重组技术药物 一 相关内容二 质量标准复核三 检定方法建立及验证四 上市重组药物检验结果分析五 标准物质制备与标定

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1 国内市场重组药物的 质量状况分析 饶春明 重组药物室 生物制品检定所 中国食品药品检定研究院 中国食品药品检定研究院

2 重组技术药物 一 相关内容二 质量标准复核三 检定方法建立及验证四 上市重组药物检验结果分析五 标准物质制备与标定

3 生物技术药物发展里程碑 1953 年,Watson 和 Crick 提出 DNA 双螺旋模型 1958 年, 实验证实 DNA 的半保留复制, 提出了中心法则 1965 年, 破译了全部遗传密码 1970 年, 分离得到了第一个特异切割 DNA 的限制性内切酶 1972 年, 得到了第一个体外重组 DNA 分子 1973 年, 重组质粒成功转入大肠杆菌并得到克隆和表达 1975 年, 成功地建立了单克隆抗体技术 1982 年, 世界第一个基因工程产品 人胰岛素上市 1986 年, 第一个单克隆抗体药物 Orthoclone OKT3 获准上市 1992 年, 我国第一个基因工程产品 干扰素 α1b 上市 1997 年, 第一个组织工程产品 组织工程软骨 Carticel 上市 1998 年, 第一个反义寡核苷酸药物 Vitravene 上市 2002 年, 第一个人源化抗体 Humira 获准上市 2004 年, 我国第一个基因治疗产品, 也是世界第一个基因治疗产品 重组腺病毒 P53 基因治疗制剂上市 2012 年, 欧洲批准治疗脂蛋白脂酶缺乏症的 Glybera(AAV-LDL) 基因治疗产品上市

4 七五 至 十二五 期间相关国家科研课题 1. 七五国家攻关课题 : 基因工程干扰素质量标准及检定方法研究建立 ( 年 ) 2. 八五 863 项目 生物技术目标产品的质量研究 ( 年 ) 3. 九五 863 项目 生物技术目标产品的质量研究 ( 年 ) 4. 国家计委高技术项目 : 几种新生物技术产品的质量研究 (2000 年 ) 5. 国家科技部生物工程中心 : 新生物技术产品的质量研究 (2000 年 ) 6. 十五国家重点科技攻关项目 : 微量 DNA 含量测定标准化研究 ( 年, 2001DA707B03) 7. 十五 863 创新药物和中药现代化重大专项, 生物技术药物质量检测技术平台的研究 (2003AA2Z3480) 8. 十一五 863 高技术项目 核酸和多肽药物的质量控制研究 ( 年, 2007AA021601) 9. 十一五 863 课题 基因治疗产品质量控制研究 ( 年,2007AA021204) 10. 十一五国家科技重大专项课题 : 生物技术药物质量标准和质量控制技术平台 ( 年,2009ZX09307) 11. 十二五 863 课题 基因治疗产品质量控制研究 ( 年, 2012AA020805) 12. 十二五国家科技重大专项课题 : 生物技术药物质量标准和质量控制技术平台 ( 年,2012ZX )

5 我国生物技术药物发展现状 生物技术已经被列入我国中长期科技发展规划, 国务院于 2009 年 6 月颁布了 促进生 物产业加快发展的若干政策, 目的是为了加快把生物产业培育成为高技术领域的支 柱产业和国家战略性新兴产业 截止 2015 年 5 月,CFDA 已批准包括重组细胞因子 酶 激素 治疗性抗体 融合蛋白 PEG- 蛋白 基因治疗药物和基因工程疫苗等各类生物技术药物 44 种, 并有超过 120 种后 选药物处在不同阶段的临床研究

6 中国已批准上市的 44 种生物技术药物 ( 截止 2015 年 5 月, SFDA 网站 ) 类别 品种名称 表达体系 适应症 剂型 重组细胞重组人干扰素 α1b 病毒性疾病, 恶性肿瘤 注射剂 喷雾剂 因子 大肠杆菌 滴眼液 (14 个 ) 重组人干扰素 α2a 大肠杆菌 / 酵母 病毒性疾病, 恶性肿瘤 注射剂 栓剂 重组人干扰素 α2b 病毒性疾病, 恶性肿瘤 注射剂 喷雾剂 大肠杆菌 / 酵母 / 假单胞菌 栓剂 膏剂 滴眼液 泡腾片 重组人干扰素 γ 大肠杆菌 类风湿性关节炎 注射剂 重组人白介素 -2( 含 125 Ala) 大肠杆菌 病毒性疾病, 恶性肿瘤 注射剂 重组人白介素 -11 大肠杆菌 / 酵母 血小板减少症 注射剂 重组人粒细胞刺激因子 大肠杆菌 中性粒细胞减少症 注射剂 重组人粒细胞巨噬细胞治疗肿瘤放化疗后引起刺激因子大肠杆菌的白细胞减少症等注射剂 * 重组牛碱性成纤维细胞生长因子大肠杆菌 慢性创面愈合等 凝胶 外用溶液 * 重组人碱性成纤维细胞生长因子大肠杆菌 慢性创面愈合等 外用溶液 * 重组人酸性成纤维细胞促进深 Ⅱ 度烧伤 慢性生长因子大肠杆菌溃疡创面愈合外用溶液 重组人表皮生长因子 慢性创面愈合等 凝胶 滴眼液 重组人促红细胞生成素 大肠杆菌 / 酵母外用溶液 CHO 细胞肾功能不全所致的贫血注射剂 * 重组人血小板生成素 大肠杆菌 血小板减少症 注射剂

7 中国已批准上市的 44 种生物技术药物 ( 截止 2015 年 5 月, SFDA 网站 ) 类别 品种名称 表达体系 适应症 剂型 重组激素重组人生长激素 大肠杆菌 生长激素缺乏症 注射剂 (6 个 ) 重组人胰岛素 大肠杆菌 糖尿病 注射剂 重组人甘精胰岛素 大肠杆菌 糖尿病 注射剂 重组人赖脯胰岛素 大肠杆菌 糖尿病 注射剂 重组人门冬胰岛素 大肠杆菌 糖尿病 注射剂 重组人促卵泡激素 CHO 细胞 不孕不育症 注射剂 重组酶 * 重组葡激酶 大肠杆菌 急性 ST 段抬高心肌梗死的溶栓治疗 注射剂 (5 个 ) 重组链激酶 大肠杆菌 急性心肌梗塞等血栓性 瑞替普酶 / 重组人组织型纤溶酶原激酶衍生物 大肠杆菌 疾病急性心肌梗死, 肺栓塞的抢救, 外周血管的血栓性疾病的治疗 注射剂 注射剂 重组人组织型纤溶酶原激活剂 TNK 突变体 CHO 细胞 急性心肌梗死 注射剂 重组人尿激酶原 CHO 细胞 急性 ST 段抬高心肌梗死的溶栓治疗 注射剂 其它 * 重组人血管内皮抑制素注射液大肠杆菌 非小细胞肺癌 注射剂 (3 个 ) 重组人脑利钠肽 大肠杆菌 急性代偿性心力衰竭 注射剂 重组人胸腺肽 大肠杆菌 T 细胞缺陷病, 自身免疫 * 我国于国际首先批准上市的品种 性疾病 注射剂

8 中国已批准上市的 44 种生物技术药物 ( 截止 2015 年 5 月, SFDA 网站 ) 类别 品种名称 表达体系 适应症 剂型 单抗治疗抗人 T 细胞 CD3 单抗 杂交瘤细胞肾脏移植 器官移植病人之急性排 药物 斥反应的治疗和预防 注射剂 (6 个 ) 抗人白细胞介素 -8 单克隆抗体 杂交瘤细胞银屑病 乳膏剂 碘 [131I] 肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液 杂交瘤细胞肿瘤 注射剂 * 碘 [131I] 美妥昔单抗注射液 / 利卡 SP2/0 细胞针对 HAb18G/CD147 抗原, 原发性肝汀单抗癌注射剂 尼妥珠单抗注射液 / 泰新生单抗 NS0 细胞 针对表皮生长因子受体, 鼻咽癌 注射剂 重组抗 CD25 人源化单克隆抗体注射液 CHO 细胞 肾移植中急性排斥和不良反应的治疗和预防 注射剂 融合蛋白重组人肿瘤坏死因子受体 -Fc 融合蛋白 CHO 细胞 类风湿关节炎 银屑病 活动性强 (2 个 ) 直性脊柱炎 注射剂 康柏西普 (VEGFR-Fc 融合蛋白 ) 眼用 CHO 细胞注射液 黄斑病变 注射剂 PEG 修饰 PEG 修饰 G-CSF 大肠杆菌 中性粒细胞减少症 注射剂 蛋白 (2 个 ) PEG 修饰重组人生长激素 大肠杆菌 生长激素缺乏症 注射剂 基因治疗 * 重组人 p53 腺病毒注射液 ( 今又生 ) 293 细胞 晚期鼻咽癌 注射剂 (2 个 ) * 重组人 5 型腺病毒注射液 ( 安柯瑞 ) 293 细胞 晚期鼻咽癌 注射剂 重组疫苗 重组乙型肝炎疫苗 酵母 预防乙型肝炎 注射剂 (4 个 ) 重组 B 亚单位 / 菌体霍乱疫苗 大肠杆菌 预防霍乱 肠溶胶囊 * 重组幽门螺旋杆菌疫苗 大肠杆菌 预防幽门螺旋杆菌 注射剂 * 重组戊型肝炎疫苗大肠杆菌预防戊型肝炎 注射剂 * 我国于国际首先批准上市的品种

9 二 质量标准复核 质量标准复核及法规要求 1. 国内法规 : 中国药典 药品注册管理办法 附件 3( 生物制品注册分类 : 治疗用生物制品 ) 人用重组 DNA 产品质量控制技术指导原则 人用单克隆抗体质量控制技术指导原则 人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则 人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则 药品生产质量管理规范 进口药品注册检验指导原则 生物类似药研发与评价技术指导原则 ( 试行 ) 2. 参考国际法规 : 美国食品药品管理局 (FDA) 药品注册的国际协调组织 National Institutes for Food and Drug (ICH) Control 等颁 布的指导性法规和文件 欧洲及美国药典等

10 药典三部收载的生物技术药物质量标准 1995 年有两个重组药物的制造及检定规程编入了 1995 版 中国生物制品规程 ; 2000 年新增 9 个重组药物制造及检定规程编入了 2000 年版 中国生物制品规程 ; 2002 年有 3 个重组药物规程编入 2002 年 中国生物制品规程 增补本 ; 2005 年将 中国生物制品规程 改版为 中国药典 三部, 共有 23 个重组药物各论收入到 2005 年版 中国药典 三部 ; 2010 年版 中国药典 三部新增各论 11 个, 共有 34 个重组药物质量标准收入到 2010 年版 中国药典 三部 ; 2015 年版 中国药典 三部新增各论 5 个, 其中 2 个来自 2010 版第二增补本 2010 年版 注射用抗人 T 细胞 CD3 鼠单抗 被取消, 因为其质量标准与新增 人用重组单克隆抗体产品总论 比较差距较大, 而且是鼠源性单抗, 不是今后的发展方向 共 有 38 个重组药物质量标准收入到 2015 年版 中国药典 三部

11 2015 年版 中国药典 三部收录标准 38 个 1. 注射用重组人促红素 (CHO 细胞 ) 2. 重组人促红素注射液 (CHO 细胞 ) 3. 注射用重组人干扰素 α1b 4. 重组人干扰素 α1b 注射液 5. 重组人干扰素 α1b 滴眼液 6. 注射用重组人干扰素 α2a 7. 重组人干扰素 α2a 注射液 8. 重组人干扰素 α2a 栓 9. 注射用重组人干扰素 α2a( 酵母 ) 10. 注射用重组人干扰素 α2b 11. 重组人干扰素 α2b 注射液 12. 重组人干扰素 α2b 滴眼液 13. 重组人干扰素 α2b 栓 14. 重组人干扰素 α2b 乳膏 15. 重组人干扰素 α2b 凝胶 16. 注射用重组人干扰素 α2b( 酵母 ) 17. 注射用重组人干扰素 α2b( 假单胞菌 ) 18. 重组人干扰素 α2b 注射液 ( 假单胞菌 ) 19. 重组人干扰素 α2b 喷雾剂 ( 假单胞菌 ) 20. 重组人干扰素 α2b 软膏 ( 假单胞菌 ) 21. 注射用重组人干扰素 γ 22. 注射用重组人白介素 重组人白介素 -2 注射液 24. 注射用重组人白介素 -2(I) 25. 重组人粒细胞刺激因子注射液 26. 注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子 27. 重组牛碱性成纤维细胞生长因子涂剂溶液 28. 重组牛碱性成纤维细胞生长因子涂剂 29. 重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶 30. 重组人表皮生长因子涂剂 31. 重组人表皮生长因子涂剂溶液 (I) 32. 重组人表皮生长因子凝胶 ( 酵母 ) 33. 注射用重组链激酶 34. 注射用重组人白介素 -11( 酵母 )( 新增 ) 35. 注射用重组人白介素 -11( 新增 ) 36. 尼妥珠单抗注射液 ( 新增 ) 37. 重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液 ( 新增, 2010 版第二增补本 ) 38. 重组人表皮生长因子滴眼液 ( 酵母 )( 新增, 2010 版第二增补本 ) 注射用抗人 T 细胞 CD3 鼠单抗 ( 取消, 未收载 ) 版本药典在治疗性生物技术药方面, 修订收入了 2010 年版 33 个各论, 取消了 1 个各论 ; 新增了 5 个各论, 其中 2 个来自 2010 版第二增补本

12 2015 年版 中国药典 三部新增生物技术药总论介绍 人用重组 DNA 技术产品总论 ; 人用重组单克隆抗体产品总论 该两个总论与生物技术药相关, 是在充分了解国内外先进生物技术药研究进展, 参考国内外相关法规的基础上制定出来的 与本版药典正文中生物技术药物各论的具体情况比较, 更具有先进性和前瞻性 本版药典从凡例 通则 总论 各论品种正文 附录等方面对生物技术药的生产和质量控制进行了全面的规定 特别是新增的两个生物技术药相关总论, 对创新生物技术药物生物技术药的研究具有重要指导意义, 对于生物技术药生产过程的全程监控和产品质量控制做出了明确规定, 不仅与其它相关法规相衔接, 而且有较好的科学合理性 如成品和原液检定等常规项目所使用的仪器设备相对简单, 减轻了大多数企业的检定成本, 而对照品鉴定需要贵重设备如 N- 末端氨基酸测序仪 液相质谱仪等, 则可委托有资质的检定机构进行检定, 在对照品检定的情况下, 企业只需通过常规肽图分析将原液与对照品进行比较证明肽图谱 一致即可

13 三 检定方法建立及验证 1. 生物学活性测定方法 2. 蛋白含量测定方法 3. 理化性质检定方法 4. 纯度测定方法 5. 杂质或外源残留物质测定方法 6. 安全性评价方法

14 实验室 : 检定方法的来源与建立 1. 经过验证的方法 是指已经被多家实验室进行了广泛的研究, 或指政府部门或国际组织 (WHO 国家药品管理当局或药典 ) 要求各级检定实验室使用的方法, 这些方法在被确定为正式方法以前, 已经过了适当的验证, 如 中国药典 方法 2. 来自参考文献的方法 是指在专业杂志或书籍上发表并介绍的方法, 一般要认真对待这类方法, 这类方法往往比较适合检测某种制品, 但在应用于同类制品或其它产品时需要进行彻底的验证 3. 新建立的方法 指为了提高检测灵敏度或为了达到某一特定要求而开发的或对原方法进行了修改的方法, 这类方法需要进行严格的验证 如果某实验室需要采用已经过彻底验证的标准方法或正式方法, 在首次应用前需要进行必要的验证以确保实验操作达到了检定要求 如果采用新开发的或修改了的方法作为常规检定方法, 则需要进行一系列全面的验证

15 方法验证 : 不同测定方法应进行验证的参数 参数 鉴别试验 杂质检查 效价测定 组成测定 定量 限量分析 准确度 精密性重复性 实验间的精密性 - +(1) - +(1) +(1) 耐用性 线性和测定范围 专属性 (2) 检测限度 + -(3) 定量限度 (1) 在有重现性 ( 实验室间的精密性 ) 的情况下可不需要 (2) 也称特异性, 在缺少时可用其它方法和限制条件进行补充说明 (3) 在某些情况下需要参考 :ICH Q2(R1)

16 生物学活性测定 : -- 细胞增殖 / 抑制 -MTT 法 酶标仪 生物技术产品生物学活性 免疫学分析

17 蛋白含量测定方法 对于不加白蛋白做稳定剂的制品, 可用 Lowry 法 BCA 法 分光光度法 凯氏定氮法 HPLC 法 : 需要同质标准品 ELISA 法 : 需要同质标准品, 抗体和酶标抗体 对于加白蛋白做稳定剂的制品, 只能用 HPLC 法 : 需要同质标准品 ELISA 法 : 需要同质标准品, 抗体和酶标抗体 建立成品主药蛋白含量测定 : 必须研制同质标准品

18 理化性质检定方法 特异性鉴别 分子量 等电点 肽图 吸收光谱 N 端氨基酸测序 DNA 测序 圆二色分析 氨基酸组成分析 单抗一级结构确证

19 特异性鉴别 : 蛋白类制品 - 免疫印迹

20 分子量测定

21 液质仪 :rhil-11 的 ESI-MS 多电荷峰质谱图 离子强度丰度比 %

22 rhil-11 的 ESI-MS 相对分子质量质谱图 离子强度丰度比 % 分子量测定值 : Da 理论值 : Da 误差 :0.09Da 精度 :5ppm

23 毛细管电泳仪 : 等电点测定

24 两种重组人 IL-11 酶切 /HPLC 肽图分析 A-6:GPPPGPPR B-M:MPGPPPGPPR

25 EGF N 末端测序结果

26 单抗一级结构确证 1. 测定了单抗轻重链的精确分子量 2. 预测并证实了单抗的 N- 末端存在封闭 3. 发现 C- 末端存在赖氨酸截除 4. 对单抗 97% 的氨基酸序列进行了确证 5. 对单抗的 10 对链内二硫键进行了确证 6. 确定了单抗的糖基化位点 7. 鉴定了单抗所含糖链的类型

27 质谱新技术应用 : 重组蛋白药物结构鉴定 rhvegfr-fc 融合蛋白结构确证 单链分子量 78.9kD 切除糖基单链分子量 :68.7kD 1. 还原与非还原液质肽图, 肽质量盖率 100% 2. 对所有二硫键进行了确证 3. 确定了所有 7 个糖基化位点 4. 分析了糖链类型 完成了对 rhvegfr-fc 融合蛋白氨基酸全 序列测定, 氨基酸序列覆盖率 100%

28 质谱新技术应用 : 重组蛋白药物结构鉴定结果汇总 名称 理论分子量 实测分子量 差值 误差 (ppm) 氨基酸覆盖率 (%) G-CSF IFN-β1b TNF IFNα1b SCT / TNK-tPA SFH HEV 美妥珠单抗 HPV HPV HPV TMP-GH SCT rhcnb

29 HPLC 纯度 : 不低于 95.0%

30 非还原 SDS-PAGE 纯度 : 不低于 95.0%

31 二聚体分析 : 还原与非还原 SDS-PAGE 重组葡激酶分子量为 15.5KD, 非还原型 SDS-PAGE 后可在分子量 31KD 处发现少量二聚体存在 ; 而还原型 SDS-PAGE 二聚体被还原成为单体, 因此在 31KD 处未能发现二聚体存在, 从而证明该 31KD 区带是二聚体而不是其它杂质 三批重组葡激酶 SDS-PAGE 电泳图谱 1-3: 非还原型电泳 6-8: 还原型电泳 5: 蛋白分子量标准 : 从上至下分别为 : KD

32 残留物质 外源 DNA 测定 :< 10ng 100pg/ 剂量 残余宿主细胞蛋白测定 :< 0.1% 0.01% 内毒素测定 :< 10EU/ 剂量 残余小牛血清 :< 50ng/ 剂量 残余鼠源型 IgG 含量 :< 50ng/ 剂量 蛋白 A 残留 :< 0.01% 残余病毒 : 阴性 生产和纯化过程中加入的其他物质 残余乙腈 残余 PEG 残余 IFN G-CSF 含量等 (PEG 化制品 )

33 安全性评价方法 无菌试验 热源质试验 ( 兔法或鲎实验法 ) 异常毒性试验 ( 小鼠 )

34 四 上市重组药物检验结果分析 2001 年 年抽验质量分析报告 年抽验质量分析报告 2009 年 G-CSF 抽验药典方法检定结果 2010 年 年各种检定报告完成情况 2012 年 年检品登记和检定报告完成情况

35 2001 年 年抽验质量分析报告 年份 检品名称 批数 规格 批抽检量 结果 检定项目 2001 α-2a IFN 万 IU 60 合格 全检 α-2a IFN 万 IU 80 合格 全检 IL 万 IU 80 合格 全检 G-CSF 3 300ug 60 合格 全检 2002 α-2a IFN 万 IU 80 合格 全检 G-CSF 万 IU 80 未抽检 全检 链激酶 3 50 万 IU 80 水分不合格 全检 2003 GM-CSF 库房 3 批 300ug 90 全检 链激酶 ( 跟踪 ) 市场和库房各 3 批 50 万 IU 90 一批热原不合格全检 2004 α-2b IFN 万 IU 90 合格鉴别 活性 无菌 异常毒性 热原 链激酶 ( 跟踪 ) 库房 3 批 50 万 IU 90 未抽检全检 2005 链激酶 ( 跟踪 ) 库房 3 批 50 万 IU 90 全检 IFN-α1b 3 批 30ug 60 合格鉴别 活性 无菌 异常毒性 G-CSF 3 批 250ug 60 合格鉴别 活性 无菌 异常毒性 GM-CSF 3 批 300ug 60 1 批活性不合格鉴别 活性 无菌 异常毒性 IL-2 3 批 100 万 IU 60 合格鉴别 活性 无菌 异常毒性

36 年抽验质量分析报告 2006 年按国家药品监督管理局质量公报要求对市场抽检的 16 批重组人干扰素 5 批重组人白介素 -2 共计 21 批制品进行检定, 结果均 ; 2006 年对上年度市场抽检及其库房抽检不合格的制品进行了追踪抽检, 从该公司追踪抽检 3 批 GM-CSF 制品进行检定, 结果均 2007 年抽验 3 批, 均合格 ; 2008 年抽验 4 批, 均合格 2008 年委托检验 2 批, 均不合格 ; 合同检验,1 批不合格 检品编号制品名称生产单位不符合项 SWBG SWBG SHBG 重组人 P53 腺病毒注射液 ( 今又生 )( 打假 ) 注射用重组链激酶 ( 奥运用药检定 ) 注射用重组链激酶 深圳市赛百诺基因技术有限公司 青岛国大生物制药股份有限公司 青岛国大生物制药股份有限公司 成品 : 鉴别试验 成品 : 生物学活性 成品 : 生物学活性

37 2008 年各种检定不合格报告 已发出的不符合项检定报告合计 18 批 ( 占总批次 203 批的 8.9%) 检品编号制品名称不符合项 SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG 白蛋白融合干扰素 α-2b 注射液 注射用重组人粒 - 巨噬细胞刺激因子 重组人干扰素融合蛋白注射液 原液 : 内毒素成品 : 内毒素 无菌试验 原液 : 比活性 N- 末端氨基酸序列成品 : 水分 效价 原液 : 比活性成品 : 效价 蛋白含量 SWBG SWBG SHBG SHBG SHBG SHBG SHBG 重组人 P53 腺病毒注射液 ( 今又生 )( 打假 ) 注射用重组链激酶 ( 奥运用药检定 ) 成组人干扰素软膏 注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 重组人粒 - 巨噬细胞刺激因子胶囊 成品 : 鉴别试验 成品 : 生物学活性 成品 : 效价 原液 : 比活性成品 : 效价 活性相对标示量 成品 : 紫外光谱扫描 SHBG 注射用重组链激酶 成品 : 生物学活性

38 2009 年 G-CSF 抽验药典方法检定结果 编号 规格 标示装量 (ml/ 支 ) 活性标示量 SD National Institutes for Food and Drug Control 鉴别 中检所活性测量值 企业活性测量值 两实验室活 性测定值之 IU/ 支 IU/ 支标示量 % IU/ 支 μg/ 支 E+06 阳性 5.98E E μg/0.6mL/ 支 E+07 阳性 1.42E E μg/0.3mL/ 支 E+06 阳性 7.18E E mL:75μg E+06 阳性 6.19E E IU(150μg):0.9mL/ 支 E+06 阳性 1.25E E μg/ 支 E+06 阳性 6.54E E μg/ 支 E+06 阳性 5.82E E μg/ /1.0mL/ 支 E+07 阳性 2.21E E μg/ 瓶 E+06 阳性 7.30E E μg E+06 阳性 5.25E E mL:75μg E+06 阳性 6.71E E mL:150μg E+07 阳性 1.33E E mL: IU/200μg/ 支 E+07 阳性 1.70E E mL: IU/450μg/ 支 E+07 阳性 4.00E E mL: IU/150μg/ 支 E+07 阳性 1.20E E mL: IU/150μg/ 支 E+07 阳性 1.52E E μg(800 万 IU)/ 支 E+06 阳性 1.01E E μg(1200 万 IU)/ 支 E+07 阳性 1.50E E 平均值 RSD 标示量 % 比 ( 企业 / 中检所 )

39 2009 年 G-CSF 抽验新建非标准方法检验结果分析 编号 规格 质量标示量 μg/ 支 中检所蛋白含量测量值 mg/m L 渗透压 测量比活性 标示比活性 标示量 % IU/mg IU/mg 测量蛋白浓度 / 标示蛋白浓度 两实验室活性测定值之比 ( 企业 / 中检所 ) 测量比活性 / 标示比活性 测量比活性 / μg/ 支 E E μg/0.6mL/ 支 E E μg/0.3mL/ 支 E E mL:75μg E E IU(150μg):0.9mL/ 支 E E μg/ 支 E E μg/ 支 E E μg/ /1.0mL/ 支 E E μg/ 瓶 E E μg E E mL:75μg E E mL:150μg E E mL: IU/200μg/ 支 E E mL: IU/450μg/ 支 E E mL: IU/150μg/ 支 E E mL: IU/150μg/ 支 E E μg(800 万 IU)/ 支 E E μg(1200 万 IU)/ 支 E E 平均值 E E SD E E RSD 平均值 删去不合格批 : E SD 删去不合格批 : E RSD 删去不合格批 :

40 2009 年各种检定不合格报告 检品编号制品名称不符合项 SZBG SZBG SZBG 天然复合干扰素 -α 注射液 重组人 γ- 干扰素腺病毒注射液 原液 : 纯度 (SDS-PAGE HPLC) 残留病毒 EBV SMRV 成品 : 活性标示 成品 :ph 插入基因活性 无菌检查 支原体 ( 培养法 ) 热原质试验 异常毒性 SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SHBG 重组 Sev-hFGF2/d 注射液 2008 年各种检定不合格报告 安普利森纳注射用冻干粉 人神经生长因子注射液 注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 成品 : 病毒感染滴度 CIU/VP 目的基因表达量 成品 : 异常毒性 细菌内毒素 原液 : 纯度 (SDS-PAGE) 等电点 成品 : 因原液不 成品 : 含量标示量

41 2010 年重组技术产品室检定结果汇总 制品名称 批数 合格 不合格 无法判定 合格率 不合格率 注册检定 % 7.2 % 进口检定 % 0 % 合同检定 % 6.4% 委托检定 % 66.7 % 合计 % 7.9 % 40

42 2010 年重组技术产品室检验不合格结果汇总 检验制品名称批数 无法判定 不合格 备注 注册重组人干扰素 α2b 栓 6 2 ph 值 注射用重组人白细胞介素 原液纯度 聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子原液 1 1 残余 PEG 无法判定 注射用重组人血清白蛋白 / 粒细胞刺激因子融合蛋白 6 6 成品中蔗糖无法判定 注射用重组人表皮生长因子 6 6 肽图 冻干重组人角质细胞生长因子 外观 可见异物 活性 等电点 委托重组人干扰素 α2b 栓 3 3 生物学活性 注射用重组人白细胞介素 纯度 合同注射用重组人干扰素 β1b 1 1 水分 重组人粒 - 巨噬细胞刺激因子原液 4 3 分子量 注射用鼠神经生长因子 5 1 NGF 含量

43 2011 年各种检定不合格报告 表 1 完成全面检定的制品 27 种共计 355 批 1. IFNα-2a 2. IFNα-1b 3. IFNβ-1a 4. G-CSF 5. GM-CSF 6. IL-2 7. IL 神经生长因 9. BMP 10. 白细胞介素 PEG-IFNα-2a 12.PEG-IFNα-2b 13.PEG-G-CSF 14. 重组 PC-SOD 原液及成品批数 15. 重组人 B 淋巴细胞刺激因子受体 - 抗体融合蛋白 16. 重组高效抗肿瘤抗病毒蛋白注射液 17. 重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 18. 重组人 G-CSF:FC( 酵母分泌型 ) 19. 促胰岛素分泌肽 -HAS 融合蛋白 20.rhBMP-2 生物活性诱导骨 -Ⅱ 型原液 21. 冻干重组人角质细胞生长因子 22. 注射用人源化 VEGF 单克隆抗体 23. 抗 EGFR 单克隆抗体 24.HER2 单克隆抗体 25. 腺病毒 - 葡萄糖激酶 26.AAV2/TRAIL 27. 腺病毒 - 人 HPV16 E6E7 355 批 不合格批数 34 批 ( 注册检定 29 批 ; 合同检定 4 批 ; 委托检验 1 批 ) 不合格率 9.6% 42

44 2011 年各种检定不合格报告 表 2-1 不符合项检定报告汇总表 检品编号 制品名称 不符合项 SZBG SZBG SZBG 重组人干扰素 α2b 阴道泡腾胶囊 生物学活性 SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG 重组人干扰素 α2b 注射液成品 重组人干扰素 α2b 注射液原液 注射用多功能凋亡受体激动剂 成品 : 效价 原液 : 电泳纯度 比活性 成品 : 生物学活性 43

45 2011 年各种检定不合格报告 表 2-2 不符合项检定报告汇总表 检品编号 制品名称 不符合项 SHBG 注射用重组人干扰素 α2b( 尤尼隆 ) 成品 : 生物学活性 SHBG 重组乙型肝炎疫苗 ( 酵母 ) 原液 :N- 末端序列原液 SZBG SZBG SZBG 注射用促胰岛素分泌肽融合蛋白 原液 : 电泳纯度 HPLC 纯度 SZBG SZBG SZBG SHBG 重组人粒细胞刺激因子注射液原液 注射用鼠神经生长因子 ( 丽康乐 ) 原液 : 电泳纯度 HPLC 纯度 成品 : 可见异物 44

46 2011 年各种检定不合格报告 表 2-3 不符合项检定报告汇总表 检品编号制品名称不符合项 SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SWBG SHBG 注射用依那西普 成品 : 装量 重组人粒细胞刺激因子注射液鉴别 生物学活性 ( 曹县公安局打假 供样 ) 重组人乳头瘤病毒 16 型 E6E7 腺病毒 (Ad5) 载体疫苗主种子库 无菌试验 支原体检查 45

47 2012 年检品登记和检定报告完成情况 登记批数完成批数完成百分比 合格 不合格不合格率 注册检验 % % 委托检验 % 24 监督检验 % % 进口检验 % 94 合同检验 % % 复验检验 % 3 合计 % % 46

48 2012 年各种检定不合格报告 表 1 不符合项检定报告汇总表 检品编号 制品名称 不符合项 SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG 注射用重组人白介素 -12 成品 原液 : 等电点生物学活性 SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG SZBG 重组人血清白蛋白 - 干扰素 α2a 融合蛋白注射液 ( 酵母 ) 重组人血清白蛋白 - 干扰素 α2a 融合蛋白注射液 ( 酵母 ) 原液 注射用重组人抗血栓蛋白 成品 : 因原液不符合项 原液 :N- 末端氨基酸 成品 : 可见异物 47

49 2012 年各种检定不合格报告 表 2 不符合项检定报告汇总表 检品编号制品名称不符合项 SZBG SZBG SZBG SZBG SHBG SHBG SHBG SHBG SHBG 注射用重组人型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 重组人肿瘤坏死因子受体突变体 -Fc 融合蛋白注射液注射用重组人白介素 -11 重组人促红素注射液 (CHO 细胞 ) 成品 : 水分 原液 : 蛋白含量 成品 : 水分 成品 : 体外活性 SZBG SZBG SZBG 注射用促胰岛素分泌肽融合蛋白 成品 : 蛋白含量 48

50 2012 年各种检定不合格报告 表 年 rhil-2 抽验检验结果 ( 六 )

51 2012 年各种检定不合格报告 表 年 rhil-2 抽验检验结果 不合格批次原因分析 : 厂家生产工艺中, 旋转蒸发一步, 做的不彻底

52 2012 年各种检定不合格报告 表 年 rhil-2 抽验检验结果

53 2012 年注射用重组人干扰素 α2a 评价性抽验 按相应检定规程对抽验的产品进行检定, 结果显示 28 批成品均合格,7 批原液均合格 ( 部分关键检验项目 ) 用新技术新方法进行研究检测, 结果显示若在成品中增加干扰素 α2a 蛋白含量测定并用原液比活性标准进行判定, 则合格率仅为 87.0%; 若在原液中增加相关蛋白含量测定, 并参考 欧洲药典 建立测定原液中相关蛋白含量的 RP-HPLC 方法和评定标准, 则合格率仅为 57.1% 这些结果一方面说明该品种按 中国药典 检验总体质量状况良好, 并且部分企业 ( 占本次抽验的 33.3%) 生产的产品 ( 占本次抽验批次的 57.1%) 质量能够达到 欧洲药典 的标准; 而另一方面说明该制品检定规程还有待进一步提高和完善, 如在原液质量标准中增加相关蛋白含量的检测, 在成品质量标准中增加蛋白含量测定, 以确保成品中目标蛋白的比活性

54 重组人干扰素 α2a 蛋白含量测定方法 针对现行药典质量标准缺陷开展的新方法研究 : 以重组人干扰素 α2a 蛋白含量同质标准品作标准, 使用 RP-HPLC 方法, 测定成品中 的蛋白含量, 结合生物学活性结果, 计算比活性 以原液比活性标准作为判定标准 依据法定标准检验 使用新方法检验 重组人干扰素 α2a 成品合格率 ( 比活性 ) 100% 87%(3 批 /23 批 )

55 2013 年检品登记和检定报告完成情况 登记批数完成批数完成百分比 合格不合格 无法判定 不合格率 注册检验 % % 委托检验 % 5 监督检验 % % 进口检验 % 65 合同检验 % % 复验检验 % % 合计 % % 54

56 2013 年各种检定不合格报告 不符合项检定报告汇总表 检品编号 样品名称 不符合项 无法判定项 SF SF 重组人白介素 -2(125Ala) 注射液 成品 : 乙腈残留量 SF SF SC 重组人干扰素 α2b 注射液 成品 : 渗透压摩尔浓度 SC 注射用重组人粒 - 巨噬细胞刺 成品 : 水分 SC SZ SZ SZ SZ 激因子重组人碱性成纤维细胞生长因子 成品 : 无菌检查 重组人新型 P53 腺病毒注射液异常毒性检查 ( 小 SZBG 鼠 ) SZBG 异常毒性检查 SZBG ( 小鼠 豚鼠 55 ) SH 重组人新型葡激酶成品 : 活性 外源 DNA 残留量

57 2013 年各种检定不合格报告 无法判定项检定报告汇总表 检品编号样品名称不符合项无法判定项重组人新型异常毒性检查 ( 小外源 DNA 残留量 SZBG P53 腺病毒注射液鼠 ) SZBG SZBG SZ SZ SZ 重组人免疫球蛋白 ε 和 γ 的 Fc 融合蛋白注射液 异常毒性检查 ( 小鼠 豚鼠 ) 原液 : 外源 DNA 残留量 SZ SZ SZ SZ SZ SZ SZBG SZBG SZBG 注射用重组人胸腺法新 注射用重组人 Ⅱ 型肿瘤坏死因子受体 - 抗体融合蛋白 原液 成品 : 因试验操作不规范 原液 : 肽图 56

58 2013 年重组人 GM-CSF 抽验质量分析报告 编号 规格 鉴别试验 外观 可见异物 装量差异 (%) 水分 (%) ph 值 渗透压摩尔浓度 (mosmol/kg) 生物学活性 (%) 残余抗生素活性 无菌检查 细菌内毒素检查 (10EU/ 支 ) 异常毒性检查 ( 小鼠法 ) 万 IU/150μg 万 IU/150μg/1.0ml/ 支 μg/ 支 μg/ 支 μg (330 万 IU) / 支 μg (330 万 IU) / 支 μg (165 万 IU) / 支 μg (165 万 IU) / 支 μg (165 万 IU) / 支 μg (165 万 IU) / 支 μg 3.8( 不 ) μg 3.9( 不 )

59 2014 年检品登记和检定报告完成情况 登记批数完成批数完成百分比 合格不合格 未下结论 不合格率 注册检验 % % 委托检验 % 1 监督检验 % % 进口检验 % 117 合同检验 % % 复验检验 % % 合计 % %

60 2014 年抽验重组人 EPO 检验结果 企业名称编号 北京四环生物制药有限公司 1 成都地奥九泓制药厂 2 华北制药金坦生物技术股份有限公司 3 深圳新鹏生物工程有限公司 4 山西威奇达光明制药有限公司 5 沈阳三生制药有限责任公司 6 山东科兴生物制品有限公司 7 哈药集团生物工程有限公司 8 上海凯茂生物医药有限公司 9 水针剂 14 项, 粉针剂 15 项 鉴别试验 外观 可见异物 装量 ph 值 钠离子含量 人血白蛋白含量 渗透压摩尔浓度 生物学活性 ( 体外法 体内法 ) 无菌检查 细菌内毒素 异常毒性检查 水分 复溶时间 ( 粉针剂 ) 枸橼酸离子含量 ( 水针剂 ) 抽验 9 家共计 47 批样品全项检定均 59

61 2015 年检品登记和检定报告完成情况 登记批数完成批数完成百分比 合格不合格 未下结论 不合格率 注册检验 % % 委托检验 % % 监督检验 % 1 0.0% 进口检验 % 140 合同检验 % % 复验检验 0 0 #DIV/0! 0 0 #DIV/0! 合计 % % 检品编号 制品名称 不符合项 备注 SW PEG-IFNA-a2a 注射液 鉴别 假药 SH EPO 原液 等电聚焦电泳

62 检定及标准复核 : 年生物技术药物检定报告汇总 批次 不合格 不合格率 年份 注册 进口 抽检 委托 合同 合计 注册 进口 抽检 委托 合同 合计 注册 抽验 合计 % 0.00% 4.17% % 40.00% 4.75% % 20.00% 4.95% % 1.99% % 4.00% 2.86% % 0.00% 3.20% % 19.12% % 8.87% % 0.00% 5.67% % 6.33% % 9.58% % 9.20% 6.99% % 2.88% 2.57% % 0.00% 5.71% % 0.00% 0.40% 累计 % 4.60% 5.12%

63 五 标准物质制备与标定 重组蛋白药物质量控制 理化分析 蛋白含量测定 * 生物学活性测定 * 纯度分析 杂质分析 外源病毒检测 安全性实验 其它 * 需要标准物质 (1)Amino acid composition (2)N-terminal amino acid sequence (3)Peptide mapping * (4)Disulfide bond (5)Carbohydrate structure (6)Molecular weight (7)Isoelectric point* (8)UV Absorbance (9)CD (1)Process related impurities:hcp* DNA* bacterial endotoxin * antibiotics* serum enzyme carrier ligand (2)Product related impurities: deamidization isomerization mismatch of disulfide bond oxidation Degradation fragment dimer polymer (1) Sterility test (2) Test for abnormal toxicity (3) Test for antigenicity substance (1)Inspection on final containers (2)Test for visible particles (3)Moisture content (4)pH (5)Weight variation (6)Osmotic pressure

64 生物标准品 : 质量标准及检测方法 检测项目 检测方法 质量标准 分装精度 应小于 1.0% 水分 费休氏试验 ( 附录 Ⅶ D) 应不高于 3.0%( 最好小于 1.0%) 无菌试验 无菌检查法 ( 附录 XII A) 应 初步标定 生物学活性测定 ( 至少 5 次 ) 符合统计学 稳定性研究 根据制品特性放置不同温度 ( 一般 放置 ), 不同时间测定生物学活性 长期稳定 协作标定生物学活性测定 ( 至少 3 家 5 次 ) 符合统计学

65 细胞因子蛋白含量测定标准品协作标定结果汇总 名称批号实验信息凯氏标定批号实验信息 HPLC 标定 G-CSF 家 n= mg/ml 家 n= μg/ 支 IFNα2a 家 n= mg/ml 家 n= μg/ 支 IFNα2b 家 n= mg/ml 家 n= μg/ 支 G-CSF IFNα2a IFNα2b RP-HPLC 98.6% RP-HPLC98.1% RP-HPLC98.1% SEC-HPLC 99.9% SEC-HPLC99.2% SEC-HPLC99.9%

66 国家标准品 Name Approved No. Batch No. Potency National standard for the protein content determination of G-CSF National standard for the protein content determination of IFNα2a National standard for the protein content determination of IFNα2b National standard for CHO cell DNA content determination National standard for Ecoli DNA content determination (2009) /01 (2009) /02 (2009) /03 (2012) (2012) μg/vial μg/vial μg/vial 93.6ug/ml 100ul/vial 96.2ug/ml 100ul/vial

67 国家标准品及参考品 Name Approved No. Batch No. Potency National standard for interferon α (91) / IU/vial National standard for recombinant human interleukin 2 National reference preparation for recombinant staphylokinase National standard for recombinant human basic fibroblast growth factor National standard for recombinant human tumor necrosis factor National standard for recombinant bovine basic fibroblast growth factor National standard for recombinant human granulocyte-macrophage colonystimulating factor National standard for recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (91) / IU/vial (97) / AU/vial (2001) / IU/vial (2001) / IU/vial (2001) / IU/vial (2001) /01 18 万 IU/vial (2001) / 万 IU/vial

68 国家标准品及参考品 Name Approved No. Batch No. Potency National standard for recombinant streptokinase National standard for recombinant human epidermic growth factor National reference preparation for Ecoli protein content determination (2001) /01 500IU/vial (2001) / IU/vial (2002) /01 220ug/vial National standard for interferon α (2003) / IU/vial National standard for recombinant human interferon α1b (2003) / IU/vial National standard for protein content (2005) / mg/vial National standard for recombinant human interferon α2a National standard for recombinant human interferon β1b (2008) / IU/vial (2008)0015 National Institutes 08/01 for Food and Drug 72000IU/vial Control

69 国际合作与交流 1. 与 NIBSC 合作研究 EPO 标准品 第三批 EPO 国际标准品合作研究 EPO 国家标准品制备与合作研究 2. 参加第一批 TGF 国际标准品合作研究 3. 参加第二批 IL-2 国际标准品合作研究 4. 参加第二批 Urokinase 国际标准品合作研究 5. 与 USP 合作研究 IL-4 参考标准品

70 第三批 EPO 国际标准品与 EPO 国家标准品合作研究标定结果 ( IU/ampoule) 编号 11/170 : 第三批 EPO 国际标准品 编号 11/172:EPO 国家标准品 Lab 8-13: 由中检院组织的中国实验室参加协作标定的结果 Lab 9 : 中检院标定结果

71 第三批 EPO 国际标准品协作标定结果 8-13: 由中检院组织的中国实验室参加协作标定的结果 9 : 中检院标定结果

72 EPO 国家标准品合作标定结果 8-13: 由中检院组织的中国实验室参加协作标定的结果 9 : 中检院标定结果

73 重组药物对照品质量标准研讨会

74 对照品 : 质量标准及检测方法 检测项目检测方法质量标准 生物学活性 蛋白质含量 细胞病变抑制法 Lowry 法 比活性效价 / 蛋白含量与原液一致 SDS-PAGE 纯度非还原性 SDS-PAGE 与原液一致 HPLC 纯度 HPLC 与原液一致 等电点等电聚焦电泳与原液一致 N- 末端氨基酸序列 Edman 降解法与原液一致 质谱分子量 LC-MS 与理论预期一致 液质肽图蛋白酶裂解,LC-MS 分析与理论预期一致 二硫键分析蛋白酶裂解,LC-MS 分析与理论预期一致 注 : 根据每一对照品特性还应选择性地考虑以下检测项目 : 糖基分析 园二色谱 紫外光谱 水分 ph 值 渗透压摩尔浓度 2015 年版药典三部 : 人用重组 DNA 技术产品总论

75 重组 EPO 对照品分子量测定结果 O- 糖基类型 理论分子量 (Da) 实测分子量 (Da) 误差 (Da) 相对误差 (ppm) 无 O- 糖基 GalNAc+Gal GalNAc+Gal+SA GalNAc+Gal+SA+SA

76 重组 EPO 对照品液质肽图

77 重组 EPO 对照品肽片段分子量分析结果

78 重组 EPO 对照品二硫键分析结果

79 重组 EPO 对照品 N- 糖图谱 N- 糖图谱

80 重组 EPO 对照品 N- 糖图谱解析结果 N- 糖图谱解析结果 SnNAmF: 岩藻糖化的 m 个分支中有 n 个唾液酸化的复杂型 N- 糖 ; AnF: 岩藻糖化的 有 n 个分支并全部唾液酸化的复杂型 N- 糖 ; +nln: 该寡糖存在 n 个 N- 乙酰乳糖胺修饰 *: 该寡糖中的唾液酸存在乙酰化修饰 ; 由于 N- 糖基存在同分异构体, 故保留时间不均一 保留时 (min) 峰面积 寡糖名称 峰面积 峰面积 (%) S1NA2F A2F A3F* S2NA3F A3F S2NA4F A4F* S3NA4F S2NA4F+LN A4F S3NA4F+LN A4F+LN S3NA4F+2LN A4F+2LN S3NA4F+3LN A4F+3LN A4F+4LN

81 建立了 rhepo 理化对照品质量标准 检测项目 检测方法 标准规定 生物学活性 网红比例计数法 应符合比活性项下规定 蛋白质含量 紫外分光光度法 应符合比活性项下规定 比活性 效价 / 蛋白含量 SDS-PAGE 纯度 非还原 SDS-PAGE 98.0 HPLC 纯度 SEC-HPLC 98.0 等电点 等电聚焦 5-8 条区带 N- 末端氨基酸序列 Edman 降解法 APPRLICDSRVLERY 质谱分子量 LC/MS 应与理论分子量相符 液质肽图 蛋白酶解,LC/MSMS 应与理论肽段分子量相符 二硫键分析 蛋白酶解,LC/MSMS 二硫键连接方式应与理论一致 糖基化位点分析 蛋白酶解,LC/MSMS / N 寡糖糖型及比例分析 糖苷酶解,LC/MS / 肽图蛋白酶解,HPLC / 异构体分析 CZE /

82 重组干扰素 -α2a 对照品分子量测定结果 批号理论分子量 (Da) 实测分子量 (Da) 误差 (Da) 相对误差 (ppm) G

83 重组干扰素 -α2a 对照品质量标准及检定结果 检验项目 标准规定 检验结果 生物学活性 (IU/ml) 应符合比活性项下规定 蛋白质含量 (mg/ml) 应符合比活性项下规定 1.95 比活性 (IU/mg) ~ 纯度 (SDS-PAGE)(%) 纯度 (SEC-HPLC)(%) 相关蛋白含量 (RP-HPLC)(%) 单个相关蛋白含量 相关蛋白总含量 等电点 5.5~ ~6.0 N 端氨基酸序列 CDLPQTHSLGSRRTL CDLPQTHSLGSRRTL 质谱分子量 (Da) 应与理论分子量相符 ( 见附件 1) 液质肽图 应与理论肽段分子量相符 ( 见附件 2) 二硫键分析 (LCMS) 二硫键连接方式应与理论一致 ( 见附件 3)

84 rhepo 和 rhifnα2a 理化对照品检验报告 α2a

85 重组药物对照品质量标准研究动向

86 小结 国家食品药品监督管理总局发布了一系列药品生产与质量管理相关法规和技术指导原则 ; 中国食品药品检定研究院已建立有效的重组技术药物质量控制技术平台, 基本具备生物技术药物各种检定方法验证 转移和质量标准复核的能力 ; 在研究单位 生产企业 使用机构 以及质量管理部门的共同努力下, 本着认真负责的态度, 严格执行各项药品法规和技术指导原则, 可确保重组技术药物的安全和有效

87 Thanks For Your Attention Contact us: Division of Recombinant Biological Products Institute for Biological Products Control. NIFDC Add: 2 Tiantan Xili, Beijing , P.R.China Telephone: Facsimile: raocm@nifdc.org.cn

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