62 卷第 24 期表 ~2016 年涉及肿瘤免疫方向的重点项目立项领域申请与资助情况 Table 2 The applications and funded grants of important project fields involved in tumor immunology 立项相关重点领域肿瘤免疫研究立项领域名称年度申请数资助数申请数资助数 2009 国人高发恶性肿瘤复发转移机制及预测的基础研究炎症与肿瘤发生微环境在肿瘤转移复发中的作用肿瘤分子靶向治疗的耐药机制肿瘤分子靶点的发现及其化学干预肿瘤免疫抑制机制及对抗策略肿瘤细胞对微环境的改造及其机制循环肿瘤细胞或分子在肿瘤复发转移中的作用细胞外基质与肿瘤细胞相互作用肿瘤治疗对肿瘤微环境的改造及其生物学意义靶向肿瘤免疫调节细胞的治疗基础 Exosome 与肿瘤细胞间信号传递肿瘤微环境在肿瘤治疗抵抗中的作用及其机制肠道微生态与消化系统肿瘤发生发展合计预治疗的实验研究 ; 运用 CRISPR/Cas9, knockout 或 Transgenic 等技术从动物整体水平验证肿瘤免疫治疗的效应及作用机制等. 多数项目围绕肿瘤免疫研究的前沿科学问题选题, 也反映了我国肿瘤免疫研究的主要发展方向. 受资助项目大多集中在肿瘤免疫抑制微环境肿瘤复发转移相关的免疫逃逸肿瘤免疫治疗免疫靶标的鉴定及应用等方向. 2.1 肿瘤免疫抑制微环境肿瘤是种子 ( 癌细胞 ) 在适宜土壤 ( 组织微环境 ) 中生长的结果, 肿瘤的发生发展不仅取决于肿瘤细胞本身, 还取决于肿瘤细胞赖以生存的土壤. 免疫细胞及其相关因子是肿瘤微环境的重要组成部分, 肿瘤微环境影响着肿瘤的发生复发侵袭转移治疗抵抗等诸多特性 [8,9]. 肿瘤免疫抑制微环境的研究主要涉及免疫细胞抑制作用的形成及其机制与肿瘤细胞或免疫细胞的相互作用和调控机制 [10]. 根据关键免疫细胞的类型, 分为固有免疫细胞和适应性免疫细胞. 固有免疫细胞主要包括传统的巨噬细胞 ( 主要为 M2 细胞 ) 中性粒细胞树突状细胞(dendritic cells, DC) NK 细胞等, 还包括在体内少量存在的 T 细胞 NKT 细胞及新近发现的 ILC 细胞等 [11]. 有关固有免疫细胞研究申请 1124 项, 资助 251 项 ; 研究较多的是肿瘤相关巨噬细胞 DC NK 细胞等. 其中肥大细胞相关的申请项目 40 项, 但均未获资助 ; 尚无嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞方面研究的项目申请. 适应性免疫细胞主要包括 T, B 淋巴细胞, 相关研究项目申请数量自 2011 年起呈逐年增长, 共计 697 项, 资助 107 项. 其中 T 细胞研究项目申请 630 项, 占适应性免疫细胞申请数的 90.39%; 资助 93 项, 占适应性免疫细胞资助数 86.92%; 涉及的 T 细胞亚群有 Th1, Treg, Th17, Th9, CTL 等. B 细胞研究相对 T 细胞研究明显少, 共计申请 67 项, 资助 12 项 ; 主要研究调节性 B 细胞 (Breg) 在肿瘤中的免疫抑制作用. 2.2 肿瘤复发转移相关的免疫逃逸肿瘤可以凭借多种方式逃避机体免疫系统监控攻击, 从而得以在体内生存增殖和转移, 即肿瘤的免疫逃逸 [12,13]. 研究肿瘤免疫逃逸机制, 对于阐明肿瘤的发生发展规律及设计肿瘤治疗方案具有重要意义. 2007~2016 年肿瘤学科有关肿瘤免疫逃逸项目申请共计 769 项, 资助 106 项, 关注的科学问题包括 : 肿瘤细胞抗原递呈能力下调 ( 如 MHC-Ⅰ, Ⅱ 类分子表达低下或抗原缺失调变等 ) 缺乏协同刺激信号或负性共刺激分子 ( 如 B7-H1/H3/H4 等 ) 免疫抑制因子 ( 如 -IL-10, IL-35, IDO 等 ) 的产生细胞凋亡 (Fas/FasL, Bcl-2) 等途径介导的肿瘤特异性 CTL 细胞的凋亡诱导分化出免疫抑制细胞, 包括髓源性抑制细胞 (myeloid- 2844

7 论文 derived suppressor cells, MDSCs) 调节性 T 细胞等. 免疫抑制细胞不仅是前文所述免疫抑制微环境的重要组成部分, 也是肿瘤免疫逃逸关注的重要因素. 免疫抑制细胞涉及免疫逃逸研究的申请共计 222 项, 资助 36 项. 特别是调节性 T 细胞的研究, 占免疫抑制细胞研究的 86%. MDSCs 是来源于骨髓的一群异质性细胞, 由一些髓系祖细胞及未成熟树突状细胞巨噬细胞和粒细胞的前体细胞组成, 具有显著的免疫抑制功能, 参与肿瘤免疫逃逸 [14]. 近 10 年共计申请 49 项, 资助 8 项 ; 大多集中在 2010~2012 年期间, MDSCs 在免疫系统中的重要地位正逐渐被关注. 2.3 肿瘤免疫治疗近年来, 肿瘤免疫治疗取得了令人振奋的进展, 特别是免疫检查点抑制剂和 CAR-T 细胞等疗法, 在多种肿瘤患者身上显示出显著的长期疗效, 迎来了肿瘤治疗的新时代. 免疫检查点是一类可调节 T 细胞活性的免疫抑制性分子, 在生理情况下可防止发生自身免疫性疾病 [15]. 而在肿瘤患者体内, 免疫细胞和肿瘤细胞会高表达免疫检查点分子, 导致抗肿瘤的 T 细胞失能. 免疫检查点抗体 ( 如 PD-1/PD-L1, CTLA-4, CD160 等拮抗剂 ) 能阻断 T 细胞上表达的抑制性受体与肿瘤细胞表面配体的结合, 纠正肿瘤患者 T 细胞的免疫抑制状态, 恢复 T 细胞的免疫活性, 从而发挥抗肿瘤效应 [5,16~18]. 临床试验表明, anti- CTLA-4 (ipilimumab) 与 anti-pd-1(nivolumab) 联合用药能够抑制 50% 晚期黑色素瘤患者的病情进展 [19]. CAR-T 细胞免疫疗法, 全称嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法 (chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy), 基本原理是将能识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部 ( 通常为单链抗体, ScFv) 与包括 CD3 在内的 T 细胞活化信号分子或肿瘤微环境调变剂在体外偶联为一个嵌合蛋白, 并将其基因转染到患者的 T 细胞内, 使其表达 CAR. 由此设计的 CAR-T 细胞一旦与肿瘤表面的特异性抗原结合, 就可被激活特异性杀伤肿瘤细胞. 运用病人自体 T 细胞回输的个性化治疗方法, 表达的嵌合抗原受体可以避免 T 细胞的免疫耐受和主要组织相容性复合体的约束 [20,21]. 在急性淋巴细胞白血病的临床试验显示出了令人鼓舞的疗效, 完全缓解率近 90% [22]. 在部分实体肿瘤, 小鼠 (Mus musculus) 动物试验也证实 CAR-T 有较好的治疗效果 [23~25] ; 一些早期的临床试验结果亦显示, CAR-T 可以使肿瘤患者病情稳定数周, 但最终能否获得较好的疗效, 尚需更多的临床数据证实. 较多因素可能阻碍 CAR-T 细胞免疫疗法在实体肿瘤中的疗效, 如 CAR-T 细胞向实体瘤内部的趋化微环境免疫抑制细胞或抑制因子的抑制作用低氧等氧化应激环境, 加之 CAR-T 本身的毒性作用 [26]. 最终 CAR-T 是否能像治疗血液肿瘤那样在实体瘤中获得成功? 目前尚不能确定. 在肿瘤免疫领域项目中, 免疫治疗方向的申请数量及资助项目数均较多, 共计申请 818 项, 资助 143 项. 主要是抗体治疗疫苗细胞治疗. 治疗性抗体共计申请 428 项, 资助 71 项 ; 其中, 免疫检查点抑制剂 PD-1 资助 7 项 ; CTLA-4 研究申请 22 项, 仅获得资助 1 项. 肿瘤疫苗研究共计申请 346 项, 资助 62 项 ; 资助项目主要以特异治疗性疫苗为主, 包括肿瘤细胞疫苗基因疫苗树突状细胞疫苗多肽疫苗 CTL 表位肽疫苗等 ; 溶瘤病毒作为一类具有复制能力的肿瘤杀伤型病毒, 申请 110 项, 资助 25 项. 细胞治疗目前还是一种实验性的治疗技术, 备受关注的 CAR-T 研究自 2015~2016 年项目申请共计 14 项, 资助 3 项, 主要探索 CAR-T 的治疗模式和抗肿瘤效应机制. 2.4 免疫靶标的鉴定及应用鉴定有效的分子靶点是肿瘤免疫治疗的前提和关键, 基因组学转录组学蛋白质组学代谢组学及生物信息学等学科和技术的快速发展, 大大推动了肿瘤学免疫学等学科的进步. 多种调控肿瘤生物学行为的关键靶标分子靶向药物得以发现鉴定, 具有重要的临床价值 [27]. 肿瘤学科 10 年间关于肿瘤免疫相关分子靶点的鉴定申请项目共计 478 项, 资助 82 项. 需注意此类研究申请, 如果前期没有研究基础, 仅依赖技术平台, 筛选差异表达的基因分子蛋白的研究申请很难获得专家认可和资助. 3 肿瘤免疫研究项目中存在的问题 3.1 肿瘤免疫研究中的冷点问题目前, 对于肿瘤免疫的研究大多集中于巨噬细胞 DC NK 等介导的固有免疫或 T 细胞介导的细胞免疫, 而对体液免疫其他具有免疫效应的细胞或分子, 如中性粒细胞血小板等在肿瘤发生和进展过程中的作用机制研究较少. 肿瘤预防研究项目很少, 仅占所有肿瘤免疫项目数的 1%; 而肿瘤疫苗研究不应 2845

8 2017 年 8 月第 62 卷第 24 期仅限于治疗性疫苗, 还应重视预防性疫苗的设计开发. 上述肿瘤免疫领域研究的冷点问题, 将另文分析讨论. 3.2 项目申请中存在的问题一部分申请项目的研究内容设计, 在机理探讨方面较为薄弱, 仅限于现象的描述和相关性关系的观察 ; 还有一些申请缺乏科学问题的凝练, 仅是技术指标的观察 ; 部分申请人跟踪移植国外已经发表的论文, 仅更换研究的肿瘤类型, 或将治疗方案重新组合. 4 结语肿瘤学和免疫学基础研究的迅速发展和交叉渗透, 使得肿瘤免疫学不断向纵深发展, 由此开发的免疫治疗被认为是治愈肿瘤的最有前景的途径, 抗体 T 细胞疗法及肿瘤疫苗在动物模型和临床试验中显示出令人鼓舞的效果 ; 肿瘤抗原检测技术的进步促使一批肿瘤相关性抗原得以鉴定, 抗肿瘤免疫及免疫逃逸机制研究不断深入 ; 但还需进一步在诸多方面方面深入探讨, 包括抗原安全稳定性制备工艺, 免疫逃逸的多种途径和影响因素, 肿瘤免疫的诊断, 抗体治疗的新靶点新抗体开发小分子药物或新免疫疗法, 降低免疫治疗中的不良反应等. 在 NSFC 资助下, 中国学者在肿瘤免疫研究方向上积累了较好的研究基础和人才储备, 相信将不断提升研究水平, 并重视研究成果的推广应用, 使更多的肿瘤患者获益. 参考文献 1 Owen J, Punt J, Stranford S. Kuby Immunology, 7th ed. New York: Freeman and Company, Hanahan D, Weinberg R A. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell, 2011, 144: Couzin-Frankel J. Breakthrough of the year Cancer immunotherapy. Science, 2013, 342: Lee D W, Kochenderfer J N, Stetler-Stevenson M, et al. T cells expressing CD19 chimericantigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: A phase 1dose-escalation trial. Lancet, 2015, 385: Ni L, Dong C. New checkpoints in cancer immunotherapy. Immunol Rev, 2017, 276: Brahmer J R, Tykodi S S, Chow L Q, et al. Safety and activity of anti-pd-l1 antibody in patients with advanced cancer. N Engl J Med, 2012, 366: National Natural Science Foundation of China. Project guide of National Natural Science Foundation of China in 2017 (in Chinese). Beijing: Science Press, 2017 [ 国家自然科学基金委员会年度国家自然科学基金项目指南. 北京 : 科学出版社, 2017] 8 Pienta K J, Robertson B A, Coffey D S, et al. The cancer diaspora: Metastasis beyond the seed and soil hypothesis. Clin Cancer Res, 2013, 19: Grivennikov S I, Greten F R, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell, 2010, 140: McAllister S S, Weinberg R A. The tumour-induced systemic environment as a critical regulator of cancer progression and metastasis. Nat Cell Biol, 2014, 16: Corrales L, Matson V, Flood B, et al. Innate immune signaling and regulation in cancer immunotherapy. Cell Res, 2017, 27: Schreiber R D, Old L J, Smyth M J. Cancer immunoediting: integrating immunity s roles in cancer suppression and promotion. Science, 2011, 331: Kitamura T, Qian B Z, Pollard J W. Immune cell promotion of metastasis. Nat Rev Immunol, 2015, 15: Bronte V, Brandau S, Chen S H, et al. Recommendations for myeloid-derived suppressor cell nomenclature and characterization standards. Nat Commun, 2016, 7: Butt A Q, Mills K H. Immunosuppressive networks and checkpoints controlling antitumor immunity and their blockade in the development of cancer immunotherapeutics and vaccines. Oncogene, 2014, 33: Pitt J M, Vétizou M, Daillère R, et al. Resistance mechanisms to immune-checkpoint blockade in cancer: Tumor-intrinsic and -extrinsic factors. Immunity, 2016, 44: Sharma P, AllisonJ P. The future of immune checkpoint therapy. Science, 2015, 348: Sharma P, Allison J P. Immune checkpoint targeting in cancer therapy: Toward combination strategies with curative potential. Cell, 2015, 161: Sharma P, Wagner K, Wolchok J D, et al. Novel cancer immunotherapy agents with survival benefit: recent successes and next steps. Nat Rev Cancer, 2011, 11: Lim W A, June C H. The principles of engineering immune cells to treat cancer. Cell, 2017, 168:

9 论文 21 Zhao Z, Condomines M, van der Stegen S J C, et al. Structural design of engineered costimulation determines tumor rejection kinetics and persistence of CAR T cells. Cancer Cell, 2015, 28: Maus M V, June C H. Making better chimeric antigen receptors for adoptive T-cell therapy. Clin Cancer Res, 2016, 22: Merhavi-Shoham E, Itzhaki O, Markel G, et al. Adoptive cell therapy for metastatic melanoma. Cancer J, 2017, 23: Huang G, Yu L, Cooper L J, et al. Genetically modified T cells targeting interleukin-11 receptor -chain kill human osteosarcoma cells and induce the regression of established osteosarcoma lung metastases. Cancer Res, 2012, 72: Chmielewski M, Hahn O, Rappl G, et al. T cells that target carcinoembryonic antigen eradicate orthotopic pancreatic carcinomas without inducing autoimmune colitis in mice. Gastroenterology, 2012, 143: Abken H. Adoptive therapy with CAR redirected T cells: The challenges in targeting solid tumors. Immunotherapy, 2015, 7: Hyman D M, Taylor B S, Baselga J. Implementing genome-driven oncology. Cell, 2017, 168:

10 2017 年 8 月第 62 卷第 24 期 Summary for 国家自然科学基金资助肿瘤免疫研究 Survey of research on tumor immunology funded by National Natural Science Foundation of China CHEN Yun 2, HONG Wei 1* & SHI Rong 1 1 Department of Health Sciences, National Natural Science Foundation of China, Beijing , China; 2 Department of Immunology, Nanjing Medical University, Nanjing , China * Corresponding author, hongwei@nsfc.gov.cn Tumor immunology is a very young field to study the relationship of tumor immunogenity, body immunity with tumor development and growth, immune response, antitumor immunity mechanism, tumor immunodiagnosis, and immunotherapy. It is a hot area in both life science and medicine. Tumor immunology is also an important area to which National Natural Science Foundation of China are heavily supporting. Here, we reviewed the 10-year history of grant application and supports on tumor immunology funded by National Natural Science Foundation of China (NSFC) from 2007 to Additionally, we showed the research progress and current situation of tumor immunology in China, and the scientific frontline and existing problems in this field were proposed as well. This paper summarized the situations of proposal application, and funded applications in the field of tumor immunology under the codes of Oncology by National Natural Science Foundation of China in First, we analyzed the codes which under the category of tumor immunology. From the information we collected in the past decade, we observed robust increases in both application and funded application in regular projects, young investigator projects and area projects. The total volumes of applications are 3928 in the past decade and the annual growth rate ranged from 6.59% to 32.54%. The total funded projects are 711, with the same annual growth rate. We also analyzed the specific fields and the codes distributions of the funded projects in the China tumor immunology research, which including applications and funded applications of large projects (outstanding young investigator funds, excellent young investigator funds and key projects). Finally, we studied the sub-area which are most funded. We found most of the funded projects are focused on tumor microenvironment immunosuppression, tumor immune escape in relapse and metastasis, tumor immunotherapy, and immunotherapy targets identification and application. The results indicated the critical topic and research areas which the researchers might be interested in and the directions of national tumor immunology research. The findings also pointed out the current situation, trends and existing problems in tumor immunology study. All the information from this article will help the researchers to track the national tumor immunology research trend. It also helps the foundation administrators to make corresponding policy to facility the research projects in tumor immunology. tumor immunology, applied projects, approved projects, National Natural Science Foundation of China doi: /N

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<483136D1A7BFC6D1D0BEBFB7BDCFF2BBE3D7DC2E786C73> 肿瘤学领域 (H16) 申请代码和研究方向一览表 (2014 年试用版 ) 申请代码领域内容研究方向 H1601 H1602 H1603 H1604 H1605 H1606 H1607 H1608 肿瘤病因肿瘤发生肿瘤遗传与表观遗传肿瘤免疫肿瘤预防肿瘤复发与转移肿瘤干细胞肿瘤诊断病毒与肿瘤发生化学因素与肿瘤发生物理因素 ( 含辐射 ) 与肿瘤发生细菌等微生物感染与肿瘤发生生活方式 (