最新消息News 藥品安全資訊 一 Agomelatine 成分藥品安全資訊 2014 年 9 月 26 日歐洲醫藥管理局 (EMA) 發布 agomelatine 成分藥品之評估結果及風險管控措施建議 EMA 已完成抗憂鬱藥品 agomelatine 之評估, 認為其效益仍高於風險 然而因不斷接獲

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1 2014 December vol.48 藥物安全簡訊 Drug Safety Newsletter 中華郵政台北雜字第 1891 號執照登記為雜誌交寄 國內郵資已付台北郵局許可證台北字第 5936 號雜誌 本期內容 最新消息 藥品安全資訊 P.2 一 Agomelatine 成分藥品安全資訊... P.2 二 Azithromycin 成分藥品安全資訊... P.4 三 Omalizumab 成分藥品安全資訊... P.5 四 衛生福利部公告 - 含 ketoconazole 成分口服劑型藥品之安全性及療效再評估結果相關事宜... P.6 專題報導 孕婦使用短效型 β-agonists 於安胎之心血管風險探討 P. 8 使用 clopidogrel 引起之嚴重皮膚不良反應案例探討 P. 19 財團法人藥害救濟基金會 Taiwan Drug Relief Foundation 全國藥物不良反應通報中心 National Reporting Center of Adverse Drug Reaction in Taiwan

2 最新消息News 藥品安全資訊 一 Agomelatine 成分藥品安全資訊 2014 年 9 月 26 日歐洲醫藥管理局 (EMA) 發布 agomelatine 成分藥品之評估結果及風險管控措施建議 EMA 已完成抗憂鬱藥品 agomelatine 之評估, 認為其效益仍高於風險 然而因不斷接獲使用 agomelatine 成分藥品引發肝臟相關之不良反應通報, 且觀察性研究指出目前有顯著比例患者未遵從建議進行肝功能監測, 因此,EMA 認為有必要重申肝功能監測之重要性, 並建議採取進一步的措施以降低藥品之肝毒性風險, 包括 : 1. 發送用藥小手冊給每位使用 agomelatine 成分藥品之病人, 使病人了解藥品之肝毒性風險並留意肝臟疾病之相關症狀 2. 藥品仿單之警語處將加強警示關於病人開始用藥前及用藥期間須定期檢測肝功能, 一旦懷疑病人有肝臟損傷 ( 例如 : 肝臟轉氨酶指數高於正常值上限 3 倍 ), 即不應開始用藥或應停止用藥 食品藥物管理署說明 : 1. 我國核准 agomelatine 成分藥品原廠 ( 新加坡商施維雅股份有限公司臺灣分公司 ) 現行仿單已刊載相關內容, 包含 : 於開始治療時, 所有病人應先檢測肝功能, 然後約 3 週 6 週 ( 急性期結束時 ) 12 週 及 24 週後 ( 維 2

3 Drug Safety Newsletter 2014 December vol. 48 持期結束時 定期檢測 劑量增加時 應以開始治療時之相同頻率檢 測肝功能 任何病人有血清中肝轉胺酶增加的現象 應在 48 小時內再 次檢測肝功能 當血清中肝轉胺酶增加超過 3 倍正常值上限時應停止治療 並應定期檢測肝功能直到血清中肝轉胺酶恢復正常值為止 等內容 2. 針對本次 EMA 將增修該藥品仿單內容及發送用藥小手冊 原廠說明將待其 英文仿單核定及完成用藥小手冊後 儘速向食品藥物管理署申請相關變更 事宜 醫療人員應注意事項 1. 每位病人皆須接受基礎肝功能檢測 肝臟轉氨酶指數高於正常值上限 3 倍 的病人不應開始用藥 2. 治療期間須定期監測肝功能 應於開始治療後第 週檢測肝功 能 之後則依臨床需要定期檢測 3. 一旦病人的肝臟轉氨酶指數高於正常值上限 3 倍或出現肝臟損傷之可能症 狀 應立即停止治療 4. 應告知病人肝臟損傷之可能症狀以及肝功能檢測之重要性 並提醒病人一 旦出現相關症狀須立即停藥就醫 病人應注意事項 1. 醫師將於用藥前及用藥期間定期檢查您的肝功能 一旦出現肝臟相關問題 醫師將會立即停止用藥 2. 您必須知道肝臟損傷之相關症狀 包括 尿色暗黃 糞色淺白 皮膚 眼 睛變黃 右上腹疼痛 持續且不明原因的感到疲倦等 若您出現上述症狀 應立即停藥就醫 相關訊息與連結請參考下列網址 h t t p : / / w w w. e m a. e u r o p a. e u / d o c s / e n _ G B / d o c u m e n t _ l i b r a r y / P r e s s _ release/2014/09/wc pdf 3

4 藥物安全簡訊 二 Azithromycin 成分藥品安全資訊 2014 年 10 月 21 日加拿大衛生部 (Health Canada) 發布 azithromycin 與 DRESS 風險之安全性評估摘要 1. 加拿大衛生部接獲 1 例與使用抗生素 azithromycin 有關的伴隨嗜伊紅性白血球增加及全身性症狀的藥物反應 (drug reaction/rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) 案件, 經評估後認為, 依目前現有的證據顯示使用 azithromycin 可能引發 DRESS, 故要求廠商須新增 DRESS 相關風險內容於該成分藥品仿單 2. 加拿大衛生部檢視境內與國際間通報使用 azithromycin 後發生 DRESS 之案件, 經評估後認為有 3 例可能與 azithromycin 相關 3. 除了 DRESS 外, 使用 azithromycin 亦可能引發其他罕見嚴重的皮膚過敏反應, 例如史蒂文生氏 - 強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome, SJS) 與毒性表皮壞死溶解症 (toxic epidermal necrolysis, TEN), 由於 DRESS 與 SJS TEN 的症狀相似但其治療方式並不相同, 醫療人員與病人應注意發生此罕見嚴重不良反應的可能性, 以正確診斷並採取適當的治療措施 醫療人員應注意事項 : 應注意病人使用 azithromycin 後發生上述風險之可能, 當發現病人可能因 藥品引起嚴重皮膚反應時, 應立即停藥並採取適當的治療措施 病人應注意事項 : 1. 使用 azithromycin 後出現皮膚疹或皮膚反應時應立即就醫 2. 若曾因使用 azithromycin 引發嚴重皮膚過敏反應, 應避免再次使用該藥品, 建議與醫療人員討論改用其他抗生素藥品替代 相關訊息與連結請參考下列網址 : azithromy-eng.php 4

5 Drug Safety Newsletter 2014 December vol. 48 三 Omalizumab 成分藥品安全資訊 2014 年 9 月 26 日美國 FDA 說明 omalizumab 成分藥品具有略增之嚴重心血管和腦血管事件風險, 另亦無法排除其具潛在致癌風險 美國 FDA 曾於 2009 年發布用藥安全資訊, 說明依據 omalizumab 臨床研究的期中分析結果, 發現相較於未用藥之對照組, 使用 omalizumab 之試驗組發生心血管及腦血管不良事件的比例較高, 但尚未能根據這些數據做出結論 美國 FDA 日前已完成 omalizumab 5 年安全性研究之結果評估, 並將依此增修 omalizumab 之仿單內容 : 1. 於 不良反應 處加註其略增嚴重心血管及腦血管事件之風險 : 因使用 omalizumab 之試驗組相較於未用藥之對照組, 有略多的心血管及腦血管事件, 包括短暫性腦缺血發作 心臟病發作 突發性未預期之胸痛 肺動脈高壓與肺部靜脈栓塞, 但因研究設計與執行之限制, 目前仍無法確認使用 omalizumab 提升上述風險的程度 2. 於 警告及注意事項 處新增仍無法排除 omalizumab 有潛在致癌的風險 : 目前雖未發現使用 omalizumab 之試驗組相較於未用藥之對照組有較高的癌症發生率, 但囿於此研究僅有 5 年, 故仍無法完全排除 omalizumab 有潛在致癌的風險 食品藥物管理署說明 : 1. 我國核准 omalizumab 成分藥品原廠 ( 台灣諾華股份有限公司 ) 現行仿單於警語及注意事項段已刊載心血管及腦血管事件風險相關內容, 包含 : 於對照設計的臨床試驗及觀察性試驗的期中分析期間, 發現動脈血栓栓塞事件的件數分佈不平均 (imbalance) 現象 動脈血栓栓塞, 包括中風 暫時性腦缺血 心肌梗塞 不穩定狹心症 及心血管的死亡事件 ( 包括不明原因的死亡 ) 2. 針對本次美國 FDA 增修該藥品仿單 仍無法排除 omalizumab 有潛在致癌的風險, 原廠說明將儘速向食品藥物管理署申請仿單變更 5

6 藥物安全簡訊 醫療人員應注意事項 : 1. 依據病人疾病嚴重度及氣喘控制的程度, 定期評估病人是否需要繼續接受 omalizumab 治療 2. 提醒病人勿自行降低劑量或停用包括 omalizumab 在內的所有氣喘用藥 3. 在病人最初使用 omalizumab 前與每次開始新處方時, 應提供並引導患者詳細閱讀藥品仿單內之 病患用藥資訊 部份 病人應注意事項 : 1. 請依醫囑服藥, 氣喘若控制不良可能引起嚴重的呼吸問題, 切勿自行更動或停止使用包括 omalizumab 在內的所有氣喘用藥 2. 須詳細閱讀藥品仿單內之 病患用藥資訊 部份, 若仍有任何疑問, 請諮詢專業醫療人員 相關訊息與連結請參考下列網址 : manmedicalproducts/ucm htm 四 衛生福利部公告 - 含 ketoconazole 成分口服劑型藥品之安全性及療效再評估結果相關事宜 (103 年 11 月 19 日部授食字第 A 號 ) ( 一 ) 含 ketoconazole 成分口服劑型藥品之臨床效益與風險, 經本部食品藥物管 理署彙整國內 外相關資料, 審慎評估該藥品之臨床效益及風險, 評估結果未獲通過, 理由如下 : 1. 本藥品肝毒性之嚴重程度及發生率較其他同類抗黴菌藥品為高, 即便是在安全劑量下使用, 仍可能有引起肝損傷之風險 6

7 Drug Safety Newsletter 2014 December vol 該 藥 品 具 有 嚴 重 且 複 雜 之 藥 物 交 互 作 用 風 險 目 前 用 於 治 療 真 菌 感 染 已 有其他更安全之藥品可供替代 ( 二 ) 請醫師儘速替正在使用含該成分藥品之病人更換其他適當之替代藥品 並請正在使用含 ketoconazole 成分口服劑型藥品之病人儘速回診原處方醫 師 相關訊息與連結請參考下列網址 藥物安全簡訊歡迎各界踴躍投稿 凡與藥物安全相關主題之研究著作 新知報導 病例報告 臨床觀察 或綜合論述 均歡迎各界人士與所有醫療同業人員共同分享 本會將 依照衛生福利部稿費支付標準補助稿費 870 元 / 千字 來稿請寄 地 址 台北市中正區羅斯福路一段 32 號 2 樓 藥物安全簡訊 編輯組收 電 話 (02) 分機 208 adr@tdrf.org.tw 7

8 專題報導Special Report 孕婦使用短效型 β-agonists 於安胎之心血管風險探討 趙必暉 董宛妮 黃薇伊 柯韋名 陳文雯 蔡翠敏 財團法人藥害救濟基金會 全國藥物不良反應通報中心 前言口服或注射的短效型 β-agonists 常被用於安胎治療, 主要作用於子宮平滑肌抑制收縮 歐盟藥物安全監視暨風險評估委員會 ( Pharmacovigilance Risk Assessment Committee PRAC) 於 2013 年 9 月 6 日發布警訊 1, 說明由於高劑量或長期使用短效型 β-agonists 具較高的心血管相關風險 ( 如心搏過速 其他心率異常或肺水腫等症狀 ), 使其在產科治療的風險可能大於其效益, 故要求口服及栓劑劑型之短效型 β-agonists 不應再繼續使用於產科適應症, 如作為延緩早產或過度子宮收縮之用, 注射劑型則仍可短時間使用於特定產科情況 國內累積上市後藥品通報不良反應通報達約 8 萬件, 目前平均每年有 1 萬件左右的新增通報, 可提供國內使用藥品後發生不良反應之風險偵測之用, 本研究即為收到國 際衛生監管單位資訊後利用國內資料進行確認及國內處方型態分析之案例 全國藥物不良反應通報中心鼓勵醫療人員與許可證持有廠商持續通報相關藥物不良反應案例 其他監視期內 ( 上市 5 年內 ) 新藥有關之不良反應及 嚴重藥物不良反應通報辦法 中所稱嚴重藥物不良反應, 此將有助於評估國內使用相關藥品之風險狀況, 協助提升國人用藥安全 全國藥物不良反應通報中心針對國內相關藥物不良反應通報狀況及國內懷孕族群使用短效型 β-agonists 之處方形態進行分析, 以瞭解國內相關藥物風險之狀況 分析方法本研究運用全國藥物不良反應通報系統資料庫, 收集自民國 87 年至 103 年 1 月 23 日所有疑似因使用 fenoterol isoxsuprine ritodrine 8

9 Drug Safety Newsletter 2014 December vol. 48 hexoprenaline salbutamol terbutaline 藥 品 引 起 之 不 良 反 應 通 報個案進行分析 資料庫中所有通 報之不良反應及懷疑藥品係以英文 版 MedDRA 譯碼系統及 WHO-ATC 分類系統編碼 本研究另使用全民健保研究資 料庫 NHIRD 2005 年之百萬承保 況 同一女性可重複進入觀察族群 以孕婦懷孕 首次產檢日期 迄 終 止 懷 孕 生 產 或 首 次 產 檢 日 後 300 天 時間為中心 起日前 60 天起至 迄日視為孕期中暴露 處方型態分 析係根據孕婦族群之孕期中暴露為 分析資料 抽樣歸人檔進行分析 觀察女性族 國內不良反應通報資料分析 群孕期暴露口服或注射劑型之短效 型 β -agonists 的情形 資料區間始 針對累積至 103 年 1 月 23 日之 國內不良反應通報資料進行搜尋 自 1999 至 2011 年 為 止 資 料 內 容 包含門診 住院及藥局之所有就醫 相 關 藥 品 通 報 案 件 共 181 例 其 基 本資料分析如表一 相關通報案件 紀錄檔案 中 65% 為女性 年齡分布多於 0-10 歲 歲及 歲的族群 約 首先建立懷孕族群與短效型 β -agonists 之 使 用 族 群 後 觀 察 懷 孕族群暴露短效型 β -agonists 的情 表一 短效型 β-agonists 不良反應通報個案基本資料分析 人數 性別 女性 男性 年齡 歲 以上 未知 有 76% 的個案為非嚴重個案 死亡 與危及生命個案占 3.9% 百分比 人數 不良反應後果 死亡 危及生命 導致病人住院或延長 住院時間 其他嚴重不良反應 非嚴重不良反應 百分比

10 藥物安全 簡訊 不良反應通報症狀分布多為神經 表二 tremor dizziness convulsion hea d a c h e 心 臟 palpitation 通報藥品 tachycardia 呼吸道 dyspnea 為主 見表二 isoxsuprine 成分 Fenoterol Hexoprenaline Ritodrine Salbutamol Salbutamol and sodium cromoglycate Terbutaline 藥品則無相關通報 總計 pu l m o n a r y e d ema 及皮膚方面症 狀 如 圖 一 通報藥品部分主要以 fenoterol salbutamol 及 ritodrine 圖一 10 短效型 β-agonists 藥品通 報案件數列表 短效型 β-agonists 不良反應通通報症狀器官分類 通報數

11 Drug Safety Newsletter 2014 December vol. 48 孕婦族群的相關嚴重通報個案如表三, 其中共有 3 例危及生命案 例, 個案報告摘要如下 : 案例一 : 30 歲女性, 懷孕 35 周, 未記載有任何過去病史 因破水至婦產科就診, 因不規則宮縮住院安胎, 持續給予靜脈注射 ritodrine, 起始劑量 9 mg/hr, 並因症狀持續, 於 8 小時內將劑量提高至 21 mg/hr,2 天後病患突發呼吸急促 心悸 血氧濃度不足, 胸部 X 光顯示雙側肺部浸潤及急性肺水腫, 給予 propranolol 與 furosemide 後症狀緩解, 但之後 ( 時間未明示 ) 仍發生血氧不足且發紺之狀況, 緊急剖腹生產, 術中血氧不足狀況持續, 遂插管並使用呼吸器轉入 ICU 治療且持續使用 furosemide 治療,ICU 治療 3 天後肺水腫改善並脫離呼吸機, 隔日轉入一般病房, 並於觀察 4 天後出院 案例二 : 26 歲女性, 懷孕 33 周, 未記載有任何過去病史 因有下腹痛之故, 曾至診所施打 ritodrine 3 mg/hr( 共 50 mg),3 天後因出現呼吸急促, 於急診施打 terbutaline( 劑量不明 ), 後續 ( 時間不明確 ) 在產房中出現嚴重咳嗽伴隨粉紅色泡沫痰 呼吸短促 兩側肺下葉有爆裂音, 懷疑為肺水腫 後續處置與病患後續狀況並無通報資料 案例三 : 39 歲女性, 懷孕 22 周, 未記載有任何過去病史, 但在本次使用 ritodrine 之前就已有使用安胎藥物之經驗 因出現宮縮症狀入院給予靜脈注射 ritodrine( 劑量未明示 )+MgSO 4 + atosiban 進行治療,1 天後醫師將 ritodrine 停用並提高 MgSO 4 劑量, 病患於當天下午抱怨呼吸困難 咳痰有血 血氧下降 (88-92%), 給予氧氣及化痰劑治療症狀持續惡化, 胸部 X 光發現兩側肺部浸潤, 轉入 ICU 並插管治療, 血液培養並無發現感染症狀, 肺部症狀改善後僅使用 atosiban 做為安胎用藥, 並於住院 54 天後出院 11

12 藥物安全簡訊 表三 孕婦族群嚴重藥物不良反應通報個案列表 編號 案例一 不良反應後果 年齡 性別 危及生命 30 女 案例二危及生命 26 女 案例三 危及生命 39 女 案例四其他嚴重 24 女 案例五其他嚴重 35 女 案例六其他嚴重 33 女 案例七其他嚴重 29 女 懷疑藥品通報症狀適應症相關性 * 時序性 Acute pulmonary oedema 停藥後症狀是否改善 極可能有有 Ritodrine ( 針劑 ) Dyspnoea 安胎極可能有有 Ritodrine/ terubutaline ( 針劑 ) Increased upper airway secretion Pulmonary oedema 極可能有有 安胎可能有未知 Acute pulmonary oedema 極可能 有 未知 Ritodrine ( 針劑 ) Dyspnoea 安胎 極可能 有 未知 未知 Haemoptysis 極可能 有 未知 Ritodrine ( 口服 ) Palpitations 安胎極可能有有 Ritodrine ( 針劑 ) Ritodrine ( 針劑 ) Ritodrine ( 未知 ) Pulmonary oedema 安胎 可能 有 未知 Pulmonary oedema 安胎 可能 有 有 Pulmonary oedema 安胎 可能 未知 未知 Tachycardia 案例八 其他嚴重 31 女 Ritodrine ( 口服 ) Tachycardia 安胎 可能 有 未知 案例九 其他嚴重 33 女 Ritodrine ( 口服 ) Tachycardia 安胎 極可能 有 有 * 依 WHO-UMC 成因相關性評估標準 使用劑量 起始劑量 9 mg/hr 8 小時內提升至 21 mg/hr 3 mg/hr 共使用 50 mg 10 mg TID 3 天 50 mg QD 5 天 3 mg/hr 4 天 未知劑量 40 天 10 mg TID 3 天 10 mg TID 3 天 其他嚴重且與安胎相關不良反應個案之通報藥品皆為 ritodrine, 使用路徑口服與靜脈注射皆有通報, 多無法排除 ritodrine 與不良反應之相關性 根據 Micromedex 的建議, 靜脈注射給予 ritodrine 的起始劑量為 0.05 mg/min(3 mg/hr), 每 10 分鐘調升 0.05 mg, 最大劑量為 0.15 ~ 0.35 mg/min(9 ~ 21 mg/ hr); 口服建議劑量為每 4 ~ 6 小時給予 10 ~ 20 mg, 每日最大劑量 為 120 mg 從嚴重的通報個案而言, 危及生命的 3 例案件均為注射給藥治療, 其中案例一明顯超過建議劑量 ; 其他嚴重案例大多數為合理使用劑量, 共同的特徵為使用天數皆高於歐盟建議的 48 小時 懷孕婦女之短效型 β-agonists 健保處方型態分析 在 13 年觀察期間, 共有 104,061 個懷孕觀察區間, 平均觀察天數自首 12

13 Drug Safety Newsletter 2014 December vol. 48 次產檢起為 184 天, 其中 29,465 個區間中有 β -agonists 暴露, 占 28.7%, 相關比率並無因懷孕年度不同而有明顯差異 懷孕女性族群平均 28.9 歲, 主要集中在 歲的生育年齡中, 在主要的兩組年齡層中 (20-29 歲 歲 ), 短效 β-agonists 使用比率無明顯差異, 處方藥品之醫療院所層級主要以基層院所與地區醫院為主 ; 處方科別則以婦產科為主要科別, 但有部分口服 terbutaline 係經由耳鼻喉科開出 口服 ritodrine 口服 isoxsuprine 口服 fenoterol 為門診情況下觀察到療程最多者 ; 住院部分則以注射 ritodrine 口服 ritodrine 為主 於門診使用 β-agonists 之時間長度多為 4-6 天, 以口服 ritodrine 為例, 平均療程日數為 5.68 天, 約給予 5.04 個 WHO DDD(defined daily dose) 標準劑量 (DDD:40 mg), 相當於每天給予約 0.84 倍之標準劑量, 其他短效 β-agonists 之使用型態亦相似, 詳細資料如表四 ; 住院部分由於承保資料未提供正確住院給藥日數, 故無法準確估計劑量 表四 孕婦族群門診使用 β-agonists 治療之平均劑量 日數 藥品 * 療程數人數 療程平均日數 療程平均 DDD 總合 療程中每日 DDD Ritodrine_PO Isoxsuprine_PO Fenoterol_PO Salbutamol_PO Terbutaline_PO 門診 Ritodrine_IV Hexoprenaline_PO Isoxsuprine_IV Formoterol_PO Salbutamol_IV Hexoprenaline_IV * PO: 口服 ;IV: 靜脈注射 療程平均日數 : 為實際用藥日數 ; 療程平均 DDD 總合 : 平均累計藥品 DDD 數 ; 療程中每日 DDD: 平均每日劑量之 DDD 比率 13

14 藥物安全簡訊 討 論 早產是新生兒罹病及死亡的主要因素之一 2 早產的病理機轉可能包括子宮肌層過度生長與胎膜的過度擴張 蛻膜 (decidua) 出血 胎兒內分泌活性異常及子宮內感染或發炎 子宮異常的收縮是最常被觀察到先行表徵, 故急性早產的藥物治療目標主要為抑制子宮平滑肌的收縮, 這類藥物被稱為安胎藥 (tocolytic agents) 3 ; 常用的有 β-agonists magnesium sulfate prostaglandin inhibitors calcium channel blockers 及 oxytocin receptor blockers 根據目前研究認為, 安胎藥僅抑制子宮平滑肌的收縮或能在短期內達到延遲分娩的效果 ( 小於 48 小時 ), 但無法預防早產的發生, 對於胎兒的預後也無助益 故使用這類藥物的主要目的為 :(1) 合併給予 corticosteroids 並延長足夠的時間使其發揮最大的效果, 可減少新生兒發生呼吸窘迫症候群 腦內出血及壞死性腸炎等, 降低死亡率 (2) 將發生急性早產的孕婦轉送至設備完善的醫院 目前文獻並不支持長期使用安胎藥 (maintenance therapy 大於 48 小時 ), 不僅無法改善新生兒預後, 且增加發生藥物不良反應 2 3 的機率 4 綜合近期的統合分析研究結果 4, 建議以 prostaglandin inhibitors (indomethacin) 為首選藥物, 具有較佳的療效及較少的副作用, 其抗發炎的藥理作用也被認為有助於治療, 惟周產期大於 32 週的產婦禁止使用 ; 其主要的副作用為羊水減少 腎損傷等 Calcium channel blockers(nifedipine) 則是另一類首選藥物, 療效佳且較少嚴重副作用, 全周產期均可使用 ; 有部分研究指出 nifedipine 可改善新生兒預後 5, 其主要副作用為低血壓 相較於前兩項,β-agonists 雖然具有類似的療效, 但有較多且嚴重的心臟相關不良反應, 故建議作為二線使用於替代上述兩項藥品 Magnesium sulfate 過去雖被廣為使用於安胎, 但近期研究發現其抑制平滑肌收縮的療效未能確立, 且與 β-agonists 為發生嚴重不良反應而中斷使用的前兩名藥品, 其主要副作用為潮紅 腹瀉及神經肌肉阻斷等, 且併用 calcium channel blockers 時應注意鈣離子濃度 目前文獻不建議使用 magnesium sulfate 作為安胎藥 然有少部分研究發現, magnesium sulfate 能減少早產兒的神經學病症, 或可做為治療早產的 合併用藥 6 上述的安胎藥僅建議短期 ( 小於 48 小時 ) 用於治療周產期大於 20 ~ 24 週的急性早產, 均無法預防早產的發生 針對已知早產的高危險群或曾發生過早產的產婦, 適 14

15 Drug Safety Newsletter 2014 December vol. 48 當補充 progesterone 可預防早產的 發生 7 Progesterone 不能有效抑制 子宮平滑肌的收縮, 故無法做為急性早產治療的主要用藥 美國食品藥物管理局 (US FDA) 於 2011 年 2 月對 terbutaline 注射 劑型提出警告 9, 認為注射劑型的 terbutaline 不應使用於預防流產或 是長期用於安胎 ( 超過 48 至 72 小 時 ), 因其可能會導致孕婦發生嚴 重的心臟問題甚至死亡 ; 另外, 沒 有足夠的證據證明口服 terbutaline 能有效預防早產且可能會引起相似的安全性問題 因此,US FDA 要求兩種劑型在仿單中 禁忌 部份加註有關該成分藥品不可使用於預防或延緩早產, 另增加 加框警語 提醒醫療人員 : 1. 長時間給予懷孕婦女 terbutaline 可能導致死亡或嚴重不良反應, 例如 : 心搏加快 暫時性高血糖 低血鉀 心律不整 肺水腫 心肌缺血 2. 注射或連續輸注方式給予 terbutaline 不應超過 48 至 72 小時, 尤其不能使用於門診病人或居家使用 3. 在一些特殊產科情況下, 若醫療人員評估病人使用 terbutaline 注射劑型的效益大於風險時, 仍可使用 4. 口服的 terbutaline 應禁止使用於預防或延緩早產 目前美國食品藥物管理局未核准任一藥品作為安胎藥使用 歐洲醫藥管理局 (E MA) 之藥物安全監視風險評估委員會 (PRAC) 則於 2013 年 10 月發布短效 β-agonists( 包含 salbutamol terbutaline fenoterol ritodrine hexoprenaline 和 isoxsuprine) 於產科相關適應症的評估結果 10, 認為其效益有限且和嚴重心血管風險相關, 故建議口服和栓劑劑型不得使用於產科相關適應症 但注射劑型的使用效益仍大於風險, 因此在非複雜性的安胎 體外頭位轉移術 (external cephalic version ECV) 及緊急情況下仍可使用, 惟僅能短期用於孕期第 22 至 37 週, 使用時間不得超過 48 小時, 且需持續監控心血管相關症狀 血壓 心率 離子及體液的平衡 血糖 血鉀和乳酸數值 另亦提出使用上的禁忌, 包括孕期小於 22 週 有缺血性心臟病史或帶有缺血性心臟疾病危險因子和孕期前 6 個月曾出現流產徵兆者, 並建議更改仿單 撤銷相關適應症和提供進一步的風險管理措施, 以提醒醫療人員使用上的限制和監測需求 此建議於同月份經歐盟協調小組 (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures-Human CMDh) 確認為歐盟官方採納, 由各會員國實施 15

16 藥物安全簡訊 日本厚生勞動省僅核准 isoxsuprine 和 ritodrine 用於產 科相關適應症 仿單上記載 isoxsuprine 錠劑於心悸 產後 腦出血和低血壓的病患應小心使用, 但注射劑則禁用於腦出血 胎盤早期剝離者或是產後立即使用 Ritodrine 注射劑或口服劑型仿單上皆有記載使用上的禁忌, 包括 : 1. 懷孕未滿 16 週者 ( 因缺少足夠的安全性及有效性資料 ); 2. 當繼續懷孕被認為是危險的情況, 例如 : 嚴重的子宮出血 因提早破水造成的複雜性感染 胎盤早期剝離 死胎, 或是其他被認定安胎會造成危險的狀況 ; 3. 患有嚴重的甲狀腺亢進 高血壓 心臟病 糖尿病 ( 可能出現酮酸中毒 ) 和肺動脈高壓 ( 可能出現肺水腫 ); 4. 曾對 ritodrine 或賦形劑過敏者 於 使用上的注意事項 也有提及使用此藥時若發生心跳過速的情形, 應減量使用並給予適當的處置 另外, 針劑劑型的仿單有提及使用此藥曾出現肺水腫合併急性心臟衰竭的案例, 建議若出現肺水腫則停藥且做適當的處置 用於迫切流產 早產需要緊急住院治療者, 需綜合評估子宮收縮情形 子宮頸擴張和出血程度後使用, 若危急狀態解除後繼續使用, 應考量安全性, 避免不必要的投予 不過針劑劑型可用於孕期小於 35 週或胎兒估計體重未滿 2500 g 時的迫切流產及早產 加拿大衛生部根據安全性資料 15 回顧的結果, 於 2007 年 6 月曾針對懷孕婦女使用 salbutamol 肌肉注射或靜脈輸注給藥來安胎可能引起心肌缺血的情形發出警訊 Salbutamol 和其他 β-agonists 在加拿大並未被核准用於延緩或預防早產, 若醫療人員認為使用的效益大於風險時, 使用上需嚴密監控病患的體液平衡及心肺功能, 包括監測 ECG, 若出現疑似肺水腫或心肌缺血的情形, 應立即停止使用 也將此安全訊息加註於仿單 警語和注意事項 欄位 本文分析國內健保資料結果顯示, 孕婦族群使用口服或靜脈短效 β-agonists 使用量維持穩定, 主要以 ritodrine 為主, 約有 30% 之懷孕婦女於孕期中會有短效 β-agonists 之暴露, 其中 20% 有呼吸道症狀之相關診斷 ; 單次療程所暴露的時間與劑量為 4-6 日或 5 個 DDD, 顯示國內懷孕婦女使用該類藥品的時間較目前 EMA 所建議長約 2.5 倍 此外 fenoterol 與 salbutamol 亦在孕婦族群有相當的使用量, 在目前並無核准於孕婦使用之狀況下, 此兩項藥品在孕婦族群的使用仍應加以注意 另從國內 ADR 通報分析則發現,ritodrine 為通報孕婦發生肺水腫 心悸症狀的主要懷疑藥品, 病 16

17 Drug Safety Newsletter 2014 December vol. 48 患使用藥品時間多為 3-5 日, 在藥品使用時程上皆大於目前 EMA 建議之時間長度, 而所發生不良反應亦有進展至需進行插管治療之必要, 可顯現本藥品不良反應之重要性 自主神經系統的活性或是血漿中腎上腺素的濃度對於肺水腫的形成扮演關鍵影響因素, 例如患有嗜鉻細胞瘤的病人 ; 擬交感神經藥物或兒茶酚胺類藥品也可能引起肺水腫 根據過去研究顯示, α-adrenergic 促進劑較容易引起嚴重的肺水腫問題, 可能的機轉包括活化發炎反應 造成肺微血管壓力上升 增加肺泡微血管的通透性, 進一步造成了肺泡水份的滯留 ; 相對而言,β-adrenergic 促進劑理論上具有多重的保護性代償機制, 包含抑制發炎反應 降低肺泡微血管的通透性 增加肺泡水份的清除率等 然而在懷孕族群中, 可以發現許多使用 β-adrenergic 促進劑安胎治療 後產生急性肺水腫的案例報告 16 ; 而在其他使用族群中則不常見 對於發生的機轉有以下幾種假說 : 1. 過去有周邊水腫 心臟或肺部等病史或是併用如類固醇類會造成體液滯留的藥物 2. 刺激抗利尿激素的分泌 增加腎素 - 血管收縮素系統的活性, 造成體液滯留 3. 加速心跳引發心肌疲乏或缺血, 造成心衰竭 然目前對於 β-adrenergic 促進劑引發急性肺水腫的機轉仍不清楚 衛生福利部食品藥物管理署已針對 β-agonists 類藥品發佈安全資訊溝通表 ; 同時亦針對國內相關風險進行再評估 考量目前各國對於安胎之策略及臨床建議治療指引均不同及國內臨床之需求, 且心血管相關之不良反應, 尚可透過臨床監測降低其風險, 故食品藥物管理署未要求該類藥品禁用於懷孕婦女, 但需加強仿單警語 不良反應及禁忌等描述, 相關詳細評估結果已公 告於食藥署網站結論 17 國內有 30% 孕期婦女會使用短效 β-agonists, 且其使用路徑及使用時間高於 EMA 目前之建議 ( 口服停止使用, 靜脈注射小於 48 小時 ), 且除用於安胎用之 ritodrine 與 isoxsuprine 外, 口服 fenoterol 與 salbutamol 用於孕期婦女的數量也達到相當值得注意的程度 ; 國內不良反應通報個案中亦收集到數例懷疑使用 ritodrine 發生肺水腫且相關性高之通報個案 肺水腫不良反應雖為文獻已記載, 且國內仿單多數已有記載肺水腫之發生, 然臨床上運用仍需謹慎注意劑量及相關不良反應的發生, 以減低藥物不良反應所造成的傷害 17

18 藥物安全 簡訊 參考文獻 1. PRAC. PRAC recommends restricted use of short-acting beta-agonists in obstetric indicaitons. EMA; h t t p : / / w w w. e m a. e u r o p a. e u / d o c s / e n _ GB/document_library/Referrals_ document/short-acting_beta-agonists/ Recommendation_provided_by_ Pharmacovigilance_Risk_Assessment_ Committee/WC pdf 2. H a a s D M, I m p e r i a l e T F, K i r k p a t r i c k P R, K l e i n RW, Z o l l i n g e r T W, G o l i c h o w s k i A M. To c o l y t i c t h e r a p y : a meta-analysis and decision analysis. Obstetrics and gynecology 2009; 113: Simhan HN, Caritis SN. Prevention of p r e t e r m d e l i v e r y. T h e N e w E n g l a n d journal of medicine 2007; 357: Haas DM, Caldwell DM, Kirkpatrick P, McIntosh JJ, Welton NJ. Tocolytic therapy for preterm delivery: systematic review and network meta-analysis. BMJ 2012; 345: e Roos C, Spaanderman ME, Schuit E, et al. Effect of maintenance tocolysis with nifedipine in threatened preterm labor on perinatal outcomes: a randomized controlled trial. JAMA : the journal of the American Medical Association 2013; 309: Elvira OG van Vliet, Boormans EM, d e L a n g e T S, M o l B W, O u d i j k M A. Preterm labor: current pharmacotherapy options for tocolysis. Expert opinion on pharmacotherapy Iams JD. Clinical practice. Prevention of preterm parturition. The New England journal of medicine 2014; 370: C h e n L C, C h e n P Y, R a o M Y. A n Evidence-Based Practice of Tocolytic Drugs. The Journal of Taiwan Pharmacy 2013; 29: USFDA. FDA Drug Safety Communication: New warnings against use of terbutaline to treat preterm labor. USFDA; ucm htm 10. P R A C. A s s e s s m e n t r e p o r t f o r S h o r t Acting Beta Agonistss (SABAs) containing medicinal products authorised in obstetric indications. EMA; h t t p : / / w w w. e m a. e u r o p a. e u / d o c s / e n _ GB/document_library/Referrals_ document/short-acting_beta-agonistss/ Recommendation_provided_by_ Pharmacovigilance_Risk_Assessment_ Committee/WC pdf h t t p : / / w w w. h e a l t h y c a n a d i a n s. gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hcsc/2007/14483a-eng.php 11. PMDA. ズファジラン錠 10 mg. h t t p : / / w w w. i n f o. p m d a. g o. j p / g o / pack/ f1053_1_01/ 12. PMDA. ズファジラン筋注 5 mg. h t t p : / / w w w. i n f o. p m d a. g o. j p / g o / pack/ a1033_1_01/ 13. PMDA. リトドリン塩酸塩錠 5 mg F. h t t p : / / w w w. i n f o. p m d a. g o. j p / g o / pack/ f1303_1_01/ 14. PMDA. リトドール点滴静注 50 mg. h t t p : / / w w w. i n f o. p m d a. g o. j p / g o / pack/ a1172_1_05/ 15. H e a l t h y C a n a d i a n s. A r c h i v e d VENTOLIN I.M. Injection and V E N T O L I N I. V. I n f u s i o n S o l u t i o n for Pregnant Women and Labour and Delivery - Notice to Hospitals. Healthy Canadians; R a s s l e r B. C o n t r i b u t i o n o f a l p h a and beta -Adrenergic Mechanisms to the Development of Pulmonary Edema. Scientifica (Cairo). 2012; 2012: TFDA. 公告 用於產科相關適應症之含 短效型 β -agonists 類成分藥品之再評估 結果相關事宜 TFDA; aspx?id=11440&chk=a98504eaf36b-4661-a fe7cb9cc&p aram=pn%3d1%26cid%3d3%26cc hk%3d46552e96-810a-42c3-83e1bd5e %26key1%3d%2 5e7%2594%25a2%25e7%25a7%2591#. VGrz5yKUcpo

19 使用 clopidogrel 引起之嚴重皮膚不良反應案例探討 前 言 柯韋名 劉智鈞 黃薇伊 陳文雯 蔡翠敏 財團法人藥害救濟基金會 Clopidogrel 是一種抗血小板藥 物, 其為前驅藥物 (prodrug), 須經 CYP450 酵素代謝活化, 此活 性代謝物會選擇性抑制 adenosine diphosphate(adp) 與血小板 P2Y12 受體結合, 藉此抑制經由 ADP 所媒介之 GPIIb/IIIa 複合體的 活化作用, 進而抑制血小板凝集 由於 clopidogrel 與 P2Y 12 受體結合 不可逆, 故凡體內接觸到 clopidogrel 的血小板其壽命 ( 約 7-10 天 ) 均會 受到影響 Clopidogrel 臨床上廣泛用於 降低和預防動脈栓塞事件之發生或再發生 ( 如 : 缺血性中風 心肌梗塞 周邊動脈疾病 ; 另對 aspirin 有禁忌症或具不良反應史的病人, clopidogrel 可作為替代藥品 ; 再者, 對於近期發生動脈栓塞事件的病人族群,clopidogrel 作為二度預防的效果也優於 aspirin l, 目前台灣衛生福利部核可適應症如下 : 全國藥物不良反應通報中心 1. 降低近期發生中風 心肌梗塞或周邊動脈血管疾病的粥狀動脈硬化病人之粥狀動脈栓塞事件 ( 如 : 心肌梗塞 中風或其他因血管病變引起的死亡 ) 的發生 2. 與 aspirin 併用降低非 ST 段上升之急性冠心症 ( 不穩定性心絞痛和非 Q 波型心肌梗塞 ) 病人 ( 包括經皮冠狀動脈介入性治療後放置支架的患者 ) 之粥狀動脈栓塞事件 3. 與 aspirin 併用可用於以內科治療的 ST 段上升之急性心肌梗塞病人 4. 不適合接受 vitamin K antagonists 的心房纖維顫動患者, 併有至少一個發生血管事件危險因子, 且屬於出血危險性低者, 可與 aspirin 併用以預防粥狀動脈栓塞及血栓栓塞事件, 包括中風 在不良反應方面,clopidogrel 原廠中文仿單 (Plavix ) 所記載之主要常見不良反應為血腫 鼻出血 專題報導Special Report 19

20 藥物安全簡訊 胃腸道出血 瘀血 腹瀉 腹痛及消化不良等, 幾乎多與腸胃道及凝血反應相關 Clopidogrel 與皮膚相關的不良反應發生率較低, 仿單中記載為不常見 ( 發生率 > 1/1000 但 < 1/100) 者包括紅疹 搔癢 而經上市後監測發現的嚴重皮膚相關不良反應則包括有紅疹 血管水腫 水泡 紅腫或剝落性紅疹 蕁麻疹 史帝文生 - 強生氏症候群 (Steven- Johnson syndrome, SJS) 毒性表皮壞死溶解症 (toxic epidermal necrolysis, TEN) 伴隨嗜伊紅性白血球增加及全身性症狀的藥物反應 (drug reaction/rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) 等 另外在 Micromedex 中記載之 clopidogrel 皮膚相關不良反應僅列出 fixed drug eruption, 並無上述提及之嚴重皮膚不良反應 由於考量 clopidogrel 對於心血管事件預防之重要性, 因此即便在有過敏史之病患, 臨床人員多數仍會再行投與本藥, 然而近期全國藥物不良反應通報中心卻接獲多起因再度投藥而產生嚴重皮膚不良反應之案例 有鑑於本藥品使用廣泛以及醫療人員對其引起嚴重皮膚不良反應的警覺性較低, 本文將針對此議題進行分析, 期望有助於病患或醫療人員了解本風險, 以期在面對不良反應時得以適當處置 研究方法與結果 經查全國藥物不良反應通報中心自 1998 年 1 月 1 日至 2014 年 6 月 16 日止, 共接獲 13 件疑似因使用 clopidogrel 引起皮膚嚴重不良反應之案件, 其中 5 件 (38%) 為 SJS 3 件 (23%) 為 DRESS 2 件 (15%) 為 TEN, 個案細節如表一 通報個案中女性 7 人, 男性 6 人, 平均年齡為 75 歲, 年齡分布區間為 58 歲至 85 歲 ; 不良反應導致後果為死亡者有 3 件 (23%), 危及生命者有 2 件 (15%), 其餘 8 件 (62%) 為導致病人住院或延長住院時間 ; 在懷疑藥品與不良反應的相關性方面 ( 以 WHO 準則評估 ), 以屬於 可能 者為最多, 有 10 件 (77%), 其餘 3 件 (23%) 則屬 極有可能 之案件, 相關案件基本概述如表一 通報案件中, 病人開始使用 clopidogrel 平均約 9 天後 ( 區間為 1-32 天 ) 產生皮膚紅疹等不良反應, 值得注意的是其中有 5 例 (38%) 個案一開始沒注意到皮膚起疹子, 或輕忽其嚴重性而未立即停藥, 皆於症狀持續嚴重惡化或於回診日才停藥 通報個案平均暴露 clopidogrel 的天數為 13 天 (4 件並未詳載 clopidogrel 停用日 ) 通報案件中有 2 件 (15%) 為醫師判斷過敏反應好轉後再投與 clopidogrel 而又再次發生嚴重皮膚不良反應, 值得特別留意, 案例詳述於下段 20

21 Drug Safety Newsletter 2014 December vol. 48 表一 因使用 clopidogrel 引起皮膚嚴重不良反應個案列表 案件編號不良反應年性齡別嚴重度服用服藥至 WHO 天數發生反應天數相關性 適應症 1 Acute generalised exanthematous pustulosis 72 女住院 延長住院 4 3 可能 缺血性中風 2 Dermatitis bullous 85 女住院 延長住院 極有可能冠狀動脈疾病 3 Dermatitis bullous 78 男住院 延長住院 8 6 可能 心血管疾病 ( 未明示 ) 4 Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms 70 男死亡 14 7 可能 冠狀動脈疾病 5 Drug reaction with eosinophilia 80 男住院 心血管疾病延長住院 - 2 可能 and systemic symptoms ( 未明示 ) 6 Drug reaction with eosinophilia 65 男住院 心血管疾病延長住院 可能 and systemic symptoms ( 未明示 ) 7 Stevens-Johnson syndrome 75 女死亡 12 1 極有可能冠狀動脈疾病 8 Stevens-Johnson syndrome - 女死亡 - - 可能 缺血性中風 9 Stevens-Johnson syndrome 58 女危及生病 - 12 可能 缺血性中風 10 Stevens-Johnson syndrome 82 男住院 延長住院 9 8 可能 缺血性中風 11 Stevens-Johnson syndrome 82 男住院 延長住院 6 3 可能 缺血性中風 12 Toxic epidermal necrolysis 84 女危及生病 - - 可能 - 13 Toxic epidermal necrolysis 72 女住院 延長住院 極有可能 - 案例一 ( 案件編號 6): 個案為 65 歲男性, 無過去病史, 因診斷有高血壓性心臟病, 甲狀腺亢進及胃潰瘍, 於心臟內科以及血液腫瘤內科門診開立以下藥品 : perindopril 4 mg QD carvedilol 6.25 mg QD clopidogrel 75 mg QD methimazole 5 mg BID esomeprazole 40 mg QD 用藥後第 32 天病人因全身紅疹自行停用全部藥品 ; 第 39 天皮膚科醫師觀察其皮膚症狀, 診斷為毒性紅斑 (toxic erythema), 同時懷疑有 DRESS 的可能, 給予治療藥物 : dexamethasone 5 mg STAT IM dexamethasone 0.5 mg BID hydroxyzine 25 mg QID, 但未記載共使用幾天 第 44 天, 病人仍有臉部腫脹及全身紅疹, 肝功能指數上升 (AST/ALT:174/506 U/L bilirubin direct/total: 0.7/2.0 mg/dl γ-gt:225 U/L, 並未記載 baseline), 醫師給予藥物 silymarin 150 mg TID, 心血管藥物調整為 clopidogrel 75 mg QD( 再度投與 ) amlodipine 5 mg QD bisoprolol 1.25 mg BID, 甲狀腺藥物調整為 propylthiouracil 50 mg BID 第 64 天病人因腦中風入院治療, 期間續用門診用藥 ( 包括 clopidogrel), 住院期間病人的皮膚狀況仍持續的有紅斑且有脫皮的情形, 在住院的第 16 天 ( 第 80 天 ) 會診皮膚科醫師, 皮膚切片結果顯示 無法排除因藥物引起的皮疹, 並給予藥物症狀治療, 住院第 22 天 ( 第 86 天 ) 因出血風險將 clopidogrel 停用 停用 clopidogrel 10 天後, 於第 96 天病人出院, 21

22 藥物安全簡訊 然而病人表示皮膚狀況於出院後 2 天又惡化, 於是以 DRESS 入院續做治療 本案中病人曾經自行停用 clopidogrel, 但醫師又再次續用了 42 天, 同時給予類固醇與抗組織胺治療皮膚症狀 病人初次發生皮膚紅疹至以 DRESS 收住院續做治療, 期間共 65 天, 此不良反應導致病人住院及延長住院時間 雖然病患第二次暴露後停藥時, 皮膚症狀曾復原而出院, 但 12 天後又有再度惡化之現象, 可能暗示藥物並非單一因素, 但考慮整體臨床狀況, 仍無法排除 clopidogrel 與本案不良反應之相關性 案例二 ( 案件編號 4): 個案為 70 歲男性, 使用 clopidogrel 的原因為冠狀動脈疾病, 在經皮冠狀動脈血管成形術併支架術後使用 clopidogrel 75 mg QD 用藥後第 7 天病患回診表示皮膚過敏, 醫師懷疑為 clopidogrel 造成, 但考量此藥之必要性, 故減量至 QOD 投與 而後病患在第 14 天回診, 因嗜伊性白血球上升 (31.9%), 疑似為 clopidogrel 造成, 遂停藥並給予類固醇治療, 皮膚情況逐漸好轉 2 週後 ( 第 28 天 ), 腎臟內科門診醫師遂行重新開立 clopidogrel 合併抗組織胺 類固醇治療, 但在 11 天後 ( 第 39 天 ) 皮膚過敏情況惡化 ( 原先只有臉部, 現已擴散至全身 ) 併發燒, 診斷為 DRESS 並再次住院治療同時停用 clopidogrel, 後因皮膚過敏症狀導致感染併敗血症, 進入 ICU 治療, 但仍於 16 天後 ( 第 55 天 ) 死亡 本案中, 醫師考量 clopidogrel 停用後帶來的血栓風險, 即使已產生皮膚過敏反應, 仍選擇減量並持續使用 clopidogrel 而使得症狀惡化 後雖停止使用 clopidogrel 並給予類固醇和抗組織胺治療, 但在皮膚症狀尚未完全改善下再次開始使用 clopidogrel, 雖並用類固醇和抗組織胺使用, 皮膚過敏情況仍持續惡化發展成 DRESS, 最終因感染而死亡 對於上述所見之不良反應產生的過程與結果, 以下就處置 clopidogrel 過敏反應的可能方法進行討論 討 論 從產品仿單以及醫療人員常用的藥物資訊參考資料庫中可發現, 目前對於使用 clopidogrel 引起 SJS/ TEN/DRESS 等嚴重皮膚不良反應並無重點式的提醒, 因此醫療人員可能對於使用本藥品之病患所發生的皮膚症狀有較低的警覺性, 導致病患出現相關皮膚反應時未能及時懷疑與本藥品相關 ; 再者, 因為本藥品之臨床效益已確立為目前心血管疾病治療中之必要藥品, 故醫療人 22

23 Drug Safety Newsletter 2014 December vol. 48 員往往為了病患預後考量, 對於停用本藥品採取相當審慎之態度, 但也因此可能延誤了及早處置的時機或使得病患再度暴露於藥品風險之下 對於 clopidogrel 過敏反應及皮膚不良反應事件, 經文獻回顧中指出 clopidogrel 的過敏反應發生率大約為 1.6% 2,3 該文獻統計因經皮冠狀動脈介入治療放置支架之患者族群, 在 3877 人中有 62 人 (1.6%) 有過敏反應, 其中主要為全身性搔癢及紅疹 (79%),16% 為產生局部性的紅疹, 另外 5% 的症狀為發生在舌頭及嘴唇的血管性水腫或全身性蕁麻疹 雖相關文獻皆未提及 SJS/ TEN/ DRESS 等嚴重的皮膚不良反應, 但可發現 clopidogrel 約有 1% 的可能性會造成皮膚方面過敏反應 在本次藥物不良反應通報通報案件分析中,13 件中有 8 件 (62%) 處置方案是以停止使用 clopidogrel 和併用類固醇 抗組織胺處置, 使得皮膚不良反應症狀可得到緩解 然而處理和治療 clopidogrel 過敏反應主要可以分為三類 : 1. 減敏法 2. 不停用 clopidogrel, 使用類固醇和抗組織胺治療過敏症狀 3. 停用 clopidogrel, 選擇其他替藥物 :ticlopidine prasugrel ticagrelor 1. 減敏法 (Desensitization) 減敏法為當使用 clopidogrel 發生過敏反應時, 先將 clopidogrel 停用, 同時暫時給予其他抗凝血藥物或抗血小板抑制劑, 後以 clopidogrel 極低劑量開始投與, 每 15 分鐘 4 或 30 分鐘 5,6 增加劑量, 多次給予直至劑量為 75 mg, 並追蹤後續是否再發生過敏反應 另外在施行減敏法前 3 天, 必須先停止使用類固醇和抗組織胺, 若同時併用 β-blocker 則需停用 4 天 7 過程中若發生過敏反應須給予抗組織胺 8, 且再給予每一劑量之前要監測心跳 血壓 呼吸速率等 目前已有數種不同的減敏療程, 若為一次約 8 小時之療程需於 ICU 中執行, 通常需過夜觀察, 成本較高 8 ; 亦有可執行於非住院病人的減敏療程, 大致原則相同, 但一天中不連續給予 clopidogrel, 而將慢慢增加的劑量 分配於 2-3 天中給予 9 在這些療程報告中,clopidogrel 使用原因主要是用於經皮冠狀動脈介入性治療後放置支架的患者, 而過敏反應則屬於全身性搔癢及紅疹 局部性紅疹或血管性水腫等, 並將 SJS/TEN 的患者排除 8, 並指出 SJS/TEN 的患者為減敏法之禁忌 9, 儘管如此減敏法的確有其可行性和必要性, 對於上述輕微的皮膚不良反應, 文獻中的案例幾乎完 23

24 藥物安全簡訊 全成功, 使病患可耐受 clopidogrel 而正常持續使用 考量因為停用 clopidogrel 而帶來的血栓風險, 若減敏法能有效施行, 對於病患也屬益處 2. 不停用 clopidogrel, 使用類固醇和抗組織胺治療過敏症狀不希望停止使用 clopidogrel 的原因即是考量停用 clopidogrel 後帶來的血栓風險, 即使是減敏法也會有數天的時間需要先停用 clopidogrel 7, 因此嘗試以類固醇或抗組織胺或兩者合併治療, 希望能改善症狀使病患能持續使用 clopidogrel 在兩篇報告中曾分別指出, 成功使用類固醇和抗組織胺治療過敏反應的成功率為 88%(25 人中,22 人成功處理 ) 10 和 98%(62 人中,61 人成功處理 ) 3, 其中受試者主要為對 clopidogrel 產生過敏反應的經皮冠狀動脈介入治療放置支架之患者, 而其皮膚過敏反應為全身性搔癢及紅疹 局部性紅疹 血管性水腫或蕁麻疹 治療療程為口服 prednisone 30 mg 一天 2 次持續 5 天, 每 3 天降低 5 mg 持續 15 天 ; 對於皮膚搔癢則每 6-8 小時給予 diphenhydramine mg 另外在此試驗中嘗試將 clopidogrel 換成 ticlopidine 或 prasugrel, 則在進行藥物過敏反應測試的 42 人中, 發現使用 ticlopidine 有 10 人 (24%) 和使用 prasugrel 有 7 人 (17%) 產 生和 clopidogrel 類似的交叉過敏反應 3 然而此方法的報告中, 尚未提及 SJS/ TEN/ DRESS 等嚴重皮膚不良反應的發生或應用, 因此若採此方則需特別注意皮膚過敏反應的治療狀況以及其症狀和病程的發展, 以免發展至 SJS/ TEN/ DRESS 等嚴重的皮膚不良反應 3. 停用 clopidogrel, 選擇其他替藥物 :ticlopidine prasugrel ticagrelor Ticlopidine 和 clopidogrel 同為第一代的血小板凝集抑制劑, 由於血液相關的不良反應如顆粒球減少症 再生不良性貧血 血小板減少症 血栓性血小板減少性紫班症 腦出血 消化道出血等等 8, 臨床上已較少使用, 但在文獻報告中指出對於 clopidgrel 過敏的患者, ticlopidine 也是可行的選擇 9 此次全國藥物不良反應通報之數起案件中, 有一半病人是為了預防中風而使用 clopidogrel, 然目前另兩種藥物 prasugrel 和 ticagrelor 在台灣尚未核准用於預防中風, 因此 ticlopidine 便屬可考量之替代藥物 其使用時仍需特別注意不良反應的情形, 因為 ticlopidine 和 clopidogrel 結構同為 thienopyridine, 故可能發生交叉過敏反應 ; 另外 ticlopidine 也有皮膚疹的不良反應, 在替代初期須特別留意分辨皮膚反應是 clopidogrel 所致, 抑或為 ticlopidine 所造成不良反應 24

25 Drug Safety Newsletter 2014 December vol. 48 Prasugrel 為 2009 年在美國核准的第二代血小板凝集抑制劑, 但目前台灣並未上市 曾有案例報告指出對於 clopidogrel 過敏且皮膚狀況已發展成 SJS 的病 10 人, 在停用 clopidogrel 後成功以 prasugrel 作為替代藥物 儘管 prasugrel 尚未發現具皮膚相關不良反應, 但其與 clopidogrel 結構同為 thienopyridine, 亦有可能產生交叉過敏反應, 因此在作為替代藥物時也需格外注意 Ticagrelor 在 2012 年於台灣上市, 為第三代的血小板可逆性凝集抑制劑 與 clopidogrel 相比, 急性冠心症的病人使用 ticagrelor 治療 會更降低心血管事件死亡的風險 11, 而其整體的出血反應不良反應也與 clopdiogrel 相當, 但在顱內出血比率 (4.5%) 則較 clopidogrel (3.8%) 高且具統計學上意義 Ticagrelor 尚未顯示具皮膚相關 不良反應, 在結構上 ticagrelor 為 cyclopentyltriazolopyrimidine, 與前兩代均屬於 thienopyridine 的結構不同, 學理上推測較不易與 clopidogrel 產生交叉過敏反應 目前使用 ticagrelor 作為 clopidogrel 替代 藥物的案例報告文獻僅有 2 篇 12,13, 共 3 位對 clopidogrel 有過敏反應之病患, 成功轉換成使用 ticagrelor 而沒有再發生過敏反應 台灣衛生福利部核可 ticagrelor 適應症為急性冠心症 ( 包括不穩定型心絞痛 非 ST 段上升型心肌梗塞或 ST 段上升型心肌梗塞 ) 患者之栓塞性心血管事件, 因此在對於為了預防中風而使用 clopidogrel 的患者並尚未有足夠證據證明可替代 儘管 ticagrelor 成功替代 clopidogrel 的案例報告數量不多, 但亦無報告指出具相關皮膚過敏反應, 在台灣健保規範上並無其他限制, 因此對於使用 clopidogrel 產生過敏反應的病人將是一種新的選擇 表二 處理和治療 clopidogrel 過敏反應之方法 適用之過敏反應 是否適用於 SJS/DRESS/TEN 注意事項 減敏法 全身性搔癢及紅疹 局部性紅疹 血管性水腫或蕁麻疹 不停用 clopidogrel, 使用類固醇和抗組織胺治療過敏症狀 全身性搔癢及紅疹 局部性紅疹 血管性水腫或蕁麻疹 停用 clopidogrel, 選擇其他替代藥物 : ticlopidine prasugrel ticagrelor 全身性搔癢及紅疹 局部性紅疹 血管性水腫或蕁麻疹 SJS/DRESS/TEN 禁忌文獻尚未提及可以 給予每一劑量之前要監測心跳 血壓 呼吸速率 不停用 clopidogrel 有可能使皮膚不良反應發展成 SJS/DRESS/TEN 交叉過敏反應 25

26 藥物安全簡訊 表三 Clopidogrel 之替代藥物選擇 Ticlopidine Prasugrel Ticagrelor 優點 1. 有預防中風此項適應症 1. 尚未顯示皮膚相關不良反應 2. 成功替換案例包括 SJS 1. 化學結構不同於 clopidogrel 2. 尚未顯示皮膚相關不良反應 缺點 1. 和 clopidogrel 結構同為 thienopyridine, 可能會有交叉過敏反應 2. 有皮膚疹的不良反應 1. 和 clopidogrel 結構同為 thienopyridine, 可能會有交叉過敏反應 2. 台灣未上市 1. 新藥, 文獻報告少 2. 藥費相比較高 3. 血液相關不良反應高 結 語 以往醫療人員對於 clopidogrel 可能產生 SJS/ TEN/ DRESS 等嚴重的皮膚不良反應的警覺性較低, 一般民眾對於其認知也相對貧乏, 希望透過實際的案例報告, 以及介紹當過敏反應發生時的可能處置方案與其適用情形及風險, 能夠喚起醫療人員對此不良反應的注意並更加謹慎處理 此外, 期望病患也能警覺並重視皮膚不良反應, 而可以及早回診處理治療, 目前在有多種處置方式與替代藥物存在的狀況下, 醫療人員可以更有彈性的確保病患臨床效益與潛在風險的平衡 參考文獻 1. Gent M. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet Nov 16; 348(9038): Harris JR, Coons JC. Ticagrelor Use in a Patient With a Documented Clopidogrel Hypersensitivity. Ann Pharmacother Jun 23; 48(9): Cheema AN, Mohammad A, Hong T, Jakubovic HR, et al. Characterization of Clopidogrel Hypersensitivity Reactions and Management With Oral Steroids Without Clopidogrel Discontinuation. J Am Coll Cardiol Sep 27; 58(14): Walker NE, Fasano MB, Horwitz PA. Desensitization for the Management of Clopidogrel Hypersensitivity: Initial Clinical Experience. J Invasive Cardiol Jul; 18(7): Tiehl KF, Price MJ, Valencia R, Ludington KJ, Teirstein PS, Simon RA. Clopidogrel Desensitization After Drug- Eluting Stent Placement. J Am Coll Cardiol Nov 20; 50(21): Fajt M, Petrov A. Clopidogrel hypersensitivity: a novel multi-day outpatient oral desensitization regimen. Ann Pharmacother Jan; 44(1): Campbell KL, Cohn JR, Fischman DL, Walinsky P,et al. Management of clopidogrel hypersensitivity without drug 26

27 Drug Safety Newsletter 2014 December vol. 48 interruption. Am J Cardiol Mar 15; 107(6): Steinhubl SR, Tan WA, Topol EJ. Incidence and clinical course of thrombotic thrombocytopenic purpura due to ticlopidine following coronary stenting. EPISTENT Investigators. Evaluation of Platelet IIb/IIIa Inhibitor for Stenting. JAMA 1999; 281: Khambekar SK, Kovac J, Gershlick AH. Clopidogrel induced urticarial rash in a patient with left main stem percutaneous coronary intervention: management issues. Heart Mar; 90(3): e Peppard SR, Held-Godgluck BM, Beddingfield R. Use of prasugrel in a patient with clopidogrel hypersensitivity. Ann Pharmacother Oct; 45(10): e Lars Wallentin,Becker RC, Andrzej Budaj,Cannon CP,et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2009; 361: Harris JR, Coons JC. Ticagrelor Use in a Patient With a Documented Clopidogrel Hypersensitivity. Ann Pharmacother Jun 23; 48(9): Manchette AM, Drucker AG, Januzzi JL Jr. Acute Coronary Syndrome Antiplatelet Alternatives in Clopidogrel Allergy. Pharmacotherapy Aug; 34(8): e

28 財團法人藥害救濟基金會 FB 粉絲專頁 : 聰明用藥健康吃 全國藥物不良反應通報系統 全國健康食品與膠囊錠狀食品非預期反應通報系統 FB 粉絲專頁 : 食不相瞞有保障 即時通報保健康 全國藥物不良品通報系統 全國藥品療效不等通報系統 全國化粧品不良品通報系統 醫療器材不良反應通報系統 正當使用合法藥藥害救濟有保障 不良反應要通報藥品安全有把關 發行單位 : 財團法人藥害救濟基金會全國藥物不良反應通報中心指導單位 : 衛生福利部食品藥物管理署發行人 : 林水龍總編輯 : 蔡翠敏編輯顧問 : 毛蓓領 何藴芳 林敏雄 高純琇 彭瑞鵬 劉麗玲編輯委員 : 沈若楠 林美淑 林淑文 柯韋名 陳文雯 黃義侑 黃織芬 戴雪詠 謝右文 執行編輯 : 張慈纓 鄧艷屏設計印刷 : 龍藝科技有限公司地址 : 台北市中正區羅斯福路一段 32 號 2 樓電話 :(02) (02) ( 通報中心專線 ) 傳真 :(02) 網址 :