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1 附 件 1 专 项 编 号 : 年 重 大 疾 病 防 治 专 项 ( 立 项 报 告 书 ) 专 项 名 称 : 心 脑 血 管 防 治 专 项 课 题 执 行 单 位 : 上 海 新 生 源 医 药 集 团 有 限 公 司 课 题 负 责 人 : 课 题 年 限 :2015 年 6 月 至 2018 年 6 月 填 报 日 期 :20 年 月 日 国 家 卫 生 计 生 委 医 药 卫 生 科 技 发 展 研 究 中 心

2 填 写 说 明 为 建 立 统 一 规 范 的 专 项 信 息 管 理 制 度, 加 强 专 项 信 息 的 管 理, 本 可 行 性 报 告 书 的 格 式 和 填 写 要 求 如 下 : 1. 请 逐 项 如 实 认 真 填 写 本 报 告 书 中 各 项 内 容 2. 本 报 告 书 原 则 上 由 法 人 提 出, 可 以 由 一 家 单 位 组 织, 也 可 以 由 多 家 单 位 联 合 组 织, 牵 头 单 位 为 课 题 组 织 实 施 的 责 任 单 位 每 个 课 题 只 能 有 一 家 责 任 单 位 和 一 个 组 长 课 题 组 长 由 课 题 责 任 单 位 指 定 3. 本 报 告 书 中 第 一 次 出 现 外 文 名 词 时, 要 写 清 全 称 和 缩 写, 再 出 现 同 一 词 时 可 以 使 用 缩 写 4. 本 报 告 书 中 涉 及 到 的 单 位 名 称 项 请 按 照 单 位 公 章 填 写 全 称 5. 项 目 经 费 以 万 元 为 单 位, 填 写 阿 拉 伯 数 字 6. 编 写 人 员 应 客 观 真 实 地 填 报 报 告 材 料, 尊 重 他 人 知 识 产 权, 遵 守 国 家 有 关 知 识 产 权 法 规 在 本 报 告 书 中 引 用 他 人 研 究 成 果 时, 必 须 以 脚 注 或 其 他 方 式 注 明 出 处, 引 用 目 的 应 是 介 绍 评 论 与 自 己 的 研 究 相 关 的 成 果 或 说 明 与 自 己 的 研 究 相 关 的 技 术 问 题 严 禁 伪 造 篡 改 科 学 数 据, 抄 袭 他 人 著 作 论 文 或 者 剽 窃 他 人 科 研 成 果 等 科 研 不 端 行 为 7. 本 报 告 书 正 文 填 写 使 用 仿 宋 4 号 字 体,1.5 倍 行 距, 表 格 单 倍 行 距

3 一 课 题 基 本 信 息 表 专 项 名 称 心 脑 血 管 疾 病 防 治 专 项 技 术 指 南 / 专 家 共 识 论 文 论 著 研 究 报 告 技 术 平 台 专 利 数 据 库 预 期 成 果 临 床 医 学 样 本 库 标 准 示 范 基 地 重 点 专 科 培 养 人 才 其 他 单 位 名 称 上 海 新 生 源 医 药 集 团 有 限 公 司 单 位 性 质 课 题 执 行 通 讯 地 址 上 海 市 浦 东 新 区 蔡 伦 路 780 号 邮 政 编 码 单 位 联 系 人 电 子 信 箱 联 系 电 话 传 真 号 码 单 位 类 别 医 院 科 研 院 所 高 等 院 校 企 业 事 业 单 位 其 他 姓 名 性 别 出 生 日 期 月 年 课 题 负 责 人 职 称 教 授 正 高 级 副 高 级 中 级 及 其 他 学 位 博 士 硕 士 学 士 及 其 他 从 事 专 业 固 定 电 话 证 件 类 型 电 子 信 箱 移 动 电 话 证 件 号 码

4 主 要 参 单 位 名 称 负 责 人 职 称 与 单 位 ( 可 根 据 需 要 增 加 ) 研 究 类 型 转 化 医 学 研 究 临 床 研 究 产 品 开 发 研 究 产 品 应 用 研 究 卫 生 经 济 学 评 价 适 宜 技 术 推 广 其 他 总 经 费 课 题 经 费 ( 万 元 ) 专 项 经 费 地 方 政 府 匹 配 经 费 自 筹 经 费 其 他 经 费 备 注 二 课 题 简 介 2.1 立 项 依 据 心 脑 血 管 疾 病 专 项 立 题 依 据 慢 性 病 导 致 的 死 亡 人 数 已 占 到 全 国 总 死 亡 的 86.6%, 导 致 的 疾 病 负 担 占 总 疾 病 负 担 的 近 70% 其 中, 心 脑 血 管 疾 病 是 严 重 危 害 人 类 身 体 健 康 的 临 床 主 要 的 慢 性 疾 病 之 一, 已 成 为 目 前 导 致 患 者 死 亡 的 主 要 死 因, 随 着 经 济 的 快 速 发 展, 人 们 生 活 条 件 饮 食 结 构 和 生 活 方 式 的

5 明 显 改 变, 人 口 趋 于 老 龄 化 以 及 相 伴 而 生 的 风 险 因 素 不 断 增 加, 发 病 率 在 逐 年 攀 升, 在 我 国 医 疗 卫 生 支 出 中 占 比 极 高, 因 此 针 对 临 床 需 求, 制 定 了 年 心 脑 血 管 疾 病 防 治 专 项 行 动 计 划 蓝 皮 书 通 过 产 医 研 资 协 同 创 新, 形 成 一 批 重 点 研 究 领 域 和 研 究 项 目, 开 展 与 心 脑 血 管 疾 病 的 诊 断 治 疗 康 复 护 理 等 相 关 的 基 础 研 究 应 用 研 究 转 化 医 学 研 究 循 证 医 学 研 究 适 宜 技 术 推 广 研 究, 重 点 解 决 心 脑 血 管 疾 病 诊 疗 新 技 术 新 产 品 新 策 略 的 开 发 与 临 床 应 用, 加 快 一 批 拥 有 自 主 知 识 产 权 安 全 有 效 的 心 脑 血 管 疾 病 防 治 产 品 进 入 临 床 一 线, 推 动 和 规 范 其 应 用 及 产 业 化 ; 形 成 临 床 专 家 共 识, 建 立 临 床 诊 疗 标 准 与 规 范, 提 高 心 脑 血 管 疾 病 的 临 床 诊 疗 水 平, 降 低 医 疗 卫 生 成 本 为 响 应 国 家 卫 生 计 生 委 中 国 慢 性 病 防 治 工 作 规 划 ( 年 ), 根 据 国 家 卫 生 计 生 委 医 药 卫 生 科 技 发 展 研 究 中 心 医 学 科 研 专 项 管 理 办 法 有 关 规 定, 国 家 卫 生 计 生 委 医 药 卫 生 科 技 发 展 研 究 中 心 特 组 织 发 起 心 脑 血 管 防 治 专 项 行 动 计 划, 针 对 临 床 需 求, 通 过 政 产 医 研 资 合 作, 建 立 以 项 目 引 导 转 化 医 学 研 究 投 融 资 推 进 产 业 化 基 地 建 设 和 市 场 推 广 的 综 合 体 系, 提 高 我 国 针 对 临 床 常 见 重 大 疾 病 的 预 防 诊 断 治 疗 及 康 复 护 理 水 平 通 过 组 织 遴 选 和 行 业 领 域 的 专 家 论 证 评 审 后 立 项 实 施 心 脑 血 管 疾 病 防 治 专 项 实 施 路 径 首 期 由 中 国 科 学 院 上 海 药 物 研 究 所 沈 竞 康 教 授 西 京 医 院 赵 钢 教 授 复 旦 大 学 附 属 中 山 医 院 白 春 学 教 授 和 沈 阳 军 区 总 医 院 教 授 作 为 首

6 席 科 学 家, 以 PI 制 协 调 组 织 实 施, 专 项 实 施 期 限 为 3 年 (2015 年 6 月 年 6 月 ) 申 报 项 目 通 过 产 医 研 资 协 同 合 作, 首 批 启 动 项 目 主 要 由 上 海 张 江 国 家 生 物 产 业 基 地 武 汉 光 谷 国 家 生 物 产 业 基 地 和 泰 州 国 家 医 药 高 新 技 术 产 业 开 发 区 新 药 研 发 公 共 服 务 平 台 和 临 床 医 院 推 荐, 经 遴 选 形 成 专 项 实 施 项 目 库 分 期 分 批 启 动 组 织 形 式 采 用 转 化 医 学 临 床 研 究 上 市 后 评 价 和 卫 生 经 济 学 评 价 适 宜 卫 生 技 术 推 广 研 究 临 床 医 生 继 续 教 育 培 训 共 建 临 床 医 疗 中 心 ( 联 合 实 验 室 ) 等 形 式 进 行 通 过 合 作 开 发 合 同 和 医 疗 中 心 合 作 共 建 协 议 市 场 化 实 施 2.2 项 目 研 究 基 础 及 目 前 进 展 上 市 后 再 评 价 Pro-UK 是 通 过 基 因 工 程 方 法 构 建 工 程 细 胞, 经 过 大 规 模 哺 乳 动 物 细 胞 培 养 等 手 段 制 备 的 一 种 新 型 溶 血 栓 药 物, 其 作 用 机 理 是 特 异 性 地 激 活 血 栓 中 的 纤 溶 酶 原, 使 其 变 成 有 活 性 的 纤 溶 酶, 进 而 降 解 网 状 不 溶 性 的 纤 维 蛋 白, 使 血 栓 溶 解 因 其 具 有 免 疫 原 性 低 特 异 性 溶 解 血 栓 开 通 率 高 的 作 用 优 势, 故 可 用 于 由 血 栓 引 起 的 急 性 心 肌 梗 死 的 治 疗 ; 同 时 还 具 备 治 疗 和 预 防 缺 血 性 脑 中 风 肺 栓 塞 外 周 血 管 血 栓 疾 病 ( 如 : 下 肢 静 脉 栓 塞 糖 尿 病 眼 底 静 脉 栓 塞 ) 以 及 血 栓 引 起 的 缺 血 性 组 织 坏 死 类 疾 病 的 应 用 前 景 pro-uk 是 由 天 津 天 士 力 集 团 旗 下 的 上 海 天 士 力 药 业 有 限 公 司 与 中 国 人 民 解 放 军 军 事 医 学 科 学 院 生 物 工 程 研 究 所 共 同 研 制 成 功 该 药 品 历 经 了 几 十 年 严 谨 细 致 的 开 发, 在 安 全 性 有 效 性 以 及 药 品 产 业 化

7 质 量 可 控 等 方 面 均 获 得 了 详 实 准 确 的 数 据, 并 且 拥 有 多 项 自 主 知 识 产 权, 完 全 系 我 国 科 研 人 员 经 过 自 主 创 新 获 得 的 成 果 的 治 疗 用 生 物 制 品 1 类 新 药 适 宜 卫 生 技 术 推 广 体 外 血 浆 脂 类 吸 附 过 滤 器 JX-DELP 体 外 血 浆 脂 类 吸 附 过 滤 器 注 册 号 : 国 食 药 监 械 ( 准 ) 字 2013 第 号 ( 以 下 简 称 DELP 系 统 ) 由 上 海 江 夏 血 液 技 术 有 限 公 司 自 主 研 发 生 产, 获 得 中 华 人 民 共 和 国 实 用 新 型 专 利 ( 专 利 号 :ZL ), 是 一 种 将 过 滤 和 吸 附 相 结 合 的 新 型 体 外 脂 类 去 除 技 术, 中 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (CFDA) 已 经 批 准 用 于 中 度 急 性 脑 梗 死 伴 高 脂 血 症 的 治 疗 产 品 由 Delipid Plus 特 种 深 层 过 滤 膜 板, 美 国 3M 公 司 的 90SP 深 层 过 滤 膜 板 和 020SP 微 孔 滤 膜 五 层 过 滤 膜 组 成 配 套 设 备 包 括 美 国 血 液 公 司 的 PCS2 血 浆 单 采 机 ; 医 用 控 压 调 流 蠕 动 泵 ;JX-DELP 血 浆 脂 类 过 滤 器 和 配 套 管 路 系 统 作 用 机 理 为 纯 物 理 吸 附 过 滤 法 降 脂 降 粘 入 组 90 例 患 者 的 随 机 多 中 心 注 册 临 床 试 验 结 果 表 明, 该 技 术 对 48 小 时 内 的 急 性 脑 梗 死 患 者 疗 效 显 著, 能 明 显 促 进 患 者 的 神 经 功 能 早 期 恢 复, 改 善 90 天 的 神 经 功 能 缺 损 (mrs 0-1), 显 著 提 高 患 者 的 良 好 预 后 比 例, 减 低 严 重 残 疾 的 预 后 进 一 步 亚 组 分 析 显 示, 本 技 术 除 能 有 效 吸 附 和 过 滤 血 液 中 的 甘 油 三 酯 总 胆 固 醇 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 纤 维 蛋 白 原 等 成 分, 从 而 降 低 血 液 粘 度, 改 善 微 循 环 外, 同 时 还 能 去 除 部 分 内 毒 素 以 改 善 其 对 神 经 元 的 毒 性 作 用 改 善 血 管 内 皮 细

8 胞 功 能 降 低 血 液 中 的 炎 性 成 分 以 起 到 抗 炎 作 用 刘 明 媛 等 用 DELP 治 疗 急 性 脑 梗 死 患 者 也 取 得 了 肯 定 的 疗 效 与 血 浆 置 换 法 双 膜 滤 过 法 免 疫 吸 附 法 化 学 吸 附 法 等 其 他 体 外 血 脂 去 除 技 术 相 比, 本 技 术 作 用 范 围 广 成 本 较 低, 设 备 和 操 作 简 便, 选 择 性 高, 安 全 性 强 临 床 研 究 吖 啶 吖 啶 已 获 得 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 原 料 及 片 的 临 床 批 文, 批 准 文 号 为 2007L04735( 原 料 药 ) 2007L04736( 片 剂 ), 完 成 了 Ⅰ 期 临 床 试 验, 并 将 总 结 报 告 上 报 国 家 药 审 中 心, 获 国 家 药 监 局 Ⅱ 期 临 床 试 验 批 文, 批 准 文 号 为 2010L00161, 完 成 了 Ⅱ 期 临 床 研 究 基 于 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 片 Ⅱ 期 临 床 试 验 的 基 础, 目 前 准 备 召 开 方 案 讨 论 会 获 取 伦 理 委 员 会 批 件 进 行 药 品 编 盲, 以 开 展 Ⅲ 期 临 床 试 验 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 片 是 中 国 化 学 原 创 的 1.1 类 化 学 新 药, 用 于 治 疗 老 年 性 痴 呆 主 要 是 阿 尔 茨 海 默 病 (Alzheimer s disease,ad), 俗 称 AD, 属 专 利 药 物 ( 专 利 号 ZL ) 该 药 是 新 一 代 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂, 可 抑 制 乙 酰 胆 碱 酯 酶 和 丁 酰 胆 碱 酯 酶, 系 双 重 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 临 床 前 研 究 表 明, 该 药 还 具 有 防 止 Aβ 淀 粉 样 蛋 白 的 发 生 与 沉 积 作 用, 较 以 往 单 纯 的 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 类 药 物 效 果 更 好 基 础 研 究 EGCG EGCG 片 由 中 国 医 科 大 学 药 学 院 院 长 魏 敏 杰 院 长 研 制, 主 要 治 疗 轻 中 度 老 年 痴 呆 症 通 过 开 展 EGCG 对 各 种 AD 模 型 小 鼠 和 转 基 因 AD 小 鼠 防 治 作 用 的 研 究, 并 初 步 发 现 了 EGCG 的 抗 氧 化 应 激 作 用 和 抗

9 凋 亡 作 用 上 调 神 经 生 长 因 子 的 神 经 营 养 保 护 作 用, 以 及 抗 神 经 毒 性 物 质 Aβ 在 脑 内 的 聚 集, 证 实 了 EGCG 对 于 AD 的 发 生 和 发 展 具 有 一 定 的 多 环 节 多 靶 向 的 防 治 作 用 另 外,EGCG 来 源 于 日 常 饮 料 绿 茶, 其 作 为 食 品 添 加 剂 已 在 国 内 外 应 用 多 年, 安 全 性 高 互 联 网 医 疗 模 式 推 广 基 于 多 导 睡 眠 监 测 仪, 研 究 物 联 网 医 疗 技 术 在 心 脑 血 管 疾 病 导 致 的 呼 吸 睡 眠 暂 停 综 合 征 领 域 的 应 用 模 式, 以 复 旦 大 学 附 属 中 山 医 院 呼 吸 病 研 究 所 - 闵 行 区 中 心 医 院 - 古 美 社 区 医 院 三 级 联 动 为 代 表, 建 立 云 连 知 名 专 家, 端 享 现 代 医 疗 的 患 者 - 社 区 医 生 - 名 医 名 院 的 创 新 医 疗 模 式 三 项 目 目 标 任 务 和 主 要 研 究 内 容 专 项 总 体 研 究 目 标 总 体 目 标 通 过 政 产 医 研 资 协 同 创 新 机 制, 建 立 转 化 医 学 研 究 和 新 技 术 产 品 推 广 体 系 和 实 施 路 径, 促 进 我 国 心 脑 血 管 疾 病 药 物 诊 疗 技 术 和 医 疗 器 械 材 料 快 速 进 入 市 场 ; 为 心 脑 血 管 疾 病 诊 疗 重 大 疾 病 防 治 提 供 质 优 价 廉 安 全 有 效 的 创 新 药 物 和 诊 疗 产 品, 并 提 高 市 场 竞 争 力 及 相 关 产 业 规 模 以 物 联 网 医 学 技 术 互 联 网 医 疗 技 术 为 手 段, 建 立 三 级 医 疗 卫 生 机 构 与 基 层 医 疗 卫 生 机 构 上 下 联 动 分 工 协 作 的 模 式 和 机 制, 服 务 于 一 批 新 产 品 的 适 宜 卫 生 技 术 推 广 以 民 营 资 本 投 资 与 公 立 医 院 共 建 临 床 康 复 中 心 ( 医 院 ) 为 平 台, 建 立 心 脑 血 管 疾 病 的 诊 断 治 疗 和 康 复 的 先 进 医 疗 体 系, 形 成 以 新 技

10 术 医 疗 产 品 为 特 色 的 临 床 医 疗 服 务 1. 脑 卒 中 的 防 治 脑 卒 中 与 心 血 管 病 肿 瘤 共 同 构 成 导 致 人 类 死 亡 的 三 大 原 因, 是 临 床 常 见 急 症 之 一, 具 有 高 发 病 率 高 死 亡 率 高 致 残 率 ( 高 达 75%) 高 复 发 率 预 后 差 的 特 点 调 查 显 示, 我 国 脑 卒 中 发 病 率 排 名 世 界 第 一, 该 疾 病 也 是 我 国 单 病 种 致 残 率 最 高 的 疾 病 其 中, 缺 血 性 脑 卒 中 占 到 70~80%, 因 此 对 疾 病 的 防 治 显 得 尤 其 重 要, 治 疗 是 否 及 时 合 理, 直 接 影 响 到 患 者 的 预 后 本 专 项 拟 在 循 证 医 学 指 导 下, 通 过 开 展 多 中 心 大 样 本 量 的 临 床 研 究, 评 价 临 床 上 现 有 的 缺 血 性 脑 卒 中 预 防 和 治 疗 方 法, 通 过 规 范 性 的 数 据 收 集 和 统 计 分 析, 评 价 各 种 预 防 和 治 疗 方 法 的 临 床 特 点, 从 而 为 临 床 中 的 合 理 化 治 疗 提 供 参 考 和 指 导, 并 为 相 应 诊 疗 规 范 的 建 立 提 供 科 学 依 据 项 目 名 称 研 究 方 向 1.pro-UK 对 脑 中 风 治 疗 作 用 机 制 研 究 pro-uk 上 市 后 再 评 价 2.pro-UK 联 合 氯 比 格 雷 用 药 对 于 缺 血 性 脑 卒 中 治 疗 作 用 机 制 研 究 3.pro-UK 治 疗 心 肌 梗 死 上 市 后 再 评 价 1.DELP 体 外 血 浆 脂 类 吸 附 过 滤 器 预 防 和 治 疗 缺 血 性 脑 卒 DELP 体 外 血 浆 脂 类 吸 附 过 滤 器 临 床 研 究 中 的 多 中 心 临 床 研 究 2. 急 性 缺 血 性 脑 卒 中 治 疗 方 法 与 超 敏 C- 反 应 蛋 白 等 炎 症 标 志 物 水 平 的 相 关 性 研 究

11 pro-uk 对 脑 中 风 治 疗 作 用 机 制 研 究 研 究 内 容 摘 要 编 号 : 适 应 症 脑 卒 中 临 床 领 域 中 枢 神 经 系 统 一 项 目 简 介 ( 包 括 : 研 究 基 础, 国 内 外 知 识 产 权 状 况, 体 现 项 目 实 力 的 研 究 团 队, 目 前 研 究 阶 段, 技 术 优 势, 创 新 点 等 ) pro-uk 是 通 过 基 因 工 程 方 法 构 建 工 程 细 胞, 经 过 大 规 模 哺 乳 动 物 细 胞 培 养 等 手 段 制 备 的 一 种 新 型 溶 血 栓 药 物, 其 作 用 机 理 是 特 异 性 地 激 活 血 栓 中 的 纤 溶 酶 原, 使 其 变 成 有 活 性 的 纤 溶 酶, 进 而 降 解 网 状 不 溶 性 的 纤 维 蛋 白, 使 血 栓 溶 解 因 其 具 有 免 疫 原 性 低 特 异 性 溶 解 血 栓 开 通 率 高 的 作 用 优 势, 故 可 用 于 由 血 栓 引 起 的 急 性 心 肌 梗 死 的 治 疗 ; 同 时 还 具 备 治 疗 和 预 防 缺 血 性 脑 中 风 肺 栓 塞 外 周 血 管 血 栓 疾 病 ( 如 : 下 肢 静 脉 栓 塞 糖 尿 病 眼 底 静 脉 栓 塞 ) 以 及 血 栓 引 起 的 缺 血 性 组 织 坏 死 类 疾 病 的 应 用 前 景 pro-uk 是 由 天 津 天 士 力 集 团 旗 下 的 上 海 天 士 力 药 业 有 限 公 司 与 中 国 人 民 解 放 军 军 事 医 学 科 学 院 生 物 工 程 研 究 所 共 同 研 制 成 功 该 药 品 历 经 了 几 十 年 严 谨 细 致 的 开 发, 在 安 全 性 有 效 性 以 及 药 品 产 业 化 质 量 可 控 等 方 面 均 获 得 了 详 实 准 确 的 数 据, 并 且 拥 有 多 项 自 主 知 识 产 权, 完 全 系 我 国 科 研 人 员 经 过 自 主 创 新 获 得 的 成 果 的 治 疗 用 生 物 制 品 1 类 新 药 二 在 心 脑 血 管 疾 病 防 治 重 大 专 项 中 的 研 究 目 标 和 意 义 脑 中 风 是 脑 血 管 疾 病 的 主 要 类 型, 约 85% 的 脑 中 风 是 缺 血 性 的, 目 前 对 脑 中 风 尚 缺 乏 有 效 治 疗 措 施, 临 床 上 常 见 的 治 疗 方 法 有 药 物 治 疗 导 管 插 入 颈 动 脉 内 膜 切 除 等, 其 中 药 物 治 疗 是 最 常 见 的 治 疗 方 法, 作 用 方 式 包 括 溶 栓 扩 血 管 或 抗 血 小 板 聚 集 等 本 研 究 主 要 考 察 PRO-UK 对 各 种 原 因 导 致 的 脑 部 缺 血 的 修 复 作 用,

12 进 一 步 阐 明 其 作 用 机 理 及 有 效 性, 为 药 物 新 增 适 应 症 提 供 依 据 三 主 要 研 究 内 容 ( 主 要 指 与 医 生 关 联 的 能 对 应 到 具 体 申 报 资 料 中 的 转 化 医 学 / 研 究 开 发 方 面 的 工 作 ) 1.PRO-UK 对 小 鼠 双 侧 颈 总 动 脉 结 扎 (AICI 模 型 ) 的 作 用 通 过 手 术 造 模, 末 次 给 药 10min 后 除 假 手 术 组 外 其 余 六 组 大 鼠 完 全 结 扎 双 侧 颈 总 动 脉 ( 不 结 扎 迷 走 神 经 ), 计 算 脑 指 数 脑 含 水 量 及 病 理 等 方 面 改 变 情 况 2.PRO-UK 对 小 鼠 中 动 脉 栓 塞 模 型 的 作 用 通 过 手 术 造 模, 成 功 后 给 药, 计 算 脑 指 数 脑 含 水 量 及 病 理 等 方 面 改 变 情 况 3. 基 于 PRO-UK 以 上 机 制 和 研 究 结 果, 阐 明 PRO-UK 拟 在 临 床 中 的 新 的 定 位 ; 结 合 PRO-UK 的 其 他 动 物 试 验 数 据, 以 国 际 标 准 指 导 原 则 进 行 PRO-UK 治 疗 脑 卒 中 的 临 床 研 究 方 案 设 计

13 PRO-UK 联 合 氯 比 格 雷 用 药 对 于 缺 血 性 脑 卒 中 治 疗 作 用 机 制 研 究 研 究 内 容 摘 要 编 号 : 适 应 症 脑 卒 中 临 床 领 域 中 枢 神 经 系 统 一 项 目 简 介 ( 包 括 : 研 究 基 础, 国 内 外 知 识 产 权 状 况, 体 现 项 目 实 力 的 研 究 团 队, 目 前 研 究 阶 段, 技 术 优 势, 创 新 点 等 ) pro-uk 是 通 过 基 因 工 程 方 法 构 建 工 程 细 胞, 经 过 大 规 模 哺 乳 动 物 细 胞 培 养 等 手 段 制 备 的 一 种 新 型 溶 血 栓 药 物, 其 作 用 机 理 是 特 异 性 地 激 活 血 栓 中 的 纤 溶 酶 原, 使 其 变 成 有 活 性 的 纤 溶 酶, 进 而 降 解 网 状 不 溶 性 的 纤 维 蛋 白, 使 血 栓 溶 解 因 其 具 有 免 疫 原 性 低 特 异 性 溶 解 血 栓 开 通 率 高 的 作 用 优 势, 故 可 用 于 由 血 栓 引 起 的 急 性 心 肌 梗 死 的 治 疗 ; 同 时 还 具 备 治 疗 和 预 防 缺 血 性 脑 中 风 肺 栓 塞 外 周 血 管 血 栓 疾 病 ( 如 : 下 肢 静 脉 栓 塞 糖 尿 病 眼 底 静 脉 栓 塞 ) 以 及 血 栓 引 起 的 缺 血 性 组 织 坏 死 类 疾 病 的 应 用 前 景 pro-uk 是 由 天 津 天 士 力 集 团 旗 下 的 上 海 天 士 力 药 业 有 限 公 司 与 中 国 人 民 解 放 军 军 事 医 学 科 学 院 生 物 工 程 研 究 所 共 同 研 制 成 功 该 药 品 历 经 了 几 十 年 严 谨 细 致 的 开 发, 在 安 全 性 有 效 性 以 及 药 品 产 业 化 质 量 可 控 等 方 面 均 获 得 了 详 实 准 确 的 数 据, 并 且 拥 有 多 项 自 主 知 识 产 权, 完 全 系 我 国 科 研 人 员 经 过 自 主 创 新 获 得 的 成 果 的 治 疗 用 生 物 制 品 1 类 新 药 二 在 心 脑 血 管 疾 病 防 治 重 大 专 项 中 的 研 究 目 标 和 意 义 脑 中 风 是 脑 血 管 疾 病 的 主 要 类 型, 约 85% 的 脑 中 风 是 缺 血 性 的, 目 前 对 脑 中 风 尚 缺 乏 有 效 治 疗 措 施, 临 床 上 常 见 的 治 疗 方 法 有 药 物 治 疗 导 管 插 入 颈 动 脉 内 膜 切 除 等, 其 中 药 物 治 疗 是 最 常 见 的 治 疗 方 法, 作 用 方 式 包 括 溶 栓 扩 血 管 或

14 抗 血 小 板 聚 集 等 本 研 究 主 要 考 察 PRO-UK 蛋 白 联 合 氯 比 格 雷 用 药 对 各 种 原 因 导 致 的 脑 部 缺 血 的 治 疗 作 用, 为 药 物 的 临 床 联 合 用 药 研 究 方 案 提 供 依 据 三 主 要 研 究 内 容 ( 主 要 指 与 医 生 关 联 的 能 对 应 到 具 体 申 报 资 料 中 的 转 化 医 学 / 研 究 开 发 方 面 的 工 作 ) 1.PRO-UK 联 合 氯 比 格 雷 用 药 对 小 鼠 双 侧 颈 总 动 脉 结 扎 (AICI 模 型 ) 的 作 用 通 过 手 术 造 模, 末 次 给 药 10min 后 除 假 手 术 组 外 其 余 六 组 大 鼠 完 全 结 扎 双 侧 颈 总 动 脉 ( 不 结 扎 迷 走 神 经 ), 计 算 脑 指 数 脑 含 水 量 及 病 理 等 方 面 改 变 情 况 2.PRO-UK 联 合 氯 比 格 雷 用 药 对 小 鼠 中 动 脉 栓 塞 模 型 的 作 用 通 过 手 术 造 模, 成 功 后 给 药, 计 算 脑 指 数 脑 含 水 量 及 病 理 等 方 面 改 变 情 况 3. 临 床 用 药 方 案 的 确 定

15 pro-uk 治 疗 心 肌 梗 死 上 市 后 再 评 价 研 究 研 究 内 容 摘 要 编 号 : 适 应 症 心 肌 梗 死 临 床 领 域 心 血 管 病 一 项 目 简 介 ( 包 括 : 研 究 基 础, 国 内 外 知 识 产 权 状 况, 体 现 项 目 实 力 的 研 究 团 队, 目 前 研 究 阶 段, 技 术 优 势, 创 新 点 等 ) pro-uk 是 通 过 基 因 工 程 方 法 构 建 工 程 细 胞, 经 过 大 规 模 哺 乳 动 物 细 胞 培 养 等 手 段 制 备 的 一 种 新 型 溶 血 栓 药 物, 其 作 用 机 理 是 特 异 性 地 激 活 血 栓 中 的 纤 溶 酶 原, 使 其 变 成 有 活 性 的 纤 溶 酶, 进 而 降 解 网 状 不 溶 性 的 纤 维 蛋 白, 使 血 栓 溶 解 因 其 具 有 免 疫 原 性 低 特 异 性 溶 解 血 栓 开 通 率 高 的 作 用 优 势, 故 可 用 于 由 血 栓 引 起 的 急 性 心 肌 梗 死 的 治 疗 ; 同 时 还 具 备 治 疗 和 预 防 缺 血 性 脑 中 风 肺 栓 塞 外 周 血 管 血 栓 疾 病 ( 如 : 下 肢 静 脉 栓 塞 糖 尿 病 眼 底 静 脉 栓 塞 ) 以 及 血 栓 引 起 的 缺 血 性 组 织 坏 死 类 疾 病 的 应 用 前 景 pro-uk 是 由 天 津 天 士 力 集 团 旗 下 的 上 海 天 士 力 药 业 有 限 公 司 与 中 国 人 民 解 放 军 军 事 医 学 科 学 院 生 物 工 程 研 究 所 共 同 研 制 成 功 该 药 品 历 经 了 几 十 年 严 谨 细 致 的 开 发, 在 安 全 性 有 效 性 以 及 药 品 产 业 化 质 量 可 控 等 方 面 均 获 得 了 详 实 准 确 的 数 据, 并 且 拥 有 多 项 自 主 知 识 产 权, 完 全 系 我 国 科 研 人 员 经 过 自 主 创 新 获 得 的 成 果 的 治 疗 用 生 物 制 品 1 类 新 药 二 在 心 脑 血 管 疾 病 防 治 重 大 专 项 中 的 研 究 目 标 和 意 义 心 肌 梗 死 在 欧 美 最 常 见, 美 国 每 年 约 有 150 万 人 发 生 心 肌 梗 死 中 国 近 年 来 呈 明 显 上 升 趋 势, 每 年 新 发 至 少 50 万, 现 患 至 少 200 万 急 性 心 肌 梗 死 发 病 突 然, 应 及 早 发 现, 及 早 治 疗, 并 加 强 入 院 前 处 理 治 疗 原 则 为 挽 救 濒 死 的 心 肌, 缩 小 梗 死 面 积, 保 护 心 脏 功 能, 及 时 处 理 各 种 并 发 症 尽 管 pro-uk 治 疗 心 肌 梗 死 临 床

16 应 用 上 取 得 了 不 错 的 效 果, 但 安 全 性 及 特 殊 病 人 的 使 用 需 进 一 步 在 临 床 上 观 察, 上 市 再 评 价 可 提 供 充 分 的 依 据 三 主 要 研 究 内 容 ( 主 要 指 与 医 生 关 联 的 能 对 应 到 具 体 申 报 资 料 中 的 转 化 医 学 / 研 究 开 发 方 面 的 工 作 ) 1. 上 市 后 再 评 价 研 究 基 于 已 上 市 产 品 质 量 标 准 提 升 ( 如 杂 质 含 量 的 降 低 和 杂 质 结 构 的 明 确 ), 拟 以 后 进 行 上 市 后 再 评 价, 重 点 评 价 临 床 安 全 性, 特 殊 人 群 的 使 用 如 儿 童 老 年 等 2. 提 升 质 量 标 准 后 生 物 等 效 性 方 案 的 撰 写

17 DELP 体 外 血 浆 脂 类 吸 附 过 滤 器 预 防 和 治 疗 缺 血 性 脑 卒 中 的 多 中 心 临 床 研 究 研 究 内 容 摘 要 编 号 : 适 应 症 急 性 缺 血 性 脑 卒 中 临 床 领 域 中 枢 神 经 系 统 一 项 目 简 介 ( 包 括 : 研 究 基 础, 国 内 外 知 识 产 权 状 况, 体 现 项 目 实 力 的 研 究 团 队, 目 前 研 究 阶 段, 技 术 优 势, 创 新 点 等 ) JX-DELP 体 外 血 浆 脂 类 吸 附 过 滤 器 ( 以 下 简 称 DELP 系 统 ) 由 上 海 江 夏 血 液 技 术 有 限 公 司 自 主 研 发 生 产, 获 得 中 华 人 民 共 和 国 实 用 新 型 专 利 ( 专 利 号 :ZL ), 是 一 种 将 过 滤 和 吸 附 相 结 合 的 新 型 体 外 脂 类 去 除 技 术, 中 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (CFDA) 已 经 批 准 用 于 中 度 急 性 脑 梗 死 伴 高 脂 血 症 的 治 疗 产 品 由 Delipid Plus 特 种 深 层 过 滤 膜 板, 美 国 3M 公 司 的 90SP 深 层 过 滤 膜 板 和 020SP 微 孔 滤 膜 五 层 过 滤 膜 组 成 配 套 设 备 包 括 美 国 血 液 公 司 的 PCS2 血 浆 单 采 机 ; 医 用 控 压 调 流 蠕 动 泵 ;JX-DELP 血 浆 脂 类 过 滤 器 和 配 套 管 路 系 统 作 用 机 理 为 纯 物 理 吸 附 过 滤 法 降 脂 降 粘 研 究 基 础 : 获 得 注 册 号 : 国 食 药 监 械 ( 准 ) 字 2013 第 号 在 上 市 前 的 临 床 试 验 中,16 家 临 床 医 院 对 90 例 急 性 脑 卒 中 患 者 进 行 了 治 疗 和 观 察, 结 果 表 明, 产 品 的 疗 效 显 著, 治 疗 期 间 安 全 可 控, 患 者 耐 受 性 好, 未 见 与 产 品 相 关 的 不 良 反 应 发 生 对 2012 年 ~2014 年 收 治 的 1572 例 患 者 进 行 了 安 全 性 回 顾 分 析, 有 50 例 出 现 不 适 症 状, 心 率 加 快 血 压 低 大 汗 恶 心 呕 吐 持 续 几 分 钟, 快 速 回 输 红 细 胞 及 血 浆 后 症 状 消 失 其 余 1522 无 不 良 反 应 研 究 团 队 : 科 研 团 队 以 西 京 医 院 神 经 内 科 主 任 医 师 赵 钢 为 课 题 组 长 科 室 拥 有 高 级 技 术

18 职 称 10 人, 其 中 博 士 研 究 生 导 师 4 人, 硕 士 研 究 生 导 师 10 人, 科 室 目 前 在 读 硕 博 士 研 究 生 118 人 二 在 心 脑 血 管 疾 病 防 治 重 大 专 项 中 的 研 究 目 标 和 意 义 本 研 究 拟 采 用 前 瞻 性 多 中 心 随 机 对 照 的 研 究 方 法, 通 过 50 多 家 医 院 完 成 6300 例 病 例 的 大 样 本 量 研 究 旨 在 探 讨 DELP 系 统 治 疗 缺 血 性 脑 卒 中 伴 有 高 血 脂 或 高 血 脂 高 危 发 病 因 素 患 者 的 临 床 意 义, 验 证 DELP 系 统 在 预 防 和 治 疗 缺 血 性 脑 卒 中 的 安 全 性 和 有 效 性, 为 临 床 规 范 DELP 系 统 治 疗 缺 血 性 脑 卒 中 提 供 科 学 依 据 三 主 要 研 究 内 容 ( 主 要 指 与 医 生 关 联 的 能 对 应 到 具 体 申 报 资 料 中 的 转 化 医 学 / 研 究 开 发 方 面 的 工 作 ) 研 究 DELP 系 统 预 防 和 治 疗 缺 血 性 卒 中 伴 有 高 血 脂 或 高 血 脂 高 危 发 病 因 素 患 者 的 临 床 意 义, 为 临 床 规 范 DELP 系 统 预 防 和 治 疗 缺 血 性 脑 卒 中 提 供 临 床 依 据 拟 解 决 问 题 如 下 : 1. 了 解 广 泛 性 应 用 后 的 不 良 反 应 2. 了 解 广 泛 性 应 用 后 对 缺 血 性 脑 卒 中 的 疗 效 3. 了 解 在 不 同 TOAST 分 型 缺 血 性 脑 卒 中 患 者 中 的 应 用 效 果 4. 探 讨 在 急 性 缺 血 性 脑 卒 中 治 疗 中 降 低 致 残 率 方 面 的 效 果 5. 探 讨 对 缺 血 性 脑 卒 中 不 同 病 情 程 度 的 治 疗 效 果 6. 探 讨 治 疗 的 量 效 关 系, 确 定 最 佳 治 疗 方 案 7. 探 讨 治 疗 急 性 缺 血 性 脑 卒 中 的 有 效 时 间 窗 及 最 佳 治 疗 时 间 8. 探 讨 发 病 前 不 同 血 脂 和 纤 维 蛋 白 原 水 平 对 DELP 治 疗 缺 血 性 脑 卒 中 的 影 响 9. 探 讨 DELP 治 疗 缺 血 性 脑 卒 中 的 机 制, 如 降 脂 降 纤 抗 炎 清 除 自 由 基 等 ; 对 血 流 动 力 学 以 及 血 管 功 能 的 影 响

19 急 性 缺 血 性 脑 卒 中 治 疗 方 法 与 超 敏 C- 反 应 蛋 白 等 炎 症 标 志 物 水 平 的 相 关 性 研 究 研 究 内 容 摘 要 编 号 : 适 应 症 急 性 缺 血 性 脑 卒 中 临 床 领 域 中 枢 神 经 系 统 一 项 目 简 介 ( 包 括 : 研 究 基 础, 国 内 外 知 识 产 权 状 况, 体 现 项 目 实 力 的 研 究 团 队, 目 前 研 究 阶 段, 技 术 优 势, 创 新 点 等 ) JX-DELP 体 外 血 浆 脂 类 吸 附 过 滤 器 ( 以 下 简 称 DELP 系 统 ) 由 上 海 江 夏 血 液 技 术 有 限 公 司 自 主 研 发 生 产, 获 得 中 华 人 民 共 和 国 实 用 新 型 专 利 ( 专 利 号 :ZL ), 是 一 种 将 过 滤 和 吸 附 相 结 合 的 新 型 体 外 脂 类 去 除 技 术, 中 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (CFDA) 已 经 批 准 用 于 中 度 急 性 脑 梗 死 伴 高 脂 血 症 的 治 疗 产 品 由 Delipid Plus 特 种 深 层 过 滤 膜 板, 美 国 3M 公 司 的 90SP 深 层 过 滤 膜 板 和 020SP 微 孔 滤 膜 五 层 过 滤 膜 组 成 配 套 设 备 包 括 美 国 血 液 公 司 的 PCS2 血 浆 单 采 机 ; 医 用 控 压 调 流 蠕 动 泵 ;JX-DELP 血 浆 脂 类 过 滤 器 和 配 套 管 路 系 统 作 用 机 理 为 纯 物 理 吸 附 过 滤 法 降 脂 降 粘 研 究 基 础 : 获 得 注 册 号 : 国 食 药 监 械 ( 准 ) 字 2013 第 号 在 上 市 前 的 临 床 试 验 中,16 家 临 床 医 院 对 90 例 急 性 脑 卒 中 患 者 进 行 了 治 疗 和 观 察, 结 果 表 明, 产 品 的 疗 效 显 著, 治 疗 期 间 安 全 可 控, 患 者 耐 受 性 好, 未 见 与 产 品 相 关 的 不 良 反 应 发 生 对 2012 年 ~2014 年 收 治 的 1572 例 患 者 进 行 了 安 全 性 回 顾 分 析, 有 50 例 出 现 不 适 症 状, 心 率 加 快 血 压 低 大 汗 恶 心 呕 吐 持 续 几 分 钟, 快 速 回 输 红 细 胞 及 血 浆 后 症 状 消 失 其 余 1522 无 不 良 反 应 研 究 团 队 : 科 研 团 队 以 西 京 医 院 神 经 内 科 主 任 医 师 赵 钢 为 课 题 组 长 科 室 拥 有 高 级 技 术

20 职 称 10 人, 其 中 博 士 研 究 生 导 师 4 人, 硕 士 研 究 生 导 师 10 人, 科 室 目 前 在 读 硕 博 士 研 究 生 118 人 二 在 心 脑 血 管 疾 病 诊 疗 重 大 专 项 中 的 研 究 目 标 和 意 义 本 研 究 拟 采 用 前 瞻 性 多 中 心 随 机 对 照 的 研 究 方 法, 通 过 50 多 家 医 院 完 成 6300 例 病 例 的 大 样 本 量 研 究 旨 在 探 讨 DELP 系 统 治 疗 缺 血 性 脑 卒 中 伴 有 高 血 脂 或 高 血 脂 高 危 发 病 因 素 患 者 的 临 床 意 义, 验 证 DELP 系 统 在 预 防 和 治 疗 缺 血 性 脑 卒 中 的 安 全 性 和 有 效 性, 为 临 床 规 范 DELP 系 统 治 疗 缺 血 性 脑 卒 中 提 供 科 学 依 据 三 主 要 研 究 内 容 ( 主 要 指 与 医 生 关 联 的 能 对 应 到 具 体 申 报 资 料 中 的 转 化 医 学 / 研 究 开 发 方 面 的 工 作 ) 1. 评 价 hscrp FIB 等 炎 性 因 子 水 平 与 急 性 缺 血 性 脑 卒 中 治 疗 方 法 的 相 关 性 大 量 研 究 证 明, 炎 症 在 缺 血 性 脑 卒 中 的 发 生 和 发 展 过 程 中 具 有 关 键 作 用, 超 敏 C- 反 应 蛋 白 (hscrp) 纤 维 蛋 白 原 (FIB) 等 是 临 床 脑 卒 中 重 要 的 血 液 系 统 性 炎 症 标 志 物, 也 是 疾 病 诊 断 的 重 要 指 标 因 此 选 择 这 些 炎 症 标 志 物 对 缺 血 性 脑 卒 中 现 有 治 疗 方 法 进 行 系 统 性 评 价, 分 析 各 种 疗 法 的 治 疗 特 点, 以 及 其 在 疾 病 发 病 期 进 展 期 康 复 期 的 应 用 特 点, 从 而 为 缺 血 性 脑 卒 中 合 理 化 有 效 治 疗 方 案 的 制 定 提 供 循 证 医 学 依 据, 为 相 关 诊 疗 规 范 和 指 南 的 形 成 提 供 临 床 证 据 2. 为 建 立 临 床 个 性 化 诊 治 方 法 及 相 应 诊 疗 规 范 提 供 科 学 依 据

21 2. 阿 尔 茨 海 默 症 的 防 治 阿 尔 茨 海 默 症 是 发 生 在 老 年 期 及 老 年 前 期 的 一 种 原 发 性 退 行 性 脑 病, 指 的 是 一 种 持 续 性 高 级 神 经 功 能 活 动 障 碍, 即 在 没 有 意 识 障 碍 的 状 态 下, 记 忆 思 维 分 析 判 断 视 空 间 辨 认 情 绪 等 方 面 的 障 碍 老 年 性 痴 呆 患 者 众 多 现 在 全 世 界 65 岁 以 上 的 人 口 中 有 5000 万 人 患 有 不 同 程 度 的 痴 呆 症 我 国 老 年 性 痴 呆 病 人 约 540 万 -800 万, 老 年 性 痴 呆 患 者 平 均 存 活 期 为 5.9 年, 该 病 病 残 死 亡 率 高, 病 程 长, 医 疗 和 照 料 负 担 重, 给 国 家 社 会 和 家 庭 带 来 沉 重 负 担, 老 年 性 痴 呆 在 我 国 已 发 展 为 严 重 的 公 共 卫 生 问 题 本 专 项 拟 在 转 化 医 学 指 导 下, 通 过 多 中 心 大 样 本 量 的 临 床 研 究, 加 快 一 批 拥 有 自 主 知 识 产 权 安 全 有 效 的 心 脑 血 管 疾 病 防 治 产 品 进 入 临 床 一 线, 提 高 阿 尔 茨 海 默 症 的 临 床 诊 疗 水 平, 降 低 医 疗 卫 生 成 本 项 目 名 称 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 片 治 疗 阿 尔 茨 海 默 病 研 究 方 向 1. 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 片 的 药 效 学 研 究 2. 不 同 药 物 治 疗 阿 尔 茨 海 默 病 的 临 床 研 究 1.EGCG 对 阿 尔 茨 海 默 症 的 多 靶 向 作 用 机 理 研 究 ( 在 体 动 物 ) EGCG 片 多 靶 向 抗 阿 尔 茨 海 默 病 2.EGCG 对 阿 尔 茨 海 默 症 的 多 靶 向 作 用 机 理 研 究 ( 离 体 细 胞 ) 3.EGCG 对 尖 锐 湿 疣 的 作 用 机 理 研 究 ( 离 体 细 胞 ) 4.EGCG 与 多 奈 哌 齐 联 合 用 药 方 案 研 究 ( 在 体 动 物 ) 5.EGCG 对 阿 尔 茨 海 默 症 的 血 药 检 测 方 法 及 验 证 ( 离 体 组

22 织 ) 6.EGCG 的 杂 质 对 阿 尔 兹 海 默 症 的 作 用 研 究 ( 质 量 标 准 )

23 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 片 的 药 效 学 研 究 研 究 内 容 摘 要 编 号 : 适 应 症 阿 尔 茨 海 默 症 临 床 领 域 神 经 系 病 一 项 目 简 介 ( 包 括 : 研 究 基 础, 国 内 外 知 识 产 权 状 况, 体 现 项 目 实 力 的 研 究 团 队, 目 前 研 究 阶 段, 技 术 优 势, 创 新 点 等 ) 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 片 是 中 国 化 学 原 创 的 1.1 类 化 学 新 药, 用 于 治 疗 老 年 性 痴 呆 主 要 是 阿 尔 茨 海 默 病 (Alzheimer s disease,ad), 俗 称 AD, 属 专 利 药 物 ( 专 利 号 ZL ) 该 药 是 新 一 代 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂, 可 抑 制 乙 酰 胆 碱 酯 酶 和 丁 酰 胆 碱 酯 酶, 系 双 重 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 临 床 前 研 究 表 明, 该 药 还 具 有 防 止 Aβ 淀 粉 样 蛋 白 的 发 生 与 沉 积 作 用, 较 以 往 单 纯 的 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 类 药 物 效 果 更 好 已 获 得 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 原 料 及 片 的 临 床 批 文, 批 准 文 号 为 2007L04735( 原 料 药 ) 2007L04736( 片 剂 ), 完 成 了 Ⅰ 期 临 床 试 验, 并 将 总 结 报 告 上 报 国 家 药 审 中 心, 获 国 家 药 监 局 Ⅱ 期 临 床 试 验 批 文, 批 准 文 号 为 2010L00161, 完 成 了 Ⅱ 期 临 床 研 究 基 于 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 片 Ⅱ 期 临 床 试 验 的 基 础, 目 前 准 备 召 开 方 案 讨 论 会 获 取 伦 理 委 员 会 批 件 进 行 药 品 编 盲, 以 开 展 Ⅲ 期 临 床 试 验 二 在 心 脑 血 管 疾 病 防 治 重 大 专 项 中 的 研 究 目 标 和 意 义 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 为 可 逆 性 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 对 东 莨 菪 碱 所 致 小 鼠 及 大 鼠 学 习 记 忆 障 碍 电 休 克 及 亚 硝 酸 盐 所 致 小 鼠 记 忆 巩 固 障 碍 和 乙 醇 所 致 小 鼠 记 忆 再 现 障 碍 均 有 明 显 改 善 作 用, 对 海 人 藻 酸 损 伤 迈 内 特 基 底 核 D- 半 乳 糖 和 β- 淀 粉 样 蛋 白 所 致 大 鼠 老 年 性 痴 呆 以 及 阻 断 双 侧 颈 总 动 脉 和 颈 内 动 脉 注 射 微 小 栓 子 致 大 鼠 血 管 性 痴 呆 均 有 明 显 的 治 疗 作 用

24 三 主 要 研 究 内 容 ( 主 要 指 与 医 生 关 联 的 能 对 应 到 具 体 申 报 资 料 中 的 转 化 医 学 / 研 究 开 发 方 面 的 工 作 ) 1 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 对 学 习 记 忆 障 碍 的 防 治 作 用 a 对 东 莨 菪 碱 损 伤 小 鼠 学 习 记 忆 的 防 治 作 用 ( 跳 台 法 ) 将 小 鼠 随 机 分 为 正 常 对 照 组 模 型 组 阳 性 对 照 组 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 小 中 及 大 剂 量 组 在 跳 台 试 验 前 7 天, 正 常 对 照 组 模 型 组 灌 胃 给 蒸 馏 水 0.2ml/10g, 阳 性 对 照 组 灌 胃 盐 酸 多 奈 哌 齐 2.5mg/kg, 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 小 中 大 剂 量 组 分 别 灌 胃 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 1 2 4mg/kg, 连 续 给 药 7 天 在 跳 台 试 验 前 20min, 除 正 常 对 照 组 外, 其 余 各 组 均 按 参 考 文 献 [1] 方 法 腹 腔 注 射 东 莨 菪 碱 2mg/kg 制 作 学 习 记 忆 损 伤 模 型 b 对 东 莨 菪 碱 损 伤 小 鼠 学 习 记 忆 的 防 治 作 用 ( 水 迷 宫 法 ) 将 大 鼠 随 机 分 为 正 常 对 照 组 模 型 组 阳 性 对 照 组 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 小 中 及 大 剂 量 组 在 水 迷 宫 试 验 前 7 天, 正 常 对 照 组 模 型 组 灌 胃 给 蒸 馏 水 0.5ml/100g, 阳 性 对 照 组 灌 胃 给 盐 酸 多 奈 哌 齐 1.75mg/kg, 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 小 中 大 剂 量 组 分 别 灌 胃 给 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 mg/kg, 连 续 给 药 7 天 在 水 迷 宫 试 验 前 20min 按 参 考 文 献 [1] 方 法, 腹 腔 注 射 东 莨 菪 碱 1mg/kg 制 作 学 习 记 忆 损 伤 模 型 2 对 电 休 克 损 伤 小 鼠 记 忆 巩 固 的 防 治 作 用 将 小 鼠 随 机 分 为 正 常 对 照 组 模 型 组 阳 性 对 照 组 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 小 中 及 大 剂 量 组 在 跳 台 试 验 前 7 天, 正 常 对 照 组 模 型 组 灌 胃 给 蒸 馏 水 0.2ml/10g, 阳 性 对 照 组 灌 胃 给 盐 酸 多 奈 哌 齐 2.5mg/kg, 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 小 中 大 剂 量 组 分 别 灌 胃 给 1 2 4mg/kg, 连 续 给 药 7 天 在 第 7 天 药 后 30min 进 行 跳 台 试 验, 记 录 每 只 鼠 5min 内 受 到 电 击 的 次 数 或 叫 错 误 次 数, 以 此 作 为 学 习 成 绩

25 3 对 亚 硝 酸 盐 损 伤 小 鼠 记 忆 巩 固 的 防 治 作 用 将 小 鼠 随 机 分 为 正 常 对 照 组 模 型 组 阳 性 对 照 组 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 小 中 及 大 剂 量 组 在 跳 台 试 验 前 7 天, 正 常 对 照 组 模 型 组 灌 胃 给 蒸 馏 水 0.2ml/10g, 阳 性 对 照 组 灌 胃 给 盐 酸 多 奈 哌 齐 2.5mg/kg, 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 小 中 大 剂 量 组 分 别 灌 胃 给 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 1 2 4mg/kg, 连 续 给 药 7 天 第 7 天 药 后 30min 进 行 跳 台 试 验, 记 录 每 只 鼠 5min 内 受 到 电 击 的 次 数 或 叫 错 误 次 数, 以 此 作 为 学 习 成 绩 试 验 结 束 后 按 参 考 文 献 [1] 方 法 立 即 皮 下 注 射 NaNO2 120mg/kg, 损 伤 小 鼠 记 忆 巩 固,24h 后 重 复 试 验, 记 录 小 鼠 第 1 次 跳 下 平 台 的 潜 伏 期 和 5min 内 的 错 误 次 数

26 不 同 药 物 治 疗 阿 尔 茨 海 默 病 的 临 床 研 究 研 究 内 容 摘 要 编 号 : 适 应 症 阿 尔 茨 海 默 症 临 床 领 域 神 经 系 病 一 项 目 简 介 ( 包 括 : 研 究 基 础, 国 内 外 知 识 产 权 状 况, 体 现 项 目 实 力 的 研 究 团 队, 目 前 研 究 阶 段, 技 术 优 势, 创 新 点 等 ) 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 片 是 中 国 化 学 原 创 的 1.1 类 化 学 新 药, 用 于 治 疗 老 年 性 痴 呆 主 要 是 阿 尔 茨 海 默 病 (Alzheimer s disease,ad), 俗 称 AD, 属 专 利 药 物 ( 专 利 号 ZL ) 该 药 是 新 一 代 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂, 可 抑 制 乙 酰 胆 碱 酯 酶 和 丁 酰 胆 碱 酯 酶, 系 双 重 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 临 床 前 研 究 表 明, 该 药 还 具 有 防 止 Aβ 淀 粉 样 蛋 白 的 发 生 与 沉 积 作 用, 较 以 往 单 纯 的 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 类 药 物 效 果 更 好 已 获 得 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 原 料 及 片 的 临 床 批 文, 批 准 文 号 为 2007L04735( 原 料 药 ) 2007L04736( 片 剂 ), 完 成 了 Ⅰ 期 临 床 试 验, 并 将 总 结 报 告 上 报 国 家 药 审 中 心, 获 国 家 药 监 局 Ⅱ 期 临 床 试 验 批 文, 批 准 文 号 为 2010L00161, 完 成 了 Ⅱ 期 临 床 研 究 基 于 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 片 Ⅱ 期 临 床 试 验 的 基 础, 目 前 准 备 召 开 方 案 讨 论 会 获 取 伦 理 委 员 会 批 件 进 行 药 品 编 盲, 以 开 展 Ⅲ 期 临 床 试 验 二 在 心 脑 血 管 疾 病 防 治 重 大 专 项 中 的 研 究 目 标 和 意 义 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 为 可 逆 性 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 对 东 莨 菪 碱 所 致 小 鼠 及 大 鼠 学 习 记 忆 障 碍 电 休 克 及 亚 硝 酸 盐 所 致 小 鼠 记 忆 巩 固 障 碍 和 乙 醇 所 致 小 鼠 记 忆 再 现 障 碍 均 有 明 显 改 善 作 用, 对 海 人 藻 酸 损 伤 迈 内 特 基 底 核 D- 半 乳 糖 和 β- 淀 粉 样 蛋 白 所 致 大 鼠 老 年 性 痴 呆 以 及 阻 断 双 侧 颈 总 动 脉 和 颈 内 动 脉 注 射 微 小 栓 子 致 大 鼠 血 管 性 痴 呆 均 有 明 显 的 治 疗 作 用

27 三 主 要 研 究 内 容 ( 主 要 指 与 医 生 关 联 的 能 对 应 到 具 体 申 报 资 料 中 的 转 化 医 学 / 研 究 开 发 方 面 的 工 作 ) 1. 盐 酸 多 奈 派 齐 对 APP/PSl 双 转 基 因 AD 小 鼠 海 马 PI3K 表 达 的 影 响 美 满 霉 素 对 帕 金 森 病 大 鼠 黑 质 多 巴 胺 能 神 经 元 损 伤 的 保 护 作 用 利 用 APP/PS1 双 转 基 因 阿 尔 茨 海 默 病 (AIzheimer disease,ad) 小 鼠 模 型, 观 察 盐 酸 多 奈 派 齐 对 AD 小 鼠 学 习 记 忆 能 力 及 海 马 磷 脂 酰 肌 醇 3 激 酶 (phosphoinositide 3-kinases,PI3K) 表 达 的 影 响 方 法 : APP/PS1 双 转 基 因 模 型 小 鼠, 随 机 分 为 AD 模 型 组 和 盐 酸 多 奈 派 齐 组, 再 取 同 窝 阴 性 小 鼠, 作 为 对 照 组 经 跳 台 试 验 和 水 迷 宫 试 验 进 行 行 为 学 测 试, 用 免 疫 组 化 方 法 检 测 各 组 小 鼠 海 马 PI3K 的 表 达 变 化 2. 盐 酸 美 金 刚 治 疗 阿 尔 茨 海 默 病 的 临 床 研 究 进 展 schmitt 等 将 患 者 分 为 盐 酸 美 金 刚 组 与 安 慰 剂 对 照 组, 进 行 了 为 期 24 周 的 随 机 双 盲 平 行 临 床 试 验, 观 察 盐 酸 美 金 刚 对 中 重 度 AD 患 者 的 疗 效 全 部 患 者 同 时 坚 持 服 用 多 奈 哌 齐 采 用 严 重 障 碍 量 表 SIB 分 析 评 价 方 法, 在 0 时 及 和 24 周 进 行 评 估 从 第 8 周 开 始, 两 组 差 异 有 统 计 学 意 义 SIB 分 析 显 示, 盐 酸 美 金 刚 组 在 记 忆 语 言 和 实 践 方 面 显 著 优 于 安 慰 剂 组 表 明 盐 酸 美 金 刚 可 以 改 善 AD 患 者 认 知 能 力 的 不 足 Cum-mings 等 进 行 了 的 随 机 对 照 临 床 试 验 ( 分 组 及 用 药 同 文 献 ), 采 用 12 项 神 经 精 神 科 问 卷 方 法, 在 0 时 及 周 对 患 者 进 行 评 价 3. 琥 珀 八 氢 氨 吖 啶 片 治 疗 阿 尔 茨 海 默 病 的 临 床 研 究 进 展 本 试 验 目 的 是 为 Ⅱ 期 临 床 研 究 确 定 合 适 的 剂 量, 为 用 药 间 隔 和 疗 程 方 案 提 供 依 据 共 选 择 健 康 志 愿 者, 采 用 单 次 给 药 的 给 药 方 案 对 有 效 性 和 安 全 性 进 行 评

28 价 主 要 考 察 人 体 对 药 物 的 耐 受 性 及 药 物 在 人 体 内 吸 收 分 布 和 消 除 的 特 点

29 EGCG 片 对 阿 尔 兹 海 默 症 的 不 同 药 效 模 型 的 研 究 研 究 内 容 摘 要 编 号 : 适 应 症 阿 尔 兹 海 默 症 临 床 领 域 神 经 系 病 一 项 目 简 介 ( 包 括 : 研 究 基 础, 国 内 外 知 识 产 权 状 况, 体 现 项 目 实 力 的 研 究 团 队, 目 前 研 究 阶 段, 技 术 优 势, 创 新 点 等 ) 阿 尔 茨 海 默 病 (AD) 是 一 种 多 发 于 老 年 人 以 进 行 性 认 知 功 能 障 碍 和 记 忆 能 力 损 害 为 特 征 的 中 枢 神 经 系 统 退 行 性 疾 病 AD 最 典 型 的 病 理 改 变 是 多 数 脑 区 的 神 经 细 胞 间 出 现 大 量 的 老 年 斑 (senile plaques, SP) 神 经 元 的 胞 体 中 出 现 神 经 原 纤 维 缠 结 (neurofibrillary tangles, NFT) 及 神 经 元 丢 失 和 胶 质 增 生 等 EGCG 片 由 中 国 医 科 大 学 药 学 院 院 长 魏 敏 杰 院 长 研 制, 主 要 治 疗 轻 中 度 老 年 痴 呆 症 通 过 开 展 EGCG 对 各 种 AD 模 型 小 鼠 和 转 基 因 AD 小 鼠 防 治 作 用 的 研 究, 并 初 步 发 现 了 EGCG 的 抗 氧 化 应 激 作 用 和 抗 凋 亡 作 用 上 调 神 经 生 长 因 子 的 神 经 营 养 保 护 作 用, 以 及 抗 神 经 毒 性 物 质 Aβ 在 脑 内 的 聚 集, 证 实 了 EGCG 对 于 AD 的 发 生 和 发 展 具 有 一 定 的 多 环 节 多 靶 向 的 防 治 作 用 另 外,EGCG 来 源 于 日 常 饮 料 绿 茶, 其 作 为 食 品 添 加 剂 已 在 国 内 外 应 用 多 年, 安 全 性 高 二 在 心 脑 血 管 疾 病 防 治 重 大 专 项 中 的 研 究 目 标 和 意 义 目 前 美 国 食 品 药 品 管 理 局 (FDA) 批 准 用 于 治 疗 AD 的 一 线 药 物 有 4 种, 其 中 3 种 为 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 (AChEI)( 多 奈 哌 齐 利 凡 斯 的 明 和 加 兰 他 敏 ),1 种 为 NMDA 受 体 拮 抗 剂 ( 美 金 刚 ) 国 内 批 准 上 市 的 石 杉 碱 甲, 也 是 一 种 高 效 选 择 性 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂, 具 有 中 枢 和 外 周 活 性 但 这 些 治 疗 药 物 半 衰 期 短, 存 在 不 同 程 度 的 外 周 胆 碱 能 系 统 副 作 用, 且 价 格 昂 贵, 患 者 经 济 负 担 重 同 时, 即 使 此 类 药 物 对 AD 患 者 使 用 接 近 二 十 年, 仍 不 能 有 效 地 阻 止 或 扭 转 等 神 经 退 行 性 疾 病 的

30 进 展 由 于 EGCG 防 治 AD 的 确 切 生 物 活 性, 多 靶 位 作 用 机 制 以 及 其 低 毒 的 特 点, 适 于 将 其 开 发 为 防 治 AD 的 一 类 新 药, 可 创 造 出 巨 大 的 社 会 效 益 和 经 济 效 益, 必 将 具 有 良 好 的 开 发 前 景 三 主 要 研 究 内 容 ( 主 要 指 与 医 生 关 联 的 能 对 应 到 具 体 申 报 资 料 中 的 转 化 医 学 / 研 究 开 发 方 面 的 工 作 ) 1.EGCG 对 海 马 注 射 Aβ1-42 诱 导 AD 大 鼠 的 抗 AD 作 用 考 察 1) 通 过 水 迷 宫 试 验 对 大 鼠 寻 找 平 台 潜 伏 期 及 寻 找 路 径 长 度 的 变 化 进 行 测 试, 以 此 来 考 察 各 组 大 鼠 学 习 记 忆 能 力 的 变 化, 从 而 研 究 EGCG 是 否 显 著 改 善 Aβ 1-42 诱 导 AD 大 鼠 的 学 习 记 忆 障 碍 ; 2) 通 过 免 疫 组 化 法 和 Western blot 法 对 其 脑 内 Aβ1-42 和 APP 蛋 白 表 达 水 平 进 行 考 察, 从 而 研 究 EGCG 是 否 可 显 著 降 低 Aβ1-42 诱 导 AD 大 鼠 的 Aβ1-42 和 APP 蛋 白 表 达 水 平 ; 3) 通 过 对 脑 内 抗 氧 化 酶 GSH-Px SOD 和 氧 化 应 激 底 物 MDA 的 考 察, 从 而 研 究 EGCG 是 否 可 显 著 增 加 Aβ1-42 诱 导 AD 大 鼠 的 抗 氧 化 应 激 能 力 ; 2.EGCG 对 D-gal 诱 导 AD 小 鼠 的 抗 AD 作 用 考 察 1) 通 过 水 迷 宫 试 验 对 大 鼠 寻 找 平 台 潜 伏 期 及 寻 找 路 径 长 度 的 变 化 进 行 测 试, 以 此 来 考 察 各 组 大 鼠 学 习 记 忆 能 力 的 变 化, 从 而 研 究 EGCG 是 否 显 著 改 善 Aβ 1-42 诱 导 AD 小 鼠 的 学 习 记 忆 障 碍 ; 2) 通 过 免 疫 组 化 法 和 Western blot 法 对 其 脑 内 Aβ1-42 和 APP 蛋 白 表 达 水 平 进 行 考 察, 从 而 研 究 EGCG 是 否 可 显 著 降 低 D-gal 诱 导 AD 小 鼠 的 Aβ1-42 和 APP 蛋 白 表 达 水 平 ; 3) 通 过 对 脑 内 抗 氧 化 酶 GSH-Px SOD 和 氧 化 应 激 底 物 MDA 的 考 察, 从 而 研 究

31 EGCG 是 否 可 显 著 增 加 D-gal 诱 导 AD 小 鼠 的 抗 氧 化 应 激 能 力 ; 3.EGCG 对 APP/PS1 小 鼠 的 抗 AD 作 用 考 察 1) 通 过 水 迷 宫 试 验 对 大 鼠 寻 找 平 台 潜 伏 期 及 寻 找 路 径 长 度 的 变 化 进 行 测 试, 以 此 来 考 察 各 组 大 鼠 学 习 记 忆 能 力 的 变 化, 从 而 研 究 EGCG 是 否 显 著 改 善 APP/PS1 小 鼠 的 学 习 记 忆 障 碍 ; 2) 通 过 免 疫 组 化 法 和 Western blot 法 对 其 脑 内 Aβ1-42 和 APP 蛋 白 表 达 水 平 进 行 考 察, 从 而 研 究 EGCG 是 否 可 显 著 降 低 APP/PS1 小 鼠 的 Aβ1-42 和 APP 蛋 白 表 达 水 平 ; 3) 通 过 对 脑 内 抗 氧 化 酶 GSH-Px SOD 和 氧 化 应 激 底 物 MDA 的 考 察, 从 而 研 究 EGCG 是 否 可 显 著 增 加 APP/PS1 小 鼠 的 抗 氧 化 应 激 能 力

32 EGCG 片 对 阿 尔 兹 海 默 症 的 多 靶 向 作 用 机 理 研 究 ( 离 体 细 胞 ) 研 究 内 容 摘 要 编 号 : 适 应 症 阿 尔 兹 海 默 症 临 床 领 域 神 经 系 病 一 项 目 简 介 ( 包 括 : 研 究 基 础, 国 内 外 知 识 产 权 状 况, 体 现 项 目 实 力 的 研 究 团 队, 目 前 研 究 阶 段, 技 术 优 势, 创 新 点 等 ) 阿 尔 茨 海 默 病 (AD) 是 一 种 多 发 于 老 年 人 以 进 行 性 认 知 功 能 障 碍 和 记 忆 能 力 损 害 为 特 征 的 中 枢 神 经 系 统 退 行 性 疾 病 AD 最 典 型 的 病 理 改 变 是 多 数 脑 区 的 神 经 细 胞 间 出 现 大 量 的 老 年 斑 (senile plaques, SP) 神 经 元 的 胞 体 中 出 现 神 经 原 纤 维 缠 结 (neurofibrillary tangles, NFT) 及 神 经 元 丢 失 和 胶 质 增 生 等 EGCG 片 由 中 国 医 科 大 学 药 学 院 院 长 魏 敏 杰 院 长 研 制, 主 要 治 疗 轻 中 度 老 年 痴 呆 症 通 过 开 展 EGCG 对 各 种 AD 模 型 小 鼠 和 转 基 因 AD 小 鼠 防 治 作 用 的 研 究, 并 初 步 发 现 了 EGCG 的 抗 氧 化 应 激 作 用 和 抗 凋 亡 作 用 上 调 神 经 生 长 因 子 的 神 经 营 养 保 护 作 用, 以 及 抗 神 经 毒 性 物 质 Aβ 在 脑 内 的 聚 集, 证 实 了 EGCG 对 于 AD 的 发 生 和 发 展 具 有 一 定 的 多 环 节 多 靶 向 的 防 治 作 用 另 外,EGCG 来 源 于 日 常 饮 料 绿 茶, 其 作 为 食 品 添 加 剂 已 在 国 内 外 应 用 多 年, 安 全 性 高 二 在 心 脑 血 管 疾 病 防 治 重 大 专 项 中 的 研 究 目 标 和 意 义 目 前 美 国 食 品 药 品 管 理 局 (FDA) 批 准 用 于 治 疗 AD 的 一 线 药 物 有 4 种, 其 中 3 种 为 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 (AChEI)( 多 奈 哌 齐 利 凡 斯 的 明 和 加 兰 他 敏 ),1 种 为 NMDA 受 体 拮 抗 剂 ( 美 金 刚 ) 国 内 批 准 上 市 的 石 杉 碱 甲, 也 是 一 种 高 效 选 择 性 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂, 具 有 中 枢 和 外 周 活 性 但 这 些 治 疗 药 物 半 衰 期 短, 存 在 不

33 同 程 度 的 外 周 胆 碱 能 系 统 副 作 用, 且 价 格 昂 贵, 患 者 经 济 负 担 重 同 时, 即 使 此 类 药 物 对 AD 患 者 使 用 接 近 二 十 年, 仍 不 能 有 效 地 阻 止 或 扭 转 等 神 经 退 行 性 疾 病 的 进 展 由 于 EGCG 防 治 AD 的 确 切 生 物 活 性, 多 靶 位 作 用 机 制 以 及 其 低 毒 的 特 点, 适 于 将 其 开 发 为 防 治 AD 的 一 类 新 药, 可 创 造 出 巨 大 的 社 会 效 益 和 经 济 效 益, 必 将 具 有 良 好 的 开 发 前 景 三 主 要 研 究 内 容 ( 主 要 指 与 医 生 关 联 的 能 对 应 到 具 体 申 报 资 料 中 的 转 化 医 学 / 研 究 开 发 方 面 的 工 作 ) 1. 通 过 EGCG 对 不 同 神 经 元 细 胞 (SH-SH5Y 细 胞 PC12 细 胞 ) 的 干 预 试 验, 探 讨 EGCG 对 AD 的 可 能 作 用 机 制 : (1) 凋 亡 相 关 检 测 :1 光 镜 MTT 检 测 细 胞 生 长 状 态 ;2 流 式 细 胞 术 ; (2)ELISA 分 泌 因 子 检 测 :IL-1β TNFα Abeta NGF; (3) 酶 学 : 抗 氧 化 应 激 系 列 (SOD GSH-Px MDA);AchE 水 平 检 测 ; (4) 机 制 探 讨 :NGF p-trka TrkA p75icd ERK1/2 p-erk1/2 CREB p-creb caspase3 p53 等 ; (5) 统 计 方 法 : 使 用 SPSS17.0 所 有 指 标 各 组 分 别 进 行 给 药 后 与 给 药 前 统 计 分 析 和 组 间 统 计 分 析 2. 通 过 EGCG 对 不 同 胶 质 细 胞 (BV-2 细 胞 及 SVGp12 细 胞 ) 的 干 预 试 验, 探 讨 EGCG 对 AD 的 可 能 作 用 机 制 : (1) 凋 亡 相 关 检 测 :1 光 镜 MTT 检 测 细 胞 生 长 状 态 ;2 流 式 细 胞 术 ; (2) ELISA 分 泌 因 子 检 测 :IL-1β TNFα Abeta NGF; (3) 酶 学 : 抗 氧 化 应 激 系 列 (SOD GSH-Px MDA);

34 (4) 机 制 探 讨 :NGF p-trka TrkA p75icd ERK1/2 p-erk1/2 CREB p-creb caspase3 p53 GFAP/Iba-1 等 ; (5) 统 计 方 法 : 使 用 SPSS17.0 所 有 指 标 各 组 分 别 进 行 给 药 后 与 给 药 前 统 计 分 析 和 组 间 统 计 分 析

35 EGCG 对 尖 锐 湿 疣 的 作 用 机 理 研 究 ( 离 体 细 胞 ) 研 究 内 容 摘 要 编 号 : 适 应 症 尖 锐 湿 疣 临 床 领 域 泌 尿 生 殖 系 统 疾 病 一 项 目 简 介 ( 包 括 : 研 究 基 础, 国 内 外 知 识 产 权 状 况, 体 现 项 目 实 力 的 研 究 团 队, 目 前 研 究 阶 段, 技 术 优 势, 创 新 点 等 ) 尖 锐 湿 疣 又 称 生 殖 器 疣, 是 由 人 乳 头 瘤 病 毒 (HPV) 感 染 引 起 的, HPV 主 要 在 完 全 分 化 的 机 体 上 皮 细 胞 中 增 殖, 经 直 接 或 间 接 接 触 传 播 到 达 宿 主 皮 肤 和 黏 膜 上 皮 细 胞, 通 过 微 小 糜 烂 面 的 接 触 而 进 入 细 胞 内, 停 留 在 感 染 部 位 的 上 皮 细 胞 核 内 复 制 并 转 录, 复 制 和 装 配 后 的 病 毒 颗 粒 先 在 胞 核 内 聚 集, 然 后 释 放, 又 逐 渐 感 染 邻 近 的 细 胞, 使 越 来 越 多 的 宿 主 细 胞 被 HPV 感 染, 成 为 自 身 接 种 与 传 播 的 来 源 2006 年 10 月 美 国 FDA 批 准 治 疗 生 殖 器 疣 的 植 物 药 Veregen 还 处 于 专 利 保 护 期, 且 治 疗 成 本 高, 尚 未 在 中 国 上 市 所 以 当 前 迫 切 需 要 有 效 的 治 疗 药 物 来 解 决 尖 锐 湿 疣 的 临 床 用 药 问 题 Veregen 是 来 源 于 绿 茶 的 一 个 混 合 物, 主 要 成 分 为 茶 多 酚, 茶 叶 中 的 儿 茶 素 catechin 属 于 黄 烷 醇 类 化 合 物, 是 多 酚 类 物 质 的 主 体 成 分 主 要 可 分 为 4 种 主 要 类 型 : 表 儿 茶 素 (EC), 表 没 食 子 儿 茶 素 (EGC), 表 儿 茶 素 没 食 子 酸 ( ECG), 表 没 食 子 儿 茶 素 没 食 子 酸 (EGCG) 以 EGCG 含 量 最 高, 占 儿 茶 素 80% 因 此 本 课 题 主 要 研 究 EGCG 对 尖 锐 湿 疣 的 治 疗 作 用 二 在 心 脑 血 管 疾 病 防 治 重 大 专 项 中 的 研 究 目 标 和 意 义 尖 锐 湿 疣 的 发 病 率 目 前 居 我 国 性 传 播 疾 病 第 二 位 当 前 对 尖 锐 湿 疣 的 治 疗 都 不 是 100% 有 效, 复 发 率 为 20-80% CA 的 治 疗 主 要 有 两 种 方 式 : 物 理 治 疗 和 药 物 治 疗 物 理 治 疗 包 括 激 光 治 疗 微 波 治 疗 高 频 电 刀 治 疗 液 氮 冷 冻 治 疗 ; 药 物 治 疗 包 括 腐 蚀 剂 抗 病 毒 药 ( 阿 昔 洛 韦 干 扰 素 ) 免 疫 调 节 剂 ( 咪 喹 莫 特 乳 膏 )

36 抗 癌 药 物 ( 氟 尿 嘧 啶 ) 目 前 尚 无 特 异 性 针 对 HPV 病 毒 的 治 疗 尖 锐 湿 疣 的 抗 病 毒 药 物 大 量 动 物 实 验 和 临 床 实 践 已 证 明 EGCG 具 有 多 种 作 用,EGCG 是 儿 茶 素 中 抗 氧 化 作 用 最 强 的 一 种 成 分, 属 非 酶 抗 氧 化 剂 它 的 抗 氧 化 活 性 是 维 生 素 E 的 20 倍 过 氧 化 岐 化 酶 (SOD) 的 6 倍, 具 有 明 显 的 清 除 体 内 自 由 基 抗 癌 抗 炎 抗 突 变 抗 衰 老 及 改 善 肝 功 能 等 生 物 活 性, 现 已 被 列 为 潜 在 的 抗 癌 药 物 在 中 美 等 国 被 研 究 三 主 要 研 究 内 容 ( 主 要 指 与 医 生 关 联 的 能 对 应 到 具 体 申 报 资 料 中 的 转 化 医 学 / 研 究 开 发 方 面 的 工 作 ) 1. EGCG 对 正 常 表 皮 细 胞 的 影 响 ( 体 外 试 验 ) 目 的 : 检 测 待 测 物 质 对 正 常 表 皮 角 质 形 成 细 胞 生 长 的 影 响 拟 选 用 正 常 角 质 形 成 细 胞 永 生 化 株, 通 过 体 外 培 养, 观 察 受 试 样 品 对 细 胞 生 长 活 力 的 影 响, 以 指 示 其 对 正 常 表 皮 细 胞 生 长 增 殖 的 影 响 检 测 指 标 : 细 胞 增 殖 状 况 2. EGCG 对 携 带 病 毒 基 因 组 的 表 皮 细 胞 的 影 响 ( 体 外 试 验 ) 目 的 : 检 测 待 测 物 质 对 携 带 HPV11 型 病 毒 基 因 组 的 表 皮 角 质 形 成 细 胞 生 长 的 影 响 采 用 构 建 的 携 带 HPV11 型 全 基 因 组 的 角 质 形 成 细 胞, 在 体 外 培 养 中 观 察 受 试 样 品 对 含 病 毒 基 因 组 细 胞 生 长 活 力 的 影 响, 以 指 示 样 品 对 感 染 病 毒 的 细 胞 生 长 增 殖 的 影 响 检 测 指 标 : 细 胞 增 殖 状 况 3. EGCG 对 肿 瘤 细 胞 生 长 的 影 响 ( 体 外 试 验 ) 目 的 : 检 测 待 测 物 质 对 宫 颈 上 皮 癌 细 胞 生 长 的 影 响 拟 采 用 宫 颈 癌 细 胞 株, 观 察 受 试 样 品 对 体 外 培 养 的 肿 瘤 细 胞 生 长 活 力 的 影 响, 指 示 待 检 物 对 宫 颈 癌 细 胞 生 长 增 殖 的 影 响 检 测 指 标 : 细 胞 增 殖 状 况 4. EGCG 对 病 毒 基 因 表 达 的 影 响 ( 体 外 试 验 ) 目 的 : 检 测 待 测 物 质 对 HPV11 E1 E4 或 E7 基 因 表 达 的 影 响 利 用 构 建 的 HPV11

37 型 全 基 因 组 角 质 形 成 细 胞, 选 择 HPV11 E1 E4 或 E7 为 目 的 基 因, 通 过 体 外 反 转 录 扩 增 方 法, 观 察 待 检 样 品 对 目 的 基 因 mrna 表 达 的 影 响 检 测 指 标 : 病 毒 目 的 基 因 mrna 的 表 达 5. EGCG 对 单 纯 疱 疹 病 毒 I 型 (HSV-1) 和 II 型 (HSV-2) 活 性 的 影 响 ( 体 外 试 验 ) 目 的 : 检 测 待 测 物 质 体 外 抗 HSV-1 和 HSV-2 的 活 性 在 体 外 培 养 细 胞 中, 以 HSV-1 和 HSV-2 分 别 致 Vero 细 胞 病 变, 观 察 待 测 物 质 对 病 毒 所 致 的 细 胞 病 变 有 无 抑 制 作 用, 并 求 其 效 价

38 EGCG 片 对 阿 尔 兹 海 默 症 的 联 合 用 药 的 研 究 研 究 内 容 摘 要 编 号 : 适 应 症 阿 尔 兹 海 默 症 临 床 领 域 神 经 系 病 一 项 目 简 介 ( 包 括 : 研 究 基 础, 国 内 外 知 识 产 权 状 况, 体 现 项 目 实 力 的 研 究 团 队, 目 前 研 究 阶 段, 技 术 优 势, 创 新 点 等 ) 阿 尔 茨 海 默 病 (AD) 是 一 种 多 发 于 老 年 人 以 进 行 性 认 知 功 能 障 碍 和 记 忆 能 力 损 害 为 特 征 的 中 枢 神 经 系 统 退 行 性 疾 病 AD 最 典 型 的 病 理 改 变 是 多 数 脑 区 的 神 经 细 胞 间 出 现 大 量 的 老 年 斑 (senile plaques, SP) 神 经 元 的 胞 体 中 出 现 神 经 原 纤 维 缠 结 (neurofibrillary tangles, NFT) 及 神 经 元 丢 失 和 胶 质 增 生 等 EGCG 片 由 中 国 医 科 大 学 药 学 院 院 长 魏 敏 杰 院 长 研 制, 主 要 治 疗 轻 中 度 老 年 痴 呆 症 通 过 开 展 EGCG 对 各 种 AD 模 型 小 鼠 和 转 基 因 AD 小 鼠 防 治 作 用 的 研 究, 并 初 步 发 现 了 EGCG 的 抗 氧 化 应 激 作 用 和 抗 凋 亡 作 用 上 调 神 经 生 长 因 子 的 神 经 营 养 保 护 作 用, 以 及 抗 神 经 毒 性 物 质 Aβ 在 脑 内 的 聚 集, 证 实 了 EGCG 对 于 AD 的 发 生 和 发 展 具 有 一 定 的 多 环 节 多 靶 向 的 防 治 作 用 另 外,EGCG 来 源 于 日 常 饮 料 绿 茶, 其 作 为 食 品 添 加 剂 已 在 国 内 外 应 用 多 年, 安 全 性 高 二 在 心 脑 血 管 疾 病 防 治 重 大 专 项 中 的 研 究 目 标 和 意 义 目 前 美 国 食 品 药 品 管 理 局 (FDA) 批 准 用 于 治 疗 AD 的 一 线 药 物 有 4 种, 其 中 3 种 为 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 (AChEI)( 多 奈 哌 齐 利 凡 斯 的 明 和 加 兰 他 敏 ),1 种 为 NMDA 受 体 拮 抗 剂 ( 美 金 刚 ) 国 内 批 准 上 市 的 石 杉 碱 甲, 也 是 一 种 高 效 选 择 性 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂, 具 有 中 枢 和 外 周 活 性 但 这 些 治 疗 药 物 半 衰 期 短, 存 在 不 同 程 度 的 外 周 胆 碱 能 系 统 副 作 用, 且 价 格 昂 贵, 患 者 经 济 负 担 重 同 时, 即 使 此

39 类 药 物 对 AD 患 者 使 用 接 近 二 十 年, 仍 不 能 有 效 地 阻 止 或 扭 转 等 神 经 退 行 性 疾 病 的 进 展 由 于 EGCG 防 治 AD 的 确 切 生 物 活 性, 多 靶 位 作 用 机 制 以 及 其 低 毒 的 特 点, 适 于 将 其 开 发 为 防 治 AD 的 一 类 新 药, 可 创 造 出 巨 大 的 社 会 效 益 和 经 济 效 益, 必 将 具 有 良 好 的 开 发 前 景 三 主 要 研 究 内 容 ( 主 要 指 与 医 生 关 联 的 能 对 应 到 具 体 申 报 资 料 中 的 转 化 医 学 / 研 究 开 发 方 面 的 工 作 ) 对 于 ECGG, 目 前 尚 无 针 对 Aβ 淀 粉 蛋 白 的 上 市 药 品, 从 目 前 已 有 的 参 考 文 献 分 析, 该 项 目 是 非 常 有 研 究 价 值 的 但 其 疗 效 恐 怕 很 难 与 安 理 申 美 金 刚 之 类 相 提 并 论, 所 以 将 与 现 有 的 上 市 品 种 联 用, 以 期 达 到 增 效 或 减 毒 的 疗 效 1. 联 合 用 药 增 效 作 用 研 究 :EGCG 单 药 组 联 合 用 药 组 对 APP/PS1 小 鼠 的 抗 AD 作 用 考 察 4) 通 过 水 迷 宫 试 验 对 大 鼠 寻 找 平 台 潜 伏 期 及 寻 找 路 径 长 度 的 变 化 进 行 测 试, 以 此 来 考 察 各 组 大 鼠 学 习 记 忆 能 力 的 变 化, 从 而 研 究 EGCG 单 药 组 联 合 用 药 组 改 善 APP/PS1 小 鼠 的 学 习 记 忆 障 碍 的 效 果 ; 5) 通 过 免 疫 组 化 法 和 Western blot 法 对 其 脑 内 Aβ1-42 和 APP 蛋 白 表 达 水 平 进 行 考 察, 从 而 研 究 EGCG 单 药 组 联 合 用 药 组 降 低 APP/PS1 小 鼠 的 Aβ1-42 和 APP 蛋 白 表 达 水 平 的 效 果 ; 6) 通 过 对 脑 内 抗 氧 化 酶 GSH-Px SOD 和 氧 化 应 激 底 物 MDA 的 考 察, 从 而 研 究 EGCG 单 药 组 联 合 用 药 组 增 加 APP/PS1 小 鼠 的 抗 氧 化 应 激 能 力 的 效 果 ; 2. 联 合 用 药 减 毒 作 用 研 究 :EGCG 单 药 组 联 合 用 药 组 在 大 鼠 长 毒 试 验 的 毒 性 考 察

40 试 验 分 4 组, 每 组 10 只 动 物, 给 药 期 为 1 个 月, 初 定 恢 复 期 为 28 除 根 据 最 新 指 导 原 则 进 行 相 关 指 标 测 定, 要 关 注 心 电 及 血 脂 和 血 糖 的 变 化 在 首 次 给 药 给 药 末 期 和 恢 复 期 末 进 行 相 关 毒 代 指 标 的 检 测

41 EGCG 片 对 阿 尔 兹 海 默 症 的 血 药 检 测 方 法 及 验 证 的 研 究 研 究 内 容 摘 要 编 号 : 适 应 症 阿 尔 兹 海 默 症 临 床 领 域 神 经 系 病 一 项 目 简 介 ( 包 括 : 研 究 基 础, 国 内 外 知 识 产 权 状 况, 体 现 项 目 实 力 的 研 究 团 队, 目 前 研 究 阶 段, 技 术 优 势, 创 新 点 等 ) 阿 尔 茨 海 默 病 (AD) 是 一 种 多 发 于 老 年 人 以 进 行 性 认 知 功 能 障 碍 和 记 忆 能 力 损 害 为 特 征 的 中 枢 神 经 系 统 退 行 性 疾 病 AD 最 典 型 的 病 理 改 变 是 多 数 脑 区 的 神 经 细 胞 间 出 现 大 量 的 老 年 斑 (senile plaques, SP) 神 经 元 的 胞 体 中 出 现 神 经 原 纤 维 缠 结 (neurofibrillary tangles, NFT) 及 神 经 元 丢 失 和 胶 质 增 生 等 EGCG 片 由 中 国 医 科 大 学 药 学 院 院 长 魏 敏 杰 院 长 研 制, 主 要 治 疗 轻 中 度 老 年 痴 呆 症 通 过 开 展 EGCG 对 各 种 AD 模 型 小 鼠 和 转 基 因 AD 小 鼠 防 治 作 用 的 研 究, 并 初 步 发 现 了 EGCG 的 抗 氧 化 应 激 作 用 和 抗 凋 亡 作 用 上 调 神 经 生 长 因 子 的 神 经 营 养 保 护 作 用, 以 及 抗 神 经 毒 性 物 质 Aβ 在 脑 内 的 聚 集, 证 实 了 EGCG 对 于 AD 的 发 生 和 发 展 具 有 一 定 的 多 环 节 多 靶 向 的 防 治 作 用 另 外,EGCG 来 源 于 日 常 饮 料 绿 茶, 其 作 为 食 品 添 加 剂 已 在 国 内 外 应 用 多 年, 安 全 性 高 二 在 心 脑 血 管 疾 病 防 治 重 大 专 项 中 的 研 究 目 标 和 意 义 目 前 美 国 食 品 药 品 管 理 局 (FDA) 批 准 用 于 治 疗 AD 的 一 线 药 物 有 4 种, 其 中 3 种 为 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 (AChEI)( 多 奈 哌 齐 利 凡 斯 的 明 和 加 兰 他 敏 ),1 种 为 NMDA 受 体 拮 抗 剂 ( 美 金 刚 ) 国 内 批 准 上 市 的 石 杉 碱 甲, 也 是 一 种 高 效 选 择 性 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂, 具 有 中 枢 和 外 周 活 性 但 这 些 治 疗 药 物 半 衰 期 短, 存 在 不 同 程 度 的 外 周 胆 碱 能 系 统 副 作 用, 且 价 格 昂 贵, 患 者 经 济 负 担 重 同 时, 即 使 此

42 类 药 物 对 AD 患 者 使 用 接 近 二 十 年, 仍 不 能 有 效 地 阻 止 或 扭 转 等 神 经 退 行 性 疾 病 的 进 展 由 于 EGCG 防 治 AD 的 确 切 生 物 活 性, 多 靶 位 作 用 机 制 以 及 其 低 毒 的 特 点, 适 于 将 其 开 发 为 防 治 AD 的 一 类 新 药, 可 创 造 出 巨 大 的 社 会 效 益 和 经 济 效 益, 必 将 具 有 良 好 的 开 发 前 景 三 主 要 研 究 内 容 ( 主 要 指 与 医 生 关 联 的 能 对 应 到 具 体 申 报 资 料 中 的 转 化 医 学 / 研 究 开 发 方 面 的 工 作 ) 1. 大 鼠 血 浆 药 代 动 力 学 研 究 1) 三 剂 量 给 药 药 代 动 力 学 研 究 : 以 低 中 高 三 剂 量 分 别 口 服 给 予, 按 采 血 时 间 点 取 血 置 于 肝 素 化 试 管 中, 测 定 EGCG 的 血 药 浓 度, 本 试 验 目 的 是 考 察 EGCG 在 大 鼠 体 内 过 程 是 否 具 有 线 性 动 力 学 特 征 ; 2) 多 次 给 药 药 代 动 力 学 试 验 : 以 中 剂 量 多 次 口 服 给 予 EGCG, 按 采 血 时 间 点 取 血 置 于 肝 素 化 试 管 中, 测 定 EGCG 的 血 药 浓 度, 本 试 验 目 的 是 考 察 EGCG 在 大 鼠 体 内 是 否 存 在 蓄 积 和 波 动 ; 3) 绝 对 生 物 利 用 度 试 验 : 以 中 剂 量 静 脉 给 予 EGCG, 按 采 血 时 间 点 取 血 置 于 肝 素 化 试 管 中, 测 定 EGCG 的 血 药 浓 度, 本 试 验 目 的 是 考 察 EGCG 在 大 鼠 中 的 绝 对 生 物 利 用 度 ; 2. 大 鼠 排 泄 实 验 研 究 以 中 剂 量 口 服 给 予 EGCG, 置 于 代 谢 笼 中, 按 设 定 时 间 段 采 集 大 鼠 粪 便 尿 液, 按 照 实 验 方 法 测 定 粪 便 和 尿 液 中 的 EGCG 的 浓 度 ; 3. 大 鼠 组 织 分 布 实 验 研 究 以 中 剂 量 给 药, 大 鼠 给 药 后 三 个 时 间 点 取 血 并 立 即 处 死, 解 剖 采 集 脑 心 肺

43 肝 脾 解 剖 采 集 脑 心 肺 肝 脾 肾 胃 壁 脂 肪 睾 丸 卵 巢 膀 胱 胰 脏 子 宫 骨 骼 肌 大 肠 壁 小 肠 壁 等 组 织 采 取 的 组 织 制 备 匀 浆 将 制 得 的 组 织 匀 浆 样 品 与 血 浆 进 行 测 定 基 于 EGCG 以 上 血 样 检 测 结 果, 并 结 合 EGCG 的 其 他 动 物 实 验 数 据, 已 国 际 标 准 指 导 原 则 进 行 EGCG 治 疗 阿 尔 兹 海 默 症 的 临 床 研 究 方 案 设 计

44 EGCG 的 杂 质 对 阿 尔 兹 海 默 症 的 作 用 研 究 研 究 内 容 摘 要 编 号 : 适 应 症 阿 尔 兹 海 默 症 临 床 领 域 神 经 系 病 一 项 目 简 介 ( 包 括 : 研 究 基 础, 国 内 外 知 识 产 权 状 况, 体 现 项 目 实 力 的 研 究 团 队, 目 前 研 究 阶 段, 技 术 优 势, 创 新 点 等 ) 阿 尔 茨 海 默 病 (AD) 是 一 种 多 发 于 老 年 人 以 进 行 性 认 知 功 能 障 碍 和 记 忆 能 力 损 害 为 特 征 的 中 枢 神 经 系 统 退 行 性 疾 病 AD 最 典 型 的 病 理 改 变 是 多 数 脑 区 的 神 经 细 胞 间 出 现 大 量 的 老 年 斑 (senile plaques, SP) 神 经 元 的 胞 体 中 出 现 神 经 原 纤 维 缠 结 (neurofibrillary tangles, NFT) 及 神 经 元 丢 失 和 胶 质 增 生 等 EGCG 片 由 中 国 医 科 大 学 药 学 院 院 长 魏 敏 杰 院 长 研 制, 主 要 治 疗 轻 中 度 老 年 痴 呆 症 通 过 开 展 EGCG 对 各 种 AD 模 型 小 鼠 和 转 基 因 AD 小 鼠 防 治 作 用 的 研 究, 并 初 步 发 现 了 EGCG 的 抗 氧 化 应 激 作 用 和 抗 凋 亡 作 用 上 调 神 经 生 长 因 子 的 神 经 营 养 保 护 作 用, 以 及 抗 神 经 毒 性 物 质 Aβ 在 脑 内 的 聚 集, 证 实 了 EGCG 对 于 AD 的 发 生 和 发 展 具 有 一 定 的 多 环 节 多 靶 向 的 防 治 作 用 另 外,EGCG 来 源 于 日 常 饮 料 绿 茶, 其 作 为 食 品 添 加 剂 已 在 国 内 外 应 用 多 年, 安 全 性 高 二 在 心 脑 血 管 疾 病 防 治 重 大 专 项 中 的 研 究 目 标 和 意 义 目 前 美 国 食 品 药 品 管 理 局 (FDA) 批 准 用 于 治 疗 AD 的 一 线 药 物 有 4 种, 其 中 3 种 为 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 (AChEI)( 多 奈 哌 齐 利 凡 斯 的 明 和 加 兰 他 敏 ),1 种 为 NMDA 受 体 拮 抗 剂 ( 美 金 刚 ) 国 内 批 准 上 市 的 石 杉 碱 甲, 也 是 一 种 高 效 选 择 性 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂, 具 有 中 枢 和 外 周 活 性 但 这 些 治 疗 药 物 半 衰 期 短, 存 在 不 同 程 度 的 外 周 胆 碱 能 系 统 副 作 用, 且 价 格 昂 贵, 患 者 经 济 负 担 重 同 时, 即 使 此

45 类 药 物 对 AD 患 者 使 用 接 近 二 十 年, 仍 不 能 有 效 地 阻 止 或 扭 转 等 神 经 退 行 性 疾 病 的 进 展 由 于 EGCG 防 治 AD 的 确 切 生 物 活 性, 多 靶 位 作 用 机 制 以 及 其 低 毒 的 特 点, 适 于 将 其 开 发 为 防 治 AD 的 一 类 新 药, 可 创 造 出 巨 大 的 社 会 效 益 和 经 济 效 益, 必 将 具 有 良 好 的 开 发 前 景 三 主 要 研 究 内 容 ( 主 要 指 与 医 生 关 联 的 能 对 应 到 具 体 申 报 资 料 中 的 转 化 医 学 / 研 究 开 发 方 面 的 工 作 ) EGCG 的 主 要 杂 质 有 没 食 子 儿 茶 素 儿 茶 素 表 儿 茶 素 没 食 子 儿 茶 素 没 食 子 酸 酯 没 食 子 儿 茶 素 -3-O-(3'-O- 甲 基 )- 没 食 子 酸 酯 表 儿 茶 素 没 食 子 酸 酯 没 食 子 酸 咖 啡 因 其 中 咖 啡 因 是 一 种 兴 奋 剂, 也 具 有 较 好 的 镇 痛 作 用, 咖 啡 因 也 是 一 种 和 缓 的 利 尿 剂, 药 用 上 的 咖 啡 因 是 头 痛 镇 痛 的 一 个 组 分, 它 可 与 麦 角 胺 的 酒 石 酸 盐 结 合 起 来 治 疗 偏 头 痛 目 的 : 通 过 对 EGCG 主 药 及 其 杂 质 咖 啡 因 的 安 全 药 理 研 究, 为 质 量 标 准 建 立 提 供 参 考 依 据 动 物 数 : 大 鼠 分 组 : 正 式 试 验 30 只, 分 别 为 EGCG 给 药 组 咖 啡 因 给 药 组 和 对 照 组, 每 组 10 只 动 物, 雌 雄 各 5 只 测 定 方 法 : 最 大 给 药 量 法 测 定 指 标 : 1) 浓 度 测 定 : 在 给 药 日 或 给 药 前 日 进 行 2) 体 重 测 定 : 在 或 此 后 每 周 进 行, 或 隔 日 称 重 3) 观 察 : 每 日 进 行

46 4) 大 体 解 剖 及 组 织 病 理 学 检 查 在 含 量 测 定 方 法 研 究 过 程 中, 除 对 EGC EGCG ECG 进 行 含 量 指 标 的 研 究 外, 对 其 他 成 分 没 食 子 酸 咖 啡 因 ( 咖 啡 碱 ) 也 作 了 研 究, 在 同 一 色 谱 条 件 下, 同 时 可 以 进 行 没 食 子 酸 和 咖 啡 因 的 含 量 测 定, 但 是 样 品 中 没 食 子 酸 的 含 量 过 低, 因 此 不 纳 入 含 量 测 定 标 准, 而 咖 啡 因 的 峰 面 积 适 宜, 分 离 度 较 好, 适 宜 建 立 含 量 测 定 标 准

47 3. 帕 金 森 病 的 防 治 帕 金 森 病 是 现 在 世 界 所 公 认 的 第 二 大 神 经 系 统 疾 病, 在 中 国 的 发 病 率 约 高 达 16, 全 球 约 有 170 万 帕 金 森 病 患 者 在 中 国 本 专 项 拟 在 转 化 医 学 指 导 下, 通 过 多 中 心 大 样 本 量 的 临 床 研 究, 解 决 心 脑 血 管 疾 病 诊 疗 新 技 术 新 产 品 新 策 略 的 开 发 与 临 床 应 用, 加 速 拥 有 自 主 知 识 产 权 且 安 全 有 效 的 心 脑 血 管 疾 病 防 治 产 品 进 入 临 床 用 用, 推 动 和 规 范 其 应 用 和 产 业 化 项 目 名 称 研 究 方 向 1. 吲 哚 醌 治 疗 帕 金 森 的 药 效 学 研 究 吲 哚 醌 片 治 疗 帕 金 森 2. 吲 哚 醌 治 疗 帕 金 森 遗 传 毒 性 研 究 3. 吲 哚 醌 治 疗 帕 金 森 药 代 动 力 学 研 究 4. 吲 哚 醌 治 疗 帕 金 森 的 生 理 代 谢 研 究

48 吲 哚 醌 治 疗 帕 金 森 的 药 效 学 研 究 研 究 内 容 摘 要 编 号 : 适 应 症 帕 金 森 临 床 领 域 神 经 系 病 一 项 目 简 介 ( 包 括 : 研 究 基 础, 国 内 外 知 识 产 权 状 况, 体 现 项 目 实 力 的 研 究 团 队, 目 前 研 究 阶 段, 技 术 优 势, 创 新 点 等 ) 帕 金 森 病 (Pakinson s disease, PD) 又 名 震 颤 麻 痹, 是 一 种 常 见 的 神 经 系 统 退 行 性 疾 病, 在 50 岁 以 上 的 人 群 中 发 病 率 达 1%~2%, 是 世 界 性 的 疾 病 而 且 没 有 性 别 选 择 性 据 流 行 病 学 统 计,2007 年 全 国 范 围 内 PD 患 者 约 有 170 万 [Tison, Treatment of later phases of Parkinson disease; 曲 伟 等, 抗 帕 金 森 病 新 药 研 究 进 展 ] 2,3- 吲 哚 醌 (2,3-dioxoindoline,isatin,ISA) 又 名 吲 哚 -2,3- 二 酮 靛 红, 是 吲 哚 类 衍 生 物, 是 在 人 体 内 发 现 的 内 源 性 生 物 活 性 物 质, 广 泛 存 在 于 海 洋 生 物 和 十 字 花 科 植 物 如 板 蓝 根 甘 蓝 等 经 研 究 证 实, 吲 哚 醌 为 内 源 性 物 质, 在 中 枢 神 经 系 统 以 海 马 中 含 量 最 高, 在 人 体 精 囊 中 为 正 常 组 织 的 80 倍 左 右, 所 以 对 人 体 安 全 性 有 充 足 的 保 障 疗 效 上 吲 哚 醌 片 对 PD 的 治 疗 与 临 床 用 药 司 来 吉 兰 ( 对 症 ) 有 着 同 样 的 疗 效, 且 在 同 等 疗 效 下 对 神 经 元 ( 对 因 ) 有 有 效 的 保 护 性, 比 之 更 天 然 低 毒, 为 解 决 临 床 上 治 疗 帕 金 森 而 长 期 用 药 造 成 严 重 副 作 用 这 一 问 题 找 到 了 新 的 突 破 口 已 申 请 发 明 专 利 -- 靛 红 (2,3- 吲 哚 醌 ) 防 治 老 年 神 经 疾 病 药 物 的 制 备 ( 申 请 号 )( 申 请 书 见 附 件 2) 共 计 发 表 与 本 课 题 相 关 的 SCI 论 文 3 篇 二 在 心 脑 血 管 疾 病 防 治 重 大 专 项 中 的 研 究 目 标 和 意 义 帕 金 森 氏 病 (PD) 是 一 种 大 脑 退 行 性 神 经 病 变 导 致 的 致 残 性 疾 病, 又 称 原 发 性 震 颤 麻 痹 有 统 计 数 据 显 示, 帕 金 森 病 在 西 欧 北 美 的 患 病 率 约 为 70/10 万 ~ 180/10 万 人 ; 世 界 帕 金 森 病 患 者 约 有 450 多 万 人, 年 均 发 病 率 为 8/10 万 ~18/10 万

49 人 口 从 20 世 纪 60 年 代 推 出 左 旋 多 巴 治 疗 PD 获 得 明 显 效 果 后, 多 种 DA 受 体 激 动 剂 各 种 酶 抑 制 剂 腺 苷 A2A 受 体 阻 滞 剂 神 经 保 护 性 药 物 神 经 修 复 药 物 等 对 改 善 PD 症 状 延 长 生 命 时 间 起 着 重 要 作 用 由 于 左 旋 多 巴 DA 受 体 激 动 剂 等 对 症 治 疗 药 物 无 法 阻 止 或 延 缓 PD 的 病 变 过 程, 神 经 保 护 修 复 类 药 物 又 无 法 有 效 控 制 PD 症 状, 且 都 存 在 许 多 药 物 引 起 的 严 重 并 发 症 状 ( 如 恶 心 呕 吐 直 立 性 低 血 压 运 动 障 碍 剂 末 恶 化 或 日 内 波 动 现 象 开 关 现 象 冻 僵 足 状 态 等 ) 因 此,2,3- 吲 哚 醌 作 为 天 然 新 型 的 抗 PD 一 类 新 药 具 有 良 好 开 发 前 景 三 主 要 研 究 内 容 ( 主 要 指 与 医 生 关 联 的 能 对 应 到 具 体 申 报 资 料 中 的 转 化 医 学 / 研 究 开 发 方 面 的 工 作 ) 1. 吲 哚 醌 (ISA) 药 物 对 MPTP 所 致 小 鼠 PD 模 型 的 影 响 建 立 C57BL/6 小 鼠 MPTP 所 致 帕 金 森 病 (PD) 模 型, 记 录 不 同 剂 量 ISA 及 阳 性 对 照 药 司 来 吉 兰 预 处 理 后, 小 鼠 黑 质 神 经 元 内 酪 氨 酸 羟 化 酶 (TH) 表 达 的 差 异 和 纹 状 体 内 多 巴 胺 (DA) 及 其 代 谢 产 物 二 羟 苯 乙 酸 (DOPAC) 含 量 的 变 化 结 果 表 明 : 司 来 吉 兰 低 剂 量 (25 mg/kg) 和 中 剂 量 (50 mg/kg)isa 均 能 显 著 增 加 模 型 动 物 纹 状 体 内 DA DOPAC 的 含 量, 低 剂 量 和 中 剂 量 的 ISA 可 拮 抗 MPTP 所 致 小 鼠 多 巴 胺 能 神 经 元 的 损 伤 2. 吲 哚 醌 (ISA) 药 物 对 槟 榔 碱 所 致 小 鼠 震 颤 模 型 的 影 响 采 用 槟 榔 碱 单 次 注 射 建 立 小 鼠 肌 肉 震 颤 PD 模 型, 记 录 经 不 同 剂 量 实 验 药 物 及 阳 性 对 照 药 物 预 处 理 后, 小 鼠 出 现 肌 震 颤 的 潜 伏 期 和 震 颤 持 续 时 间 3. 吲 哚 醌 (ISA) 药 物 对 6-OHDA 所 致 大 鼠 旋 转 模 型 的 影 响 建 立 6-OHDA 损 毁 黑 质 - 纹 状 体 多 巴 胺 能 神 经 元 的 大 鼠 旋 转 帕 金 森 病 (PD) 模 型, 记 录 经 不 同 剂 量 试 验 药 物 及 阳 性 对 照 药 物 处 理 前 后 的 大 鼠 单 侧 旋 转 转 数, 并 检 测 各 组 大 鼠 脑 内 黑 质 酪 氨 酸 羟 化 酶 (TH) 表 达 的 差 异, 和 纹 状 体 内 多 巴 胺 (DA) 及 其 代 谢 产 物 3,4- 二 羟 基 苯 乙 酸 (DOPAC) 含 量 的 变 化

50 吲 哚 醌 治 疗 帕 金 森 遗 传 毒 性 研 究 研 究 内 容 摘 要 编 号 : 适 应 症 帕 金 森 临 床 领 域 神 经 系 病 一 项 目 简 介 ( 包 括 : 研 究 基 础, 国 内 外 知 识 产 权 状 况, 体 现 项 目 实 力 的 研 究 团 队, 目 前 研 究 阶 段, 技 术 优 势, 创 新 点 等 ) 帕 金 森 病 (Pakinson s disease, PD) 又 名 震 颤 麻 痹, 是 一 种 常 见 的 神 经 系 统 退 行 性 疾 病, 在 50 岁 以 上 的 人 群 中 发 病 率 达 1%~2%, 是 世 界 性 的 疾 病 而 且 没 有 性 别 选 择 性 据 流 行 病 学 统 计,2007 年 全 国 范 围 内 PD 患 者 约 有 170 万 [Tison, Treatment of later phases of Parkinson disease; 曲 伟 等, 抗 帕 金 森 病 新 药 研 究 进 展 ] 2,3- 吲 哚 醌 (2,3-dioxoindoline,isatin,ISA) 又 名 吲 哚 -2,3- 二 酮 靛 红, 是 吲 哚 类 衍 生 物, 是 在 人 体 内 发 现 的 内 源 性 生 物 活 性 物 质, 广 泛 存 在 于 海 洋 生 物 和 十 字 花 科 植 物 如 板 蓝 根 甘 蓝 等 经 研 究 证 实, 吲 哚 醌 为 内 源 性 物 质, 在 中 枢 神 经 系 统 以 海 马 中 含 量 最 高, 在 人 体 精 囊 中 为 正 常 组 织 的 80 倍 左 右, 所 以 对 人 体 安 全 性 有 充 足 的 保 障 疗 效 上 吲 哚 醌 片 对 PD 的 治 疗 与 临 床 用 药 司 来 吉 兰 ( 对 症 ) 有 着 同 样 的 疗 效, 且 在 同 等 疗 效 下 对 神 经 元 ( 对 因 ) 有 有 效 的 保 护 性, 比 之 更 天 然 低 毒, 为 解 决 临 床 上 治 疗 帕 金 森 而 长 期 用 药 造 成 严 重 副 作 用 这 一 问 题 找 到 了 新 的 突 破 口 已 申 请 发 明 专 利 -- 靛 红 (2,3- 吲 哚 醌 ) 防 治 老 年 神 经 疾 病 药 物 的 制 备 ( 申 请 号 )( 申 请 书 见 附 件 2) 共 计 发 表 与 本 课 题 相 关 的 SCI 论 文 3 篇 二 在 心 脑 血 管 疾 病 防 治 重 大 专 项 中 的 研 究 目 标 和 意 义 帕 金 森 氏 病 (PD) 是 一 种 大 脑 退 行 性 神 经 病 变 导 致 的 致 残 性 疾 病, 又 称 原 发 性 震 颤 麻 痹 有 统 计 数 据 显 示, 帕 金 森 病 在 西 欧 北 美 的 患 病 率 约 为 70/10 万 ~ 180/10 万 人 ; 世 界 帕 金 森 病 患 者 约 有 450 多 万 人, 年 均 发 病 率 为 8/10 万 ~18/10 万

51 人 口 从 20 世 纪 60 年 代 推 出 左 旋 多 巴 治 疗 PD 获 得 明 显 效 果 后, 多 种 DA 受 体 激 动 剂 各 种 酶 抑 制 剂 腺 苷 A2A 受 体 阻 滞 剂 神 经 保 护 性 药 物 神 经 修 复 药 物 等 对 改 善 PD 症 状 延 长 生 命 时 间 起 着 重 要 作 用 由 于 左 旋 多 巴 DA 受 体 激 动 剂 等 对 症 治 疗 药 物 无 法 阻 止 或 延 缓 PD 的 病 变 过 程, 神 经 保 护 修 复 类 药 物 又 无 法 有 效 控 制 PD 症 状, 且 都 存 在 许 多 药 物 引 起 的 严 重 并 发 症 状 ( 如 恶 心 呕 吐 直 立 性 低 血 压 运 动 障 碍 剂 末 恶 化 或 日 内 波 动 现 象 开 关 现 象 冻 僵 足 状 态 等 ) 因 此,2,3- 吲 哚 醌 作 为 天 然 新 型 的 抗 PD 一 类 新 药 具 有 良 好 开 发 前 景 三 主 要 研 究 内 容 ( 主 要 指 与 医 生 关 联 的 能 对 应 到 具 体 申 报 资 料 中 的 转 化 医 学 / 研 究 开 发 方 面 的 工 作 ) 1. 2,3- 吲 哚 醌 微 生 物 回 复 突 变 (Ames) 试 验 2,3- 吲 哚 醌 分 别 采 用 和 0.5μg 皿 剂 量, 利 用 鼠 伤 寒 沙 门 氏 菌 组 氨 酸 缺 陷 型 回 复 突 变 原 理, 使 用 TA97 TA98 TA100 TA102 和 TA1535 五 个 菌 株, 以 平 板 掺 入 法, 分 别 进 行 代 谢 活 化 (+S9) 和 非 代 谢 活 化 (-S9) 处 理, 平 行 设 阴 性 对 照 组 (DMSO, 0.1ml/ 皿 ) 阳 性 对 照 组 ( 代 谢 活 化 时 为 2-AF 20μ g/ 皿 CP 200μg/ 皿, 非 代 谢 活 化 时 为 Dexon 50μg/ 皿 NaN3 2.0 μg/ 皿 ), 平 行 三 皿, 并 重 复 试 验 一 次, 检 测 各 组 回 变 菌 落 数 2. 2,3- 吲 哚 醌 小 鼠 骨 髓 微 核 试 验 ICR 小 鼠 分 别 经 口 灌 胃 给 予 2,3- 吲 哚 醌 和 175mg kg 剂 量, 骨 髓 涂 片, 镜 检 骨 髓 嗜 多 染 红 细 胞 中 微 核 细 胞 数, 计 算 微 核 率 3. 2,3- 吲 哚 醌 仓 鼠 肺 成 纤 维 细 胞 (CHL) 染 色 体 畸 变 试 验 2,3- 吲 哚 醌 分 别 采 用 和 27.5µg/ml 剂 量, 以 仓 鼠 肺 成 纤 维 细 胞 株 (CHL) 为 靶 细 胞, 有 丝 分 裂 中 期 相 染 色 体 为 检 测 对 象, 在 作 用 6 小 时 和 24 小 时 非 代 谢 活 化 (-S9) 以 及 作 用 6 小 时 代 谢 活 化 (+S9) 条 件 下, 镜 检 分 析 其 染 色 体 的 畸 变 4. 参 照 ICHM7 的 要 求, 进 行 苯 胺 细 菌 致 突 变 试 验

52 吲 哚 醌 治 疗 帕 金 森 药 代 动 力 学 研 究 研 究 内 容 摘 要 编 号 : 适 应 症 帕 金 森 临 床 领 域 神 经 系 病 一 项 目 简 介 ( 包 括 : 研 究 基 础, 国 内 外 知 识 产 权 状 况, 体 现 项 目 实 力 的 研 究 团 队, 目 前 研 究 阶 段, 技 术 优 势, 创 新 点 等 ) 帕 金 森 病 (Pakinson s disease, PD) 又 名 震 颤 麻 痹, 是 一 种 常 见 的 神 经 系 统 退 行 性 疾 病, 在 50 岁 以 上 的 人 群 中 发 病 率 达 1%~2%, 是 世 界 性 的 疾 病 而 且 没 有 性 别 选 择 性 据 流 行 病 学 统 计,2007 年 全 国 范 围 内 PD 患 者 约 有 170 万 [Tison, Treatment of later phases of Parkinson disease; 曲 伟 等, 抗 帕 金 森 病 新 药 研 究 进 展 ] 2,3- 吲 哚 醌 (2,3-dioxoindoline,isatin,ISA) 又 名 吲 哚 -2,3- 二 酮 靛 红, 是 吲 哚 类 衍 生 物, 是 在 人 体 内 发 现 的 内 源 性 生 物 活 性 物 质, 广 泛 存 在 于 海 洋 生 物 和 十 字 花 科 植 物 如 板 蓝 根 甘 蓝 等 经 研 究 证 实, 吲 哚 醌 为 内 源 性 物 质, 在 中 枢 神 经 系 统 以 海 马 中 含 量 最 高, 在 人 体 精 囊 中 为 正 常 组 织 的 80 倍 左 右, 所 以 对 人 体 安 全 性 有 充 足 的 保 障 疗 效 上 吲 哚 醌 片 对 PD 的 治 疗 与 临 床 用 药 司 来 吉 兰 ( 对 症 ) 有 着 同 样 的 疗 效, 且 在 同 等 疗 效 下 对 神 经 元 ( 对 因 ) 有 有 效 的 保 护 性, 比 之 更 天 然 低 毒, 为 解 决 临 床 上 治 疗 帕 金 森 而 长 期 用 药 造 成 严 重 副 作 用 这 一 问 题 找 到 了 新 的 突 破 口 已 申 请 发 明 专 利 -- 靛 红 (2,3- 吲 哚 醌 ) 防 治 老 年 神 经 疾 病 药 物 的 制 备 ( 申 请 号 )( 申 请 书 见 附 件 2) 共 计 发 表 与 本 课 题 相 关 的 SCI 论 文 3 篇 二 在 心 脑 血 管 疾 病 防 治 重 大 专 项 中 的 研 究 目 标 和 意 义 帕 金 森 氏 病 (PD) 是 一 种 大 脑 退 行 性 神 经 病 变 导 致 的 致 残 性 疾 病, 又 称 原 发 性 震 颤 麻 痹 有 统 计 数 据 显 示, 帕 金 森 病 在 西 欧 北 美 的 患 病 率 约 为 70/10 万 ~ 180/10 万 人 ; 世 界 帕 金 森 病 患 者 约 有 450 多 万 人, 年 均 发 病 率 为 8/10 万 ~18/10 万

53 人 口 从 20 世 纪 60 年 代 推 出 左 旋 多 巴 治 疗 PD 获 得 明 显 效 果 后, 多 种 DA 受 体 激 动 剂 各 种 酶 抑 制 剂 腺 苷 A2A 受 体 阻 滞 剂 神 经 保 护 性 药 物 神 经 修 复 药 物 等 对 改 善 PD 症 状 延 长 生 命 时 间 起 着 重 要 作 用 由 于 左 旋 多 巴 DA 受 体 激 动 剂 等 对 症 治 疗 药 物 无 法 阻 止 或 延 缓 PD 的 病 变 过 程, 神 经 保 护 修 复 类 药 物 又 无 法 有 效 控 制 PD 症 状, 且 都 存 在 许 多 药 物 引 起 的 严 重 并 发 症 状 ( 如 恶 心 呕 吐 直 立 性 低 血 压 运 动 障 碍 剂 末 恶 化 或 日 内 波 动 现 象 开 关 现 象 冻 僵 足 状 态 等 ) 因 此,2,3- 吲 哚 醌 作 为 天 然 新 型 的 抗 PD 一 类 新 药 具 有 良 好 开 发 前 景 三 主 要 研 究 内 容 ( 主 要 指 与 医 生 关 联 的 能 对 应 到 具 体 申 报 资 料 中 的 转 化 医 学 / 研 究 开 发 方 面 的 工 作 ) 1.SD 大 鼠 单 次 给 药 的 代 谢 动 力 学 研 究 (1)HPLC 法 测 定 SD 大 鼠 生 物 样 本 中 药 物 的 含 量 方 法 及 工 作 曲 线 的 建 立 (2)SD 大 鼠 单 次 给 药 后 的 血 浆 药 物 浓 度 的 测 定 药 - 时 ( C- T ) 曲 线 绘 制 及 动 力 学 参 数 的 计 算 (3)SD 大 鼠 单 剂 量 给 药 后 不 同 时 间 的 组 织 分 布 (4) 平 衡 透 析 法 测 试 药 物 与 人 血 浆 蛋 白 及 SD 大 鼠 血 浆 蛋 白 的 结 合 率 (5)LC/MS 测 定 SD 大 鼠 给 药 后 血 浆 尿 液 及 粪 便 中 药 物 代 谢 物 的 测 定 (6)SD 大 鼠 单 剂 量 给 药 后 胆 汁 尿 液 及 粪 便 的 排 泄 研 究 2.Beagle 犬 单 次 和 多 次 给 药 的 代 谢 动 力 学 研 究 (1)HPLC 法 测 定 Beagle 犬 生 物 样 本 中 药 物 的 含 量 方 法 及 工 作 曲 线 的 建 立 (2)Beagle 犬 单 次 给 药 的 药 代 动 力 学 研 究

54 吲 哚 醌 治 疗 帕 金 森 的 生 理 代 谢 研 究 研 究 内 容 摘 要 编 号 : 适 应 症 帕 金 森 临 床 领 域 神 经 系 病 一 项 目 简 介 ( 包 括 : 研 究 基 础, 国 内 外 知 识 产 权 状 况, 体 现 项 目 实 力 的 研 究 团 队, 目 前 研 究 阶 段, 技 术 优 势, 创 新 点 等 ) 帕 金 森 病 (Pakinson s disease, PD) 又 名 震 颤 麻 痹, 是 一 种 常 见 的 神 经 系 统 退 行 性 疾 病, 在 50 岁 以 上 的 人 群 中 发 病 率 达 1%~2%, 是 世 界 性 的 疾 病 而 且 没 有 性 别 选 择 性 据 流 行 病 学 统 计,2007 年 全 国 范 围 内 PD 患 者 约 有 170 万 [Tison, Treatment of later phases of Parkinson disease; 曲 伟 等, 抗 帕 金 森 病 新 药 研 究 进 展 ] 2,3- 吲 哚 醌 (2,3-dioxoindoline,isatin,ISA) 又 名 吲 哚 -2,3- 二 酮 靛 红, 是 吲 哚 类 衍 生 物, 是 在 人 体 内 发 现 的 内 源 性 生 物 活 性 物 质, 广 泛 存 在 于 海 洋 生 物 和 十 字 花 科 植 物 如 板 蓝 根 甘 蓝 等 经 研 究 证 实, 吲 哚 醌 为 内 源 性 物 质, 在 中 枢 神 经 系 统 以 海 马 中 含 量 最 高, 在 人 体 精 囊 中 为 正 常 组 织 的 80 倍 左 右, 所 以 对 人 体 安 全 性 有 充 足 的 保 障 疗 效 上 吲 哚 醌 片 对 PD 的 治 疗 与 临 床 用 药 司 来 吉 兰 ( 对 症 ) 有 着 同 样 的 疗 效, 且 在 同 等 疗 效 下 对 神 经 元 ( 对 因 ) 有 有 效 的 保 护 性, 比 之 更 天 然 低 毒, 为 解 决 临 床 上 治 疗 帕 金 森 而 长 期 用 药 造 成 严 重 副 作 用 这 一 问 题 找 到 了 新 的 突 破 口 已 申 请 发 明 专 利 -- 靛 红 (2,3- 吲 哚 醌 ) 防 治 老 年 神 经 疾 病 药 物 的 制 备 ( 申 请 号 )( 申 请 书 见 附 件 2) 共 计 发 表 与 本 课 题 相 关 的 SCI 论 文 3 篇 二 在 心 脑 血 管 疾 病 防 治 重 大 专 项 中 的 研 究 目 标 和 意 义 帕 金 森 氏 病 (PD) 是 一 种 大 脑 退 行 性 神 经 病 变 导 致 的 致 残 性 疾 病, 又 称 原 发 性 震 颤 麻 痹 有 统 计 数 据 显 示, 帕 金 森 病 在 西 欧 北 美 的 患 病 率 约 为 70/10 万 ~

55 180/10 万 人 ; 世 界 帕 金 森 病 患 者 约 有 450 多 万 人, 年 均 发 病 率 为 8/10 万 ~18/10 万 人 口 从 20 世 纪 60 年 代 推 出 左 旋 多 巴 治 疗 PD 获 得 明 显 效 果 后, 多 种 DA 受 体 激 动 剂 各 种 酶 抑 制 剂 腺 苷 A2A 受 体 阻 滞 剂 神 经 保 护 性 药 物 神 经 修 复 药 物 等 对 改 善 PD 症 状 延 长 生 命 时 间 起 着 重 要 作 用 由 于 左 旋 多 巴 DA 受 体 激 动 剂 等 对 症 治 疗 药 物 无 法 阻 止 或 延 缓 PD 的 病 变 过 程, 神 经 保 护 修 复 类 药 物 又 无 法 有 效 控 制 PD 症 状, 且 都 存 在 许 多 药 物 引 起 的 严 重 并 发 症 状 ( 如 恶 心 呕 吐 直 立 性 低 血 压 运 动 障 碍 剂 末 恶 化 或 日 内 波 动 现 象 开 关 现 象 冻 僵 足 状 态 等 ) 因 此,2,3- 吲 哚 醌 作 为 天 然 新 型 的 抗 PD 一 类 新 药 具 有 良 好 开 发 前 景 三 主 要 研 究 内 容 ( 主 要 指 与 医 生 关 联 的 能 对 应 到 具 体 申 报 资 料 中 的 转 化 医 学 / 研 究 开 发 方 面 的 工 作 ) 1. 利 用 C14 N15 O18 标 记 2,3- 吲 哚 醌 中 C N O, 研 究 其 在 小 鼠 中 的 中 间 代 谢 产 物 和 代 谢 产 物 (1) 研 究 2,3- 吲 哚 醌 在 小 鼠 内 的 代 谢 分 布 (2) 利 用 气 质 联 用 研 究 2,3- 吲 哚 醌 的 中 间 代 谢 产 物 和 终 产 物 2. 研 究 2,3- 吲 哚 醌 代 谢 中 相 关 酶 催 化 机 制

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