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1 证券研究报告行业深度报告日用消费医药推荐 ( 维持 ) 临床需求远未满足的凝血因子市场 214 年 9 月 15 日重组蛋白药物行业深度报告系列之三上证指数 2339 行业规模占比 % 股票家数 ( 只 ) 总市值 ( 亿元 ) 流通市值 ( 亿元 ) 行业指数 % 1m 6m 12m 绝对表现相对表现 (%) 医药沪深 Sep/13 Jan/14 May/14 Aug/14 资料来源 : 港澳资讯招商证券相关报告 1 重组蛋白药物行业深度报告系列之二 -- 快速增长的生长激素市场强者恒强 214/9/1 2 重组蛋白药物行业深度报告系列之一 : 全球重组蛋白药物市场趋缓抓住国内升级换代投资机会 214/8/18 张同 Zhangtong2@cmschina.com.cn S 李珊珊 lishsh@cmschina.com.cn S 徐列海 S 李勇剑 ( 研究助理 ) 本篇深度报告, 放眼国际, 立足国内, 回顾了重组凝血因子的发展历程市场格局市场规模研发现状及趋势欧美凝血因子市场成熟寡头垄断, 国内市场快速增长由于患者众多, 国内巨大的潜在市场需求远未满足, 从国外经验看需要依赖重组凝血因子, 由于技术壁垒高, 国内仅正大天晴等少数企业刚申请临床 q q q q 凝血因子血友病治疗不可替代药物血友病是一种 X 染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病, 根据国际流行病学统计, 血友病发病率为 5-1 名 /1 万根据世界血友病联盟统计, 全球约有 4 多万血友病患者, 而且不同种族和经济群体患病率没有差异,8~85% 为甲型血友病患者中国约 8~1 万名血友病患者, 登记在册的仅约 1.7 万人凝血因子是血友病治疗不可替代药物, 通常患者需终身输注重组凝血因子占据超 7 份额基因重组凝血因子由于避免了血浆杂蛋白和病毒的污染, 安全性更高, 供应得到保障, 国外 VIII 的供给主要以重组产品为主, 欧美国家 7 以上的凝血因子为基因重组来源全球凝血因子市场需求稳定, 寡头垄断重组凝血因子上世纪 9 年代上市后经历了高成长期, 但到年, 全球主要的重组凝血因子产品的销售额由 41.8 亿美元增加到 75.7 亿美元, 年复合增长率为 7.7%, 市场需求稳定重组凝血因子市场 5 家垄断 :213 年全球市场,Baxter 以 3 的市场份额位居首位 Novo Nordisk 与拜耳公司旗鼓相当, 均占据约 22% 的市场份额, 分列二三位辉瑞收购惠氏后以 19% 的市场份额位居第四排名第五的是 CSL Behring 市场份额为 7% 长效凝血因子将成为市场增长新动力 214 年 3 月和 6 月,FDA 分别批准了 Biogen 公司的长效 (Fc 融合蛋白 ) 重组 IX 因子和长效 (Fc 融合蛋白 ) 重组 VIII 因子, 从此便结束了重组凝血因子长久以来的短效时代, 由于长效凝血因子能够大大改善患者生存状况, 同时提高其依从性, 预计其将成为全球重组凝血因子市场增长新动力 q 国内凝血因子市场 5~13 年 CAGR 2 根据 PDB 数据, 年, 国内样本医院凝血因子制品的销售额由 4943 万增加到 2.13 亿元, 年复合增长率为 2, 远高于全球市场增速 q q 外资高端产品涌进国产提取来源受限拜耳诺和诺德辉瑞和百特的重组凝血因子产品已陆续进入国内市场, 但价格昂贵, 仅有少数地方纳入医保报销, 大部分患者用不起国内有 6 家企业获得凝血因子批文, 均为血浆提取受到浆量限制, 供应受限国内巨大的潜在市场需求远未满足根据我们测算 :21 年中国人均使用量约为.16IU,213 年约为.22IU 如果按照 WHO 和 WFH: 国民人均使用量 1IU 的目标, 国内凝血因子市场至少有 4~5 倍市场空间敬请阅读末页的重要说明

2 正文目录一凝血因子血友病治疗不可替代药物凝血因子分类凝血机制血友病血友病是一种遗传疾病血友病分型血友病发病率血友病的治疗依靠注射凝血因子凝血因子药物的发展历程... 8 二全球凝血因子市场需求稳定全球凝血因子市场呈现寡头垄断长效凝血因子将成为市场增长新动力全球主要凝血因子产品 Baxter 公司的 Advate/Recombinate 拜耳公司的 Kogenate FS 诺和诺德的 Novoseven 辉瑞的 BeneFix 辉瑞的 Xyntha/Refacto Helixate FS//Helixate NexGen 三国内凝血因子市场需求强劲外资高端产品涌进国产提取来源受限国内凝血因子市场 5~13 年 CAGR 国内巨大的潜在市场需求远未满足国内凝血因子市场主要产品拜科奇(Kogenate FS) 诺其(Novoseven) 上海莱士产品华兰生物产品绿十字( 中国 ) 产品四国内重组凝血因子研发情况... 2 敬请阅读末页的重要说明 Page 2

3 图表目录图 1: 凝血机制... 5 图 2:212 年全球 WFH 调查报告... 6 图 3: 目前已登记的血友病患者的类型分布... 7 图 4: 目前已登记的血友病患者的年龄分布... 7 图 5: 凝血因子药物发展历程... 8 图 6:213 年全球重组凝血因子竞争格局... 9 图 7: 年全球重组凝血因子产品的市场规模... 1 图 8: 年全球重组凝血因子市场的竞争格局... 1 图 9: 年 Advate/Recombinate 的销售情况图 1: 年 Kogenate FS 的销售情况图 11: 年 Novoseven 的销售情况图 12: 年 BeneFix 的销售情况图 13: 年 Xyntha/Refacto 的销售情况图 14: 年 Helixate FS 的销售情况图 15: 年国内样本医院凝血因子制品的销售情况图 16:25-214Q1 样本医院凝血因子市场的竞争格局图 17:25-214Q1 样本医院凝血因子市场的分类情况图 18:21 年各国人均凝血因子消费量 (IU/ 人 ) 图 19:213 年国内约供应 3 亿 IU 凝血因子类产品图 2: 年拜科奇在国内样本医院的销售情况图 21: 年诺其在国内样本医院的销售情况图 22: 年上海莱士的凝血因子制品在国内样本医院的销售情况图 23: 年华兰生物的凝血因子制品在国内样本医院的销售情况图 24: 年绿十字 ( 中国 ) 的人凝血因子 VIII 在国内样本医院的销售情况... 2 表 1: 凝血因子分类... 4 表 2: 血友病分类... 5 表 3: 血友病 A/B 的临床分型... 6 表 4:213 年全球主要重组凝血因子销售情况... 9 表 5: 目前已上市的凝血因子表达载体列表表 6: 国内重组凝血因子研发情况... 2 敬请阅读末页的重要说明 Page 3

4 一凝血因子血友病治疗不可替代药物 1 凝血因子分类凝血因子是指参与血液凝固过程的各种物质, 多为蛋白质, 由国际凝血因子命名委员会 (International Committee on the Nomenclature of Blood Clotting Factors) 以罗马数字统一命名另外激活后的凝血因子, 在其名字的右下方以字母 a 标注表 1: 凝血因子分类编号同义名合成部位作用 I 纤维蛋白原转变成纤维蛋白, II 凝血酶原肝转变为凝血酶, 催化纤维蛋白原转变为纤维蛋白 III 组织因子各组织细启动外源性凝血途径 IV 钙 (Ca2+) 因子胞参与凝血的大部分过程 V 促凝血球蛋白原在 Ca2+ 因子与磷脂的作用下, 增强因子 XII 的作用 VII 促凝血酶原激酶原肝参与外源性凝血过程, 在 Ca2+ 因子作用下, 与 Ⅲ 因子形成复合物以激活因子 X VIII 抗血友病蛋白 A(AHG A) 肝与血管在 Ca2+ 与磷脂的作用下, 增强内皮等因子 IX, 激活因子 X IX 抗血友病蛋白 B(AHG B) 肝激活因子 X X 自体凝血酶原 C 活化因子 X, 激活凝血酶原 XI 抗血友病球蛋白 C 活化的因子 XI 在 Ca2+ 存在下, 可激活因子 IX XII 表面因子肝巨噬活化因子 XI 可激活激肽的酶原细胞系统因子 XI 等 XIII 血纤维稳定因子使纤维蛋白单体间形成肽键注 : 因子 VI 被证实是活化的第五因子, 已被取消命名资料来源 : 医学百科招商证券 2 凝血机制血液凝固是一个复杂的过程, 可将其划分为三个阶段, 即凝血酶原激活物形成 (formation of prothrombin activator) 凝血酶原转化为凝血酶 (conversion of prothrombin to thrombin) 和纤维蛋白原转化为纤维蛋白 (conversion of fibrinogen to fibrin) 凝血酶原激活物形成阶段有内源途径 ( 较慢 ) 和外源途径 ( 较快 ) 两类不同的机制, 两者最后汇总于凝血酶形成和纤维蛋白形成, 因此后两者也被称为共同途径 (common pathway) 敬请阅读末页的重要说明 Page 4

5 图 1: 凝血机制资料来源 : 医学百科招商证券 3 血友病 3.1 血友病是一种遗传疾病血友病 (Hemophilia) 为一种先天性凝血因子基因缺陷或突变导致凝血功能障碍的遗传出血性疾病, 其中男性患者占绝大部分, 特征是活性凝血活酶生成障碍凝血时间延长, 终身具有轻微创伤后出血倾向, 重症患者没有明显外伤也可发生自发性出血, 临床表现主要为关节肌肉深部组织等处创伤后或自发性出血, 关节畸形和致残率高根据相应的凝血因子, 可将血友病分为甲型乙型丙型血友病 ( 西式分类 : 血友病 A B C) 不过有一部分的甲型血友病是获得性血友病甲 (acquired hemophilia A, 简称 AHA), 该病是由于体内产生抑制 VIII 因子的特异性自身抗体而引起的出血病表 2: 血友病分类血友病分类中式西式缺乏的凝血因子分布情况患者性别症状区别甲型 A 型 VIII 因子 8-85% 几乎全终身有轻微损伤或手术后长时间出血的倾向为男性身体负重关节及粘膜等部位损伤后出血或自乙型 B 型 IX 因子 15-2 发性出血丙型 C 型 XI 因子极少数男女相等症状较轻, 仅在手术拔牙或损伤后出血资料来源 : 维基百科招商证券敬请阅读末页的重要说明 Page 5

6 另外血管性假性血友病, 也称为 Von Willebrand 综合征 ( 简称 VWD), 是一种由于血管性假血友病因子 (Von Willebrand factor,vwf) 缺乏或突变导致的遗传出血性疾病, 临床表现为常有鼻衄, 齿龈出血, 胃肠道出血, 但拔牙或外科手术没有严重出血 3.2 血友病分型将 1ml 正常血浆所含的因子的总量被定义为 1 个单位的因子用活性的百分数表示因子的水平, 即 1 的水平 (1U/ml) 等于 1ml 正常血浆中因子的活性根据 Ⅷ 因子或 IX 因子的水平将血友病分为三型表 3: 血友病 A/B 的临床分型因子活性水平临床分型出血次数出血症状 5~4 轻型少见手术或外伤可致非正常出血 1~<5% 中型 12 次 / 年小手术 / 外伤后可有严重出血, 偶有自发出血 <1% 重型次 / 年肌肉或关节自发性出血, 血肿资料来源 : 中国国家血友病登记信息管理中心网站 3.3 血友病发病率血友病是一种 X 染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病, 根据国际流行病学统计, 血友病发病率为 5-1 名 /1 万, 其中男性占绝大部分, 女性患者非常少见, 通常为携带者根据世界血友病联盟统计, 全球约有 4 多万血友病患者, 而且不同种族和经济群体患病率没有差异在世界血友病联合会 (WFH) 发布的 212 年 WFH 全球调查显示, 全球约有 27.4 万名出血性疾病患者, 其中 A 型血友病为 14.2 万,B 型血友病为 2.8 万,VWD 患者为 6.6 万, 未确定类型的血友病为.22 万, 其他出血性疾病为 6.6 万该项调查中登记的中国的血友病患者为 1118 人,VWD 患者为 58 人, 其他出血性疾病患者为 261 人图 2:212 年全球 WFH 调查报告 VWD 24% Hemophilia A 53% 其他出血性疾病 12% 未定型的 Hemophilia Hemophilia B 1% 1 资料来源 :World Federation of Hemophilia 212 年全球调查报告招商证券若参照上一发病率计算的话, 我国的血友病患者总人数应在 7-14 万内, 也就是约有 1 万名血友病患者不过根据中国国家血友病登记信息管理中心网站 214 年 8 月 16 日敬请阅读末页的重要说明 Page 6

7 最新统计的数据显示, 目前已在该中心登记患者总人数为 1.7 万人, 也就是说只有一成左右的患者前来登记其中 A 型血友病占 85%(955 人 ),B 型血友病占 12.18%(1298 人 ), 其他血友病占.73%(78 人 ), 未确诊的占 1.53%(163 人 ), 还未有 VWD 患者的登记情况从年龄来看,19 岁以上的患者占 65.8%(6933 人 ), -13 岁占 (2376 人 ), 岁 11.4%(1176 人 ), 无年龄资料占 1.58%(1674 人 ) 与此相对应的是, 在 214 年 4 月 17 日即第 26 个世界血友病日来临之际, 中国血友病协作组专家中国工程院院士阮长耿在北京举办的以发出你的声音, 疾病因你而改变为主题的世界血友病日纪念活动上透露, 我国近九成血友病患者并未登记在册图 3: 目前已登记的血友病患者的类型分布图 4: 目前已登记的血友病患者的年龄分布其他无年龄资料 B 型血友病 3% 2% -13 岁 12% 22% A 型血友病 85% 19 岁以上 65% 岁 11% 资料来源 : 中国国家血友病登记信息管理中心招商证券资料来源 : 中国国家血友病登记信息管理中心招商证券 3.4 血友病的治疗依靠注射凝血因子目前尚无根治的方法, 替代治疗法如输注血浆凝血因子 VIII 或 IX 都是有效的治疗措施在 2 世纪 9 年代以前, 血友病患者都是通过输注从人血浆中提取的凝血因子制品来治疗疾病如对 A 型患者应输注 VIII 因子浓缩剂, 由于 B 型患者较少且症状较轻, 可以输注 IX 因子浓缩剂或者凝血酶原复合物但是人源的凝血制品由于原材料的原因, 极易造成血源性病毒污染, 早期几乎所有经过治疗的血友病患者都患有输血后乙型或丙型肝炎, 特别是在 2 世纪 8 年代,6-8 的重型血友病患者因输注血液制品而感染 HIV 不过随着检疫和灭活病毒手段的不断完善, 上述血源性病毒污染事件得到有效的控制另外, 有些血浆衍生凝血因子浓缩剂还可能引起血栓症, 危及到患者的生命安全 1992 年, 全球第一个重组 VIII 因子上市后, 由于其效果与天然凝血因子相同, 更重要的是没有血液污染的危险, 使 A 型血友病患者治疗的安全性得到了明显的提高随后, 治疗 B 型血友病的重组凝血因子 IX 于 1996 年上市, 重组凝血因子成为治疗血友病的主要产品不过重组凝血因子 VIII 或 IX 存在一个缺点, 即可以诱导机体产生抗 VIII 或 IX 因子抗体 ( 抑制物 ), 使得再次输注重组 VIII 或 IX 因子后无效不过在 1999 年 3 月,Novo Nordisk 公司上市的 Novoseven 重组活化 VII 因子 (FVIIa) 可用于治疗存在有 VIII 因子或 IX 因子抗体 ( 抑制物 ) 的先天性血友病和继发性血友病患者的自发性或手术性出血, 使得存在抑制物的血友病患者也可以得到良好的治疗敬请阅读末页的重要说明 Page 7

8 4 凝血因子药物的发展历程 1968 年,Baxter( 百特 ) 公司上市首个商业化生产的血浆源质 VIII 因子浓缩液 ; 1977 年,Baxter( 百特 ) 公司推出首个抗抑制剂凝血酶原复合物 ; 1992 年 2 月,Baxter 公司上市了首个重组 VIII 因子 Recombinate; 1996 年 12 月,Pfizer( 辉瑞 ) 公司上市了首个重组 IX 因子 BeneFix; 1999 年 3 月,Novo Nordisk 公司上市了首个治疗存在抑制物的血友病药物重组活化 VII 因子 (FVIIa) Novoseven; 214 年 3 月,FDA 批准了 Biogen Idec( 百健艾迪 ) 公司的长效 (Fc 融合蛋白 ) 重组 IX 因子 Alprolix; 214 年 6 月,FDA 批准了 Biogen Idec( 百健艾迪 ) 公司的长效 (Fc 融合蛋白 ) 重组 VIII 因子 Eloctate 图 5: 凝血因子药物发展历程 1968 年, 首个 VIII 因子浓缩液上市 1992 年, 首个重组 VIII 因子上市 1999 年, 首个重组 VIIa 因子上市 214 年, 首个长效重组 IX 因子上市 1977 年, 首个凝血酶原复合物上市 1996 年首个重组 IX 因子上市 214 年, 首个长效重组 VIII 因子上市资料来源 : 招商证券二全球凝血因子市场需求稳定 1 全球凝血因子市场呈现寡头垄断 213 年全球主要的重组凝血因子产品的销售额为 75.7 亿美元, 其中重组 VIII 因子为 5.5 亿美元, 占全部重组凝血因子市场的 67%, 重组 VIIa(a 表示活化 ) 因子的销售额为 16.8 亿美元, 占 22%, 重组 IX 因子的销售额为 8.3 亿美元, 占 11% 213 年 Baxter 公司的重组 VIII 因子产品 Advate 的销售额为 23 亿美元, 以 3 的市场份额位居首位 Novo Nordisk 公司的重组 VIIa 因子 Novoseven 销售额为 16.9 亿美元, 以 22% 的市场份额居于第二位 Bayer 公司的重组 VIII 因子产品 Kogenate FS 销售额为 16.7 亿美元, 以 22% 的市场份额位居第三 Pfizer 公司的重组凝血因子产品有两个 VIII 因子 Xyntha 和 IX 因子 BeneFix, 其总销售额为 14.3 亿美元 (Xyntha 为 6 亿美元,BeneFix 为 8.3 亿美元 ), 以 19% 的市场份额位居第四排名第五的是 CSL Behring 公司的 VIII 因子产品 Helixate FS, 销售额为 4.9 亿美元, 市场份额为 7% 敬请阅读末页的重要说明 Page 8

9 图 6:213 年全球重组凝血因子竞争格局 Bayer (Kogenate FS,VIII 因子 ) 22% CSL Behring (Helixate FS,VIII 因子 ) 7% Novo Nordisk (Novoseven,VIIa 因子 ) 22% Baxter (Advate,VIII 因子 ) 3 Pfizer (BeneFix,IX 因子 ) Pfizer 11% (Xyntha.VIII 因子 ) 8% 资料来源 : 各公司年报招商证券表 4:213 年全球主要重组凝血因子销售情况通用名商品名生产厂商重组凝血因子 VIII 213 年销售额 ( 百万美元 ) 212 年销售额 ( 百万美元 ) FDA 获批时间同比增长 Advate Baxter Healthcare % Kogenate FS Bayer % 重组凝血因子 VIIa Novoseven Novo Nordisk % 重组凝血因子 IX 重组凝血因子 VIII 资料来源 : 各公司年报招商证券 BeneFix % Pfizer Xyntha % Helixate FS CSL Behring % 2.6 总计 % 1992 年全球第一个重组凝血因子产品 VIII 因子的上市无疑给全世界的血友病患者带来了福音, 由于其没有天然纯化的凝血因子的血源性病毒污染等危险, 受到市场的热烈欢迎, 在上市初期增长较快, 但是由于重组凝血因子的生产技术较为复杂, 因此药品的价格一直居高不下, 限制了其在发展中国家的广泛应用 2 长效凝血因子将成为市场增长新动力从目前来看, 全球的重组凝血因子市场已经进入了成熟期, 增速较为缓慢年, 全球主要的重组凝血因子产品的销售额由 41.8 亿美元增加到 75.7 亿美元, 年复合增长率为 7.7% 然而在 214 年 3 月和 6 月,FDA 分别批准了 Biogen Idec( 百健艾迪 ) 公司的长效 (Fc 融合蛋白 ) 重组 IX 因子 Alprolix 和长效 (Fc 融合蛋白 ) 重组 VIII 因子 Eloctate, 从此便结束了重组凝血因子长久以来的短效时代, 由于长效凝血因子能够大大改善患者生存状况, 同时提高其依从性, 预计其将成为全球重组凝血因子市场增长新动力敬请阅读末页的重要说明 Page 9

10 图 7: 年全球重组凝血因子产品的市场规模 8 销售额 ( 百万美元, 左轴 ) 增长率 ( 右轴 ) 16% 7 14% 6 12% % 3 6% 2 4% 1 2% 资料来源 : 各公司年报招商证券年全球重组凝血因子市场的竞争格局保持相对稳定,Baxter Healthcare 和 Bayer 公司一直在重组 VIII 因子市场上占据着前两位,Pfizer 公司和 CSL Behring 公司在重组 VIII 因子市场上位居其后, 而 Novo Nordisk 公司和 Pfizer 公司则一直分别在重组 VIIa 因子市场重组 IX 因子市场上独占鳌头图 8: 年全球重组凝血因子市场的竞争格局 Baxter Healthcare Bayer Novo Nordisk Pfizer CSL Behring 资料来源 : 各公司年报招商证券 3 全球主要凝血因子产品 3.1 Baxter 公司的 Advate/Recombinate Advate 是 Baxter Healthcare 公司在 23 年 7 月由 FDA 批准上市的重组 VIII 因子, Recombinate 是 Baxter Healthcare 公司 1992 年上市的全球首个重组 VIII 因子, 两个均由中国仓鼠卵巢 (CHO) 宿主细胞表达生产, 适用于 A 型血友病患者出血的治疗和预防敬请阅读末页的重要说明 Page 1

11 年 Baxter Healthcare 公司的凝血因子产品 Advate/Recombinate(( 含 Recombinants) 的销售额由 1 亿美元增加到 23 亿美元, 年复合增长率为 7.9% 图 9: 年 Advate/Recombinate 的销售情况销售额 ( 百万美元, 左轴 ) 增长率 ( 右轴 ) % 16% 14% 12% 1 8% 6% 4% 2% 资料来源 : 公司年报招商证券 3.2 拜耳公司的 Kogenate FS Kogenate FS 是 Bayer 公司在 2 年 6 月获准上市的重组 VIII 因子, 是由新生仓鼠肾宿主细胞 (BHK-21 细胞 ) 表达的第二代重组基因工程产品, 用于重度 A 型血友病儿童和成人患者的出血预防和常规预防, 能降低病人出血和关节损伤的几率年,Kogenate FS 的销售额由 5.6 亿美元增加到 16.7 亿美元, 年复合增长率为 1.5% 图 1: 年 Kogenate FS 的销售情况销售额 ( 百万美元, 左轴 ) 增长率 ( 右轴 ) % 2 15% 1 5% 资料来源 : 公司年报招商证券 3.3 诺和诺德的 Novoseven Novoseven 是 Novo Nordisk 公司在 1999 年 3 月上市的重组活化 VII 因子 (FVIIa), 由新生仓鼠肾宿主细胞 (BHK 细胞 ) 表达, 其生产的整个过程或最终产品都没有用到任何人源性的材料 Novoseven 主要用于治疗存在有 VIII 因子或 IX 因子抗体 ( 抑制物 ) 敬请阅读末页的重要说明 Page 11

12 的先天性血友病和继发性血友病患者的自发性或手术性出血, 在欧洲, 还被批准用于获得性血友病的治疗年,Novoseven 的销售额由 9.2 亿美元增加到 16.9 亿美元, 年复合增长率为 7.8% 图 11: 年 Novoseven 的销售情况销售额 ( 百万美元, 左轴 ) 增长率 ( 右轴 ) % 14% 12% 1 8% 6% 4% 2% 资料来源 : 公司年报招商证券 3.4 辉瑞的 BeneFix BeneFix 是 Pfizer 公司在 1996 年 12 月上市的全球首个重组凝血因子 IX, 由中国仓鼠卵巢 (CHO) 宿主细胞表达生产, 主要适用于控制和预防 B 型血友病 ( 先天性凝血因子 IX 缺乏症或 Christmas 氏病 ) 成人及儿童患者出血, 包括接受外科手术时的出血控制与预防出血年,BeneFix 的销售额由 3.4 亿美元增加到 8.3 亿美元, 年复合增长率为 11.7% 图 12: 年 BeneFix 的销售情况销售额 ( 百万美元, 左轴 ) 增长率 ( 右轴 ) % 3 25% 2 15% 1 5% 资料来源 : 公司年报招商证券敬请阅读末页的重要说明 Page 12

13 3.5 辉瑞的 Xyntha/Refacto Xyntha 是惠氏公司 ( 被 Pfizer 收购 ) 在 28 年 2 月由 FDA 批准上市的重组 VIII 因子, Refacto 是惠氏公司在 1999 年上市的 B 结构域缺失的重组 VIII 因子, 两者均由中国仓鼠卵巢 (CHO) 宿主细胞表达生产, 用于控制和预防 A 型血友病患者的出血, 包括自发性出血损伤或手术导致的出血图 13: 年 Xyntha/Refacto 的销售情况 7 销售额 ( 百万美元, 左轴 ) 增长率 ( 右轴 ) % 2 15% 1 5% 资料来源 : 公司年报招商证券 3.6 Helixate FS//Helixate NexGen Helixate FS 是由 CSL Bering 在 2 年 6 月上市重组 VIII 因子, 由新生仓鼠肾宿主细胞 (BHK 细胞 ) 表达产生, 用于控制和预防 A 型血友病的成人和儿童的出血, 作为一种常规的预防药物, 以减少患者出血发作的频率和关节损伤的风险年,Helixate FS//Helixate NexGen 的销售额 3.96 亿美元增加到 4.9 亿美元图 14: 年 Helixate FS 的销售情况 6 销售额 ( 百万美元, 左轴 ) 增长率 ( 右轴 ) 资料来源 : 公司年报招商证券敬请阅读末页的重要说明 Page 13

14 三国内凝血因子市场需求强劲 1 外资高端产品涌进国产提取来源受限由于凝血因子 ( 包括因子 VII VIII IX) 是大分子的糖基化蛋白, 结构比较复杂, 需选择具有准确翻译后修饰功能哺乳动物宿主细胞作为表达载体, 来完成如蛋白性裂解糖基化作用羟基化作用及硫酸盐化作用等加工修饰, 这些功能是形成具有活性的重组凝血因子蛋白二三级结构所必需的目前已上市的重组 VIII IX 及 VIIa 因子均由哺乳动物宿主细胞表达表 5: 目前已上市的凝血因子表达载体列表凝血因子商品名来源所属公司重组 VIII 因子美国上市时间 Bioclate 中国仓鼠卵巢 (CHO) 细胞 Boehringer 1993 国内上市 Recombinate 1992 Baxter Advate Refacto 表达 Pfizer 惠氏 Xyntha Helixate FS CSL Bering 2.6 Kogenate FS Bayer BHK 细胞表达重组 VIIa 因子 Novoseven Novo Nordisk 重组 IX 因子 BeneFix CHO 细胞表达 Pfizer 长效重组 IX 因子 (Fc 融合蛋白 ) 长效重组 VIII 因子 (Fc 融合蛋白 ) Alprolix 人胚胎肾脏 (HEK) 细胞 Biogen Idec 表达 Eloctate 人凝血因子 Ⅷ 血浆提取绿十字 2 人凝血因子 Ⅷ 血浆提取华兰生物 2 人凝血因子 Ⅷ 血浆提取上海莱士人凝血因子 Ⅷ 血浆提取上海生物制品研究所 212 人凝血因子 Ⅷ 血浆提取山东泰邦 212 人凝血因子 Ⅷ 血浆提取同路生物 213 资料来源 :FDA CFDA 招商证券由哺乳动物宿主细胞 ( 如 CHO 细胞和 BHK 细胞 ) 表达的糖基化药物蛋白在分子结构理化特性和生物学功能方面最接近天然蛋白分子, 在糖基化蛋白药物生产中普遍应用但是哺乳动物宿主细胞表达技术壁垒较高, 培养条件和生产流程较为复杂, 国内重组蛋白企业的真核表达技术还不太成熟, 以拜耳的 Kogenate-FS 为例 : 由 2351 个氨基酸组成, 含有 25 个 N 糖基化位点, 为经糖基化修饰的人 Ⅷ 因子全长序列糖蛋白, 是目前重组技术表达的分子量最大且具有特定生物活性的蛋白, 生产发酵工艺及其复杂目前国产的凝血因子 VIII 产品还都是人血浆提取的凝血因子, 主要有上海莱士绿十字 ( 中国 ) 生物华兰生物山东泰邦 4 家血液制品企业生产冻干人凝血因子 VIII, 由于血浆来源受限导致凝血因子一直相对稀缺虽然进口的重组凝血因子具有疗效确切安全性较高等优点, 但是其不菲的价格令了部敬请阅读末页的重要说明 Page 14

15 分血友病患者望而却步, 这也就给国内具有价格优势的血浆提取人凝血因子产品提供了一定的市场空间目前国内的凝血因子制品市场主要由国产的人凝血因子制品 (VIII 因子及凝血酶原复合物 ) 和进口的重组凝血因子 (VIII 因子 VIIa 因子 ) 构成, 进口的重组 IX 因子 12 年才开始进入国内市场, 目前的规模还较小 2 国内凝血因子市场 5~13 年 CAGR 2 从国内样本医院的数据来看, 我国凝血因子制品市场增长迅速年, 国内样本医院凝血因子制品 ( 包括重组 VIII VIIa IX 因子, 人凝血 VIII 因子及凝血酶原复合物 ) 的销售额由 4943 万增加到 2.13 亿元, 年复合增长率为 2, 远高于其他类医药产品的增速图 15: 年国内样本医院凝血因子制品的销售情况销售额 ( 万元, 左轴 ) 增长率 ( 右轴 ) 资料来源 :PDB 招商证券自 28 年拜耳公司的重组 VIII 因子产品拜科奇进入国内市场以来, 增长十分迅速, 对国产人凝血因子市场产生了较大的影响,213 年其在国内样本医院的销售额为 7263 万元, 以 34.1% 的份额位居国内样本医院凝血因子产品首位另外值得一提的是, 百思特 (Baxter) 公司的重组 VIII 因子百因止和辉瑞旗下公司惠氏 (Wyeth) 的重组 VIII 因子任捷两个产品都于 212 年正式进入国内市场, 并取得良好的市场业绩,213 年两者在国内样本医院的销售额分别为 979 万和 13 万元 213 年诺和诺德公司的重组 VIIa 因子诺其在国内样本医院的销售额为 3578 万元, 以 16.8% 的份额位居国内样本医院凝血因子产品第二上海莱士的凝血因子产品包括人凝血因子 VIII 和凝血酶原复合物,213 年在国内样本医院的销售额 3172 万元, 以 15% 的份额居于第三华兰生物的凝血因子产品同样也包括人凝血因子 VIII 和凝血酶原复合物,213 年在国内样本医院的销售额 314 万元, 以 14.2% 的份额居于第四 213 年绿十字 ( 中国 ) 生物的人凝血因子 VIII 产品在国内样本医院的销售额 235 万元, 以 9.6% 的份额居于第五敬请阅读末页的重要说明 Page 15

16 图 16:25-214Q1 样本医院凝血因子市场的竞争格局拜耳诺和诺德上海莱士华兰生物绿十字 ( 中国 ) 其他 Q1 资料来源 :PDB 招商证券图 17:25-214Q1 样本医院凝血因子市场的分类情况重组 Ⅷ 因子重组 VIIa 因子人凝血 Ⅷ 因子凝血酶原复合物 Q1 资料来源 :PDB 招商证券 3 国内巨大的潜在市场需求远未满足由于凝血因子产品的使用, 血友病患者平均寿命在过去 4 年里平均每年增加一岁, 从 2 世纪 6 年代以前的 11 岁增长到今天的 6 岁以上 WFH 调研的数据显示 : 高收入国家将凝血因子类药品作为社会福利免费发放给患者使用, 凝血因子产品供应充足, 居民人均使用量超过 4IU, 患者人均使用量超过 8IU, 患者生活质量改善明显 ; 而中低收入国家, 由于国家财力和个人收入较低, 凝血因子类产品供应受限, 居民人均使用量低于.5IU, 根据我们测算 :21 年中国人均使用量约为.16IU,213 年约为.22IU 21 年以来, 国内血制品企业采浆量增长缓慢, 仅有 4 家企业批签发凝血因子, 导致近几年来中国人均使用量没有显著提升输注凝血因子剂量估算表 : 甲型血友病患者输注第八因子 (VIII): 体重 Kg 欲增加的凝血因子 %.5 = 所需单位数 IU, 例 : 所需因子 Ⅷ 单位 ( IU ) / 次 =.5 5 ( kg ) 3 (%)= 75 IU; 乙型血友病患者输注第九因子 (IX): 体重 Kg 欲增加的凝血因子 % 1. = 所需单位数 IU 世界血友病联盟 (WFH) 推荐的血友病治疗方案 : 以 7Kg 重度血友病患者为例, 最佳治疗方案 :2IU/Kg 7Kg 3 次 / 周 52 周 =2184IU; 中等水平治疗 :4IU; 最低水平治疗 :15~2IU 图 18:21 年各国人均凝血因子消费量 (IU/ 人 ) 印度泰国中国墨西哥巴西伊朗韩国日本俄罗斯加拿大德国美国英国资料来源 :WFH 招商证券敬请阅读末页的重要说明 Page 16

17 国内约有 1 万血友病患者, 根据中国国家血友病登记信息管理中心网站 214 年 8 月 16 日最新统计的数据显示 : 目前已在该中心登记患者总人数仅为 1.7 万人血友病患者需要终身注射凝血因子 : 血浆提取凝血因子来源受限, 市场供应十分紧俏, 重组凝血因子 ( 拜耳的重组凝血因子 25IU:1122 元 ) 仅在极少数地方进入医保, 高昂的费用给患者带来沉重的经济负担, 导致国内凝血因子人均消费量偏低图 19:213 年国内约供应 3 亿 IU 凝血因子类产品血浆提取, 1.88 亿 IU, 63% 拜耳 & 诺和, 1 亿 IU, 33% 其他,.12 亿 IU, 4% 资料来源 : 中检所招商证券根据中检所数据 :213 年凝血因子和凝血酶原复合物批签发约 1.88 亿 IU, 测算拜耳和诺和诺德凝血因子国内约 1 亿 IU, 其他合计约 1 万 IU, 总体市场供应量约 3 亿 IU 如果按照 WHO 和 WFH: 国民人均使用量 1IU 的目标, 国内凝血因子市场尚有 4~5 倍市场空间 4 国内凝血因子市场主要产品 4.1 拜科奇 (Kogenate FS) 图 2: 年拜科奇在国内样本医院的销售情况销售额 ( 万元, 左轴 ) 增长率 ( 右轴 ) 资料来源 :PDB 招商证券敬请阅读末页的重要说明 Page 17

18 拜科奇是拜耳公司在 28 年引入中国的重组 VIII 因子产品, 适用于患有 A 型血友病的成年人和儿童患者 (~16 岁 ) 出血症状的控制和预防拜科奇的快速引进主要得益于当时国内凝血因子药物的严重短缺, 并随后在国内市场取得了高速增长年其在国内样本医院的销售额由 542 万元增加到 8344 万元, 年复合增长率高达 91.4% 4.2 诺其 (Novoseven) 诺其是诺和诺德公司的重组 VIIa 因子, 适用人群为具有 Ⅶ 或 Ⅸ 凝血因子抑制物的先天性血友病患者获得性血友病患者先天性 FⅦ 缺乏症患者等年, 诺其在国内样本医院的销售额由 1355 万元增加到 3578 万元, 年复合增长率为 13% 图 21: 年诺其在国内样本医院的销售情况销售额 ( 万元, 左轴 ) 增长率 ( 右轴 ) 资料来源 :PDB 招商证券 4.3 上海莱士产品上海莱士主要从事生产和销售血液制品, 疫苗诊断试剂及检测器具并提供检测服务, 是国内最早实现血液制品批量生产的厂家之一, 其主要产品包括人血白蛋白静注人免疫球蛋白 (ph4) 人凝血因子 VIII 人凝血酶原复合物人纤维蛋白原冻干人凝血酶外用冻干纤维蛋白粘合剂等图 22: 年上海莱士的凝血因子制品在国内样本医院的销售情况人凝血因子 Ⅷ 销售额 ( 万元, 左轴 ) 凝血酶原复合物销售额 ( 万元, 左轴 ) 人凝血因子增长率 ( 右轴 ) 凝血酶原复合物增长率 ( 右轴 ) 资料来源 :PDB 招商证券敬请阅读末页的重要说明 Page 18

19 人凝血酶原复合物的适应症为先天性和获得性凝血因子 Ⅱ Ⅶ Ⅸ Ⅹ 缺乏症 ( 单独或联合缺乏 ) 年, 上海莱士的人凝血因子 VIII 在国内样本医院的销售额由 876 万元增加到 3171 万元, 年复合增长率为 17.4% 而上海莱士的凝血酶原复合物产品在国内样本医院的销售额却由 25 年 313 万元下降到 213 年的 963 元, 几乎已经停止销售 4.4 华兰生物产品华兰生物是从事血液制品研发和生产的国家级重点高新技术企业, 并于 1998 年首家通过了血液制品行业的 GMP 认证, 目前拥有人血白蛋白静注人免疫球蛋白凝血因子 VIII 人凝血酶原复合物外科用冻干人纤维蛋白胶等血液制品年, 华兰生物的人凝血因子 VIII 在国内样本医院的销售额由 97 万元增加到 1337 万元, 年复合增长率为 38.8% 华兰生物的凝血酶原复合物产品在国内样本医院的销售额由 25 年 752 万元增加到 213 年的 1677 万元, 年复合增长率为 1.5% 图 23: 年华兰生物的凝血因子制品在国内样本医院的销售情况人凝血因子 Ⅷ 销售额 ( 万元, 左轴 ) 凝血酶原复合物销售额 ( 万元, 左轴 ) 人凝血因子增长率 ( 右轴 ) 凝血酶原复合物增长率 ( 右轴 ) 资料来源 :PDB 招商证券 4.5 绿十字 ( 中国 ) 产品绿十字 ( 中国 ) 生物制品是韩国绿十字公司在中国投资兴建的外商独资企业, 投资 255 万美元, 是我国生产和销售血液制品生物制品生化试剂的大型现代化生物制药企业绿十字 ( 中国 ) 生物的人凝血因子 VIII 在国内样本医院的销售额由 53 万元增加到 235 万元, 年复合增长率为 57.8% 敬请阅读末页的重要说明 Page 19

20 图 24: 年绿十字 ( 中国 ) 的人凝血因子 VIII 在国内样本医院的销售情况 4 销售额 ( 万元, 左轴 ) 增长率 ( 右轴 ) 资料来源 :PDB 招商证券四国内重组凝血因子研发情况基因重组凝血因子由于避免了血浆杂蛋白和病毒的污染, 安全性更高, 供应得到保障, 国外 VIII 的供给主要以重组产品为主, 欧美国家 7 以上的凝血因子为基因重组来源目前国内已有三家企业已向国家药监局申请了注射用重组人凝血因子 Ⅷ( 冻干粉剂 ) 新药的临床试验表 6: 国内重组凝血因子研发情况药品名称受理号码承办日期企业名称办理状态状态开始日期 CXSL1461 京 214 年 7 月 11 日神州细胞 214 年 7 月 9 日注射用重组人凝血因子 Ⅷ 资料来源 : 米内网招商证券 CXSL1463 苏 214 年 7 月 11 日正大天晴申请临床 214 年 7 月 9 日 CXSL1447 京 214 年 7 月 3 日诺思兰德生物 214 年 7 月 1 日参考报告 : 1 重组蛋白药物行业深度报告系列之二 -- 快速增长的生长激素市场强者恒强 214/9/1 2 重组蛋白药物行业深度报告系列之一 : 全球重组蛋白药物市场趋缓抓住国内升级换代投资机会 214/8/18 敬请阅读末页的重要说明 Page 2

21 分析师承诺负责本研究报告的每一位证券分析师, 在此申明, 本报告清晰准确地反映了分析师本人的研究观点本人薪酬的任何部分过去不曾与现在不与, 未来也将不会与本报告中的具体推荐或观点直接或间接相关李珊珊 CPA, 厦门大学工商管理硕士, 全国工商联医药业商会医药工业委员会副秘书长, 中国成长型医药企业发展论坛副秘书长,8 年证券从业经验, 注册会计师 (CPA) 21 年加入招商证券, 目前为招商证券医药行业首席分析师徐列海, 中山大学金融学硕士, 生物技术会计双学士,29 年加入招商证券, 任医药行业分析师张同, 天津大学制药工程系硕士,2 年医药行业经验,211 年 3 月加入招商证券, 任医药行业分析师李勇剑, 北京大学医学部药物化学系硕士,1 年医药行业经验,213 年 7 月加入招商证券, 任医药行业研究助理投资评级定义公司短期评级以报告日起 6 个月内, 公司股价相对同期市场基准 ( 沪深 3 指数 ) 的表现为标准 : 强烈推荐 : 公司股价涨幅超基准指数 2 以上审慎推荐 : 公司股价涨幅超基准指数 5-2 之间中性 : 公司股价变动幅度相对基准指数介于 ±5% 之间回避 : 公司股价表现弱于基准指数 5% 以上公司长期评级 A: 公司长期竞争力高于行业平均水平 B: 公司长期竞争力与行业平均水平一致 C: 公司长期竞争力低于行业平均水平行业投资评级以报告日起 6 个月内, 行业指数相对于同期市场基准 ( 沪深 3 指数 ) 的表现为标准 : 推荐 : 行业基本面向好, 行业指数将跑赢基准指数中性 : 行业基本面稳定, 行业指数跟随基准指数回避 : 行业基本面向淡, 行业指数将跑输基准指数重要声明本报告由招商证券股份有限公司 ( 以下简称本公司 ) 编制本公司具有中国证监会许可的证券投资咨询业务资格本报告基于合法取得的信息, 但本公司对这些信息的准确性和完整性不作任何保证本报告所包含的分析基于各种假设, 不同假设可能导致分析结果出现重大不同报告中的内容和意见仅供参考, 并不构成对所述证券买卖的出价, 在任何情况下, 本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议除法律或规则规定必须承担的责任外, 本公司及其雇员不对使用本报告及其内容所引发的任何直接或间接损失负任何责任本公司或关联机构可能会持有报告中所提到的公司所发行的证券头寸并进行交易, 还可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务服务客户应当考虑到本公司可能存在可能影响本报告客观性的利益冲突本报告版权归本公司所有本公司保留所有权利未经本公司事先书面许可, 任何机构和个人均不得以任何形式翻版复制引用或转载, 否则, 本公司将保留随时追究其法律责任的权利敬请阅读末页的重要说明 Page 21

<4D F736F F D DD5D0C9CCD2BDD1B6C1D9B4B2D0E8C7F3D4B6CEB4C2FAD7E3B5C4C4FDD1AAD2F2D7D3CAD0B3A1>

<4D F736F F D DD5D0C9CCD2BDD1B6C1D9B4B2D0E8C7F3D4B6CEB4C2FAD7E3B5C4C4FDD1AAD2F2D7D3CAD0B3A1> 招商医医药重组蛋蛋白药药物行业业深度度报告系列之三 - 临床需需求远远未满足的凝凝血因子市场 2014-09-16 招商证券券医药团队招商医医讯兴迪迪金生物郑重声声明 : 本报告告版权归招商商证券医药团团队招商医讯所有请扫描该二维维码关注招招商医讯更多内容本篇篇深度报告, 放眼国际, 立足国内, 回顾顾了重组凝血血因子的发展展历程市场格格局市场规规模研发发现状及趋势欧美凝血因因子市场成熟熟寡头垄断,

正文目录一 凝血因子 血友病治疗不可替代药物 凝血因子分类 凝血机制 血友病 血友病是一种遗传疾病 血友病分型 血友病发病率 血友病的治疗依靠注射凝血因子 凝血因子药物的发

正文目录一凝血因子血友病治疗不可替代药物凝血因子分类凝血机制血友病血友病是一种遗传疾病血友病分型血友病发病率血友病的治疗依靠注射凝血因子凝血因子药物的发