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包贺汪
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1 1654 doi: / j. issn 鄄 484X 淤细胞因子诱导的杀伤细胞治疗恶性肿瘤安全性分析侯俊杰摇刘摇多摇倪志强摇周摇颖摇杨摇影摇方艳秋摇谭摇岩 ( 吉林省人民医院肿瘤生物治疗中心, 长春 ) 摇摇中图分类号摇 R735 郾 7 摇摇文献标志码摇 A 摇摇文章编号摇 1000 鄄 484X(2015)12 鄄 1654 鄄 05 [ 摘摇要 ] 摇目的 : 观察细胞因子诱导的杀伤细胞 (Cytokine 鄄 induced killer,cik) 在治疗恶性肿瘤中出现的不良反应, 分析不良反应发生的可能机制, 制定出具有针对性的防治措施, 指导临床工作方法 : 回顾性分析于 2013 年 5 月 ~ 2015 年 9 月在我院接受 CIK 细胞治疗的例恶性肿瘤患者的临床资料, 包括治疗相关的各种不良反应实验室检查采取的相应防治措施及疗效等结果 : 首次应用 CIK 细胞治疗后的不良反应包括 : 乏力 (10% ) 发热 (7 郾 25% ) 寒战 (4% ) 关节疼痛 (3% ) 全身炎症反应综合征样反应 (3% ) 消化道不适 (0 郾 96% ) 急性过敏样反应 (0 郾 08% ) 皮疹 (0 郾 08% ) 心绞痛 (0 郾 08% ) 肿瘤溶解综合征 (0% ) 感染 (0% ), 随着治疗疗程增加, 不良反应发生率增高, 以发热为主要表现, 于第 4 疗程后进入平台期, 对于合并血压增高或下降严重过敏样反应类全身炎症反应综合征样反应心绞痛者需对症处理, 余无需特殊处理, 在输注 CIK 细胞治疗前进行预处理可降低上述反应的发生率结论 :CIK 细胞治疗恶性肿瘤方法总体上安全可靠, 相关不良反应可控且可恢复, 罕见不良反应可能存在潜在风险 [ 关键词 ] 摇 CIK 细胞 ; 不良反应 ; 细胞因子 ; 淋巴细胞 Safety investigation of cytokine induced killer cell therapy in patients with malignant tumor HOU Jun 鄄 Jie, LIU Duo, NI Zhi 鄄 Qiang, ZHOU Ying, YANG Ying, FANG Yan 鄄 Qiu, TAN Yan 郾 Tumor Biological Treatment Center,Jilin Province People 爷 s Hospital,Changchun ,China [Abstract] 摇 Objective:To observe the adverse reactions of killer cytokine 鄄 induced ( CIK) in the treatment of malignant tumor and to analyze the possible mechanism,and to develop the targeted prevention and treatment measures 郾 Methods: The clinical data, including various adverse reactions, laboratory tests and the corresponding preventive measures against adverse reactions 郾 In patients with malignant tumor after treated with CIK cells from May 2013 to September 2015 were retrospectively analyzed 郾 Results: The main adverse reactions after the first infusion of CIK cells were weak (10% ),fever(7 郾 25% ),shiver (4% ),arthralgia (3% ),systemic in flammatory response syndrome reaction ( 3% ), digestive tract discomfort ( 0 郾 96% ), acute allergic reaction ( 0 郾 08% ), rash (0 郾 08% ),angina pectoris (0 郾 08% ),tumor lysis syndrome(0% ),infection(0% ) 郾 With the increase of the treatment,the incidence of adverse reactions increased and the fever was the main performance,after the fourth course into the platform 郾 The combination of blood pressure increased or decreased and severe allergic reaction and systemic inflammatory response syndrome was needed to be treated 郾 The CIK cells were pretreated before treatment could reduce the incidence of these reactions 郾 Conclusion: CIK cells therapy is a safe and effective adoptive immunotherapy for malignant tumor and its adverse reactions can be treated expectantly,but rare adverse reactions may have potential risks 郾 [Key words] 摇 Cytokine 鄄 induced killer cells;adverse reaction;cytokine;lymphocyte 摇摇肿瘤的免疫治疗现已成为继手术化疗放疗之后的第四种全新的治疗模式, 随着肿瘤临床治疗的发展, 肿瘤免疫治疗方法受到广泛的关注, 被淤本文受吉林省科技厅项目 ( No 郾 ; JH; JC; JH) 资助作者简介 : 侯俊杰 (1979 年 -), 男, 主治医师, 主要从事肿瘤综合治疗方面的研究,E 鄄 mail:houjunjie1979@ 163 郾 com 通讯作者及指导教师 : 方艳秋 (1968 年 -), 女, 博士, 教授, 主要从事恶性肿瘤的诊断与治疗的临床与科研工作, E 鄄 mail:yq 郾 fang@ 163 郾 com Science 杂志评选为 2013 年 10 项重大突破性成果之首 [1] 细胞免疫治疗为肿瘤免疫治疗的一种, 目的是通过调动机体的免疫系统, 增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力, 从而控制和杀伤肿瘤细胞细胞免疫治疗可有效防治恶性肿瘤的转移和复发, 延长肿瘤患者生存时间提高生活质量, 增强机体免疫功能, 是无法进行手术及放化疗的中晚期肿瘤患者首选治疗方案 [2] CIK 细胞是一种经体外诱导培养形成的具有肿瘤细胞杀伤活性的 NK 样 T 细胞, 其克服了淋巴因子激活的杀伤细胞 ( LAK) 肿瘤浸润细胞

编号摇 1000 鄄 484X(2015)12 鄄 1654 鄄 05 [ 摘摇要 ] 摇目的 : 观察细胞因子诱导的杀伤细胞 (Cytokine 鄄 induced killer,cik) 在治疗恶性肿瘤中出现的不良反应, 分析不良反应发生的可能机制, 制定出具有针对性的防治措施,

2 侯俊杰等摇细胞因子诱导的杀伤细胞治疗恶性肿瘤安全性分析摇第 12 期 1655 (TIL) 等细胞增殖能力差对肿瘤细胞毒性低的缺点, 能满足临床治疗的要求, 因此临床上得到了广泛应用 [3] 但针对 CIK 细胞治疗相关不良反应的系统报道较少本文对例自体 CIK 细胞治疗的患者进行回顾性分析, 结果显示此方法耐受性良好, 但仍有患者出现轻重不一的不良反应, 亦存在潜在的医疗风险, 对此报告如下 1 摇资料与方法 1 郾 1 摇临床资料摇回顾 2013 年 5 月 ~ 2015 年 9 月我院肿瘤生物治疗研究中心收治的例恶性实体肿瘤患者, 男性 679 例, 女性 561 例, 年龄 16 ~ 95 岁, 平均 68 岁均经病理诊断确诊为恶性肿瘤, 并除外自身免疫性疾病的患者, 其中肺癌 287 例, 胃癌 153 例, 结直肠癌 145 例, 肝癌 134 例, 乳腺癌 90 例, 其他肿瘤 430 例患者行 CIK 治疗前经医院伦理委员会通过, 并签定治疗知情同意书, 细胞单采前患者行全身评估, 包括基本生命体征记录 ( 体温呼吸脉搏血压 ), 常规指标检查 : 血常规肝肾功能血凝心电图 1 郾 2 摇 CIK 细胞的制备摇采集外周血单个核细胞经 Ficoll 淋巴分离液梯度离心 (2 000 r / min 伊 30 min), 取白膜层的单个核细胞,0 郾 9% NaCl 注射液洗涤 3 次后悬浮在 RPMI1640( Gibco 誖,Invitrogen 公司, 美国 ) 中,5% CO 2 37 益孵箱中放置 2 h, 调整非贴壁细胞密度为 2 伊 10 6 ml -1, 用含 10% 胎牛血清 ( EXCE LL 誖生物公司, 上海 ) 的初始培养基在 37 益 5% CO 2 条件下培养, 并在培养基中添加 IFN 鄄酌 U / ml 和 rhil 鄄 U / ml( 均购自北京双鹭药业有限公司, 北京 ) 以及 50 ng / ml 抗人 CD3 单克隆抗体 (T&L 生物公司, 北京 ) 每 2 d 按照细胞浓度添加新鲜培养基及 rhil 鄄 2(1 000 U / ml), 培养至 7 d 后收集细胞, 细胞存活率在 95% 以上在符合 GLP 标准的无菌实验室培养配制成 CIK 细胞悬液, 采血后培养每天抽取培养上清, 检测细菌真菌支原体解脲及内毒素等, 所有样本检测结果为阴性 1 郾 3 摇 CIK 细胞的回输摇均采用患者自身的外周血细胞经体外扩增后回输, 对 CIK 细胞上清液进行了病原微生物及细菌内毒素检查, 检测合格后, 以静脉输液的方法连续 6 次回输治疗, 总量达到至少 10 伊个细胞, 每次回输后均需应用生理盐水冲洗瓶壁及输液管壁, 避免瓶壁残留, 保证细胞足数量回输 1 郾 4 摇不良反应观察摇观察并记录 CIK 细胞治疗前后及治疗过程中患者有无发热寒战恶心呕吐皮疹嗜睡乏力血压变化呼吸困难关节疼痛胸闷等不良反应 ; 记录心电图变化 ; 记录肝肾功能心功能自身抗体等变化对有不良反应者, 给予相应对症处理高热患者均行血常规及血培养检查, 除外感染因素 2 摇结果 2 郾 1 摇 CIK 治疗不良反应发生及外周血免疫指标情况摇其中 362(29 郾 2% ) 例出现不良反应, 其中肺癌 78 例, 胃癌 41 例, 结直肠癌 38 例, 肝癌 41 例, 乳腺癌 31 例, 其他肿瘤 133 例, 不良反应发生率的高低肿瘤发病率之间未见显著相关性, 见表 1 常见乏力发热寒战关节疼痛全 ` 身炎性反应综合征, 少见消化道症状急性过敏样反应皮疹心绞痛等, 未见肿瘤溶解综合征及感染, 其中部分患者可同时具有乏力发热寒战关节痛等复合症状, 具体见表 2 3 治疗后外周血淋巴细胞免疫表型分析 :CD3 + CD3 + CD4 + 表达上调, CD3 + CD8 + 表达下调, CD4 + / CD8 + 及 NK(% ) 表达上调, 见表 4 2 郾 2 摇 CIK 治疗常见不良反应发生摇 (1) 乏力 : 乏力为最常见症状, 具有主观性, 伴随整个疗程, 不影响日常生活, 一般于治疗结束后 24 ~ 48 h 内自然恢复, 无需特殊处置 (2) 发热 : 发热是 CIK 细胞治疗中常见且突出的不良反应, 发生率为 7 郾 25%, 一般在 CIK 细胞回输后 2 ~ 12 h 出现体温升高 (37 郾 3 ~ 41 郾 7 益 ), 多数可自行缓解, 持续大约 2 ~ 8 h, 少数患者需服用解热药物缓解高热症状低热患者应多饮水, 物理降温为主, 如外用退热贴, 同时查血常规, 表 1 摇 Tab. 1 摇表 2 摇肿瘤类型与 CIK 治疗不良反应发生的相关性 Correlation between tumor type and incidence of adverse reactions of CIK therapy Cancer type All patients Patients with adverse reactions P 鄄 value Lung cancer 23 郾 2% 21 郾 6% >0 郾 05 Gastric cancer 12 郾 3% 11 郾 2% >0 郾 05 Colorectal cancer 11 郾 7% 10 郾 6% >0 郾 05 Tab. 2 摇 Adverse reactions Liver cancer 10 郾 8% 11 郾 4% >0 郾 05 Breast cancer 7 郾 3% 8 郾 4% >0 郾 05 Other 34 郾 7% 36 郾 8% >0 郾 05 CIK 治疗的常见不良反应 Common adverse reactions of CIK therapy Fatigue Fever Shiver arthralgia SIRS Symptoms complex Number(n) Percent (% ) 10 7 郾

2015 年 9 月我院肿瘤生物治疗研究中心收治的 1 240 例恶性实体肿瘤患者, 男性 679 例, 女性 561 例, 年龄 16 ~ 95 岁, 平均 68 岁均经病理诊断确诊为恶性肿瘤, 并除外自身免疫性疾病的患者, 其中肺癌 287 例, 胃癌 153 例, 结直肠癌

3 1656 表 3 摇 CIK 治疗的少见不良反应 Tab. 3 摇 Rare adverse reactions of CIK therapy Adverse Digestive tract Acute Angina Tumor lysis Rash reactions discomfort allergic reaction pectoris syndrome Infection Number( n) Percent (% ) 0 郾 96 0 郾 08 0 郾 08 0 郾表 4 摇 CIK 治疗前后外周血免疫指标变化 (%) Tab. 4 摇 Changes of immune parameters in peripheral blood of CIK therapy(%) Groups CD3 + CD3 + CD4 + CD3 + CD8 + CD4 + / CD8 + NK (% ) Pre 鄄 treatment 56 郾 12 依 10 郾 7 31 郾 54 依 6 郾郾 43 依 6 郾 91 1 郾 03 依 0 郾郾 10 依 4 郾 25 Post 鄄 treatment 摇 70 郾 71 依 7 郾 14 1) 39 郾 2 依 7 郾 26 1) 18 郾 06 依 8 郾 15 1) 2 郾 11 依 2 郾 30 1) 20 郾 22 依 7 郾 15 1) Note:1)P<0 郾 05 significant as compared to Pre 鄄 treatment 图 1 摇发热与疗程数的相关性 Fig. 1 摇 Association of fever and therapeutic courses 除外感染可能 ; 持续高热者 ( >38 郾 5 益 ), 给予药物降温联合退热药物, 如口服布洛芬或肛塞消炎痛栓等, 并查血常规血培养等, 待除外感染本回顾分析 : 首次输注 CIK 细胞至第 6 疗程结束患者发热例数 ( 百分比,n = 1 240) 分别为 90(7 郾 25% ) 101 (8 郾 10% ) 110 (8 郾 90% ) 182 (14 郾 70% ) 186 (15 郾 00% ) 186 (15 郾 00% ), 发现第 4 疗程时发热患者比例显著升高,4 ~ 6 疗程患者发热数进入平台期, 见图 1 (3) 关节疼痛 : 多与发热寒战症状同时出现, 一般在输注后第 2 天诱发关节疼痛, 可伴发于治疗全程, 治疗结束后 24 ~ 48 h 自然消退, 症状明显者应用非甾体类抗炎药可缓解, 如阿司匹林肠溶片 (4) 消化道不适 :12 例患者回输 CIK 细胞过程中出现上消化道不适症状, 主要表现为食欲下降腹胀轻度腹泻, 无明显腹痛,CIK 细胞输注结束 2 ~ 3 d 后可自行缓解, 无需特殊处置 (5) 全身炎症反应综合征样反应 : 一般在回输后 1 ~ 2 h 内相继出现寒战高热, 本分析测得腋下温度在 38 郾 0 ~ 40 郾 3 益之间, 多数体温在 39 郾 0 益以内, 心率 >90 次 / min, 呼吸 >20 次 / min, 四肢末端皮温相对低查血培养阴性, 血常规 : 白细胞中性粒细胞升高, 淋巴细胞数下降肾功能 : 尿素氮和或肌酐升高,C 鄄反应蛋白升高电解质 : 血清钙磷下降经过补液抗过敏抗炎等对症处理,36 例患者于 30 ~ 90 min 内缓解,1 例 120 min 后症状缓解 37 例患者于再次输注 CIK 细胞治疗前 30 min 行预处理 ( 如应用抗过敏抗炎等药物 ), 可有效预防上述症状,CIK 细胞输注结束 48 ~ 72 h 复查上述指标均恢复正常 2 郾 3 摇 CIK 治疗的少见不良反应摇 (1) 皮疹 : 发生 1 例, 于回输后第 2 天出现, 为扁平荨麻样皮疹, 压之褪色, 呈散在片状分布, 躯干四肢均可见, 无皮损发生, 给予扑尔敏抗组胺药物治疗后 2 h 皮疹消失 (2) 急性过敏样反应 : 本统计出现 1 例, 在输注 CIK 细胞输注过程中出现高热寒战颜面浮肿呼吸急促声音嘶哑心悸查体 : 血压无明显下降, 眼睑浮肿, 口唇及四肢端发绀, 咽部充血, 第一心音亢进, 双肺满布哮鸣音, 呼气相延长, 四肢端厥冷给予紧急吸氧多功能监护抗过敏 ( 肾上腺素地塞米松 ) 补液等对症治疗后约 2 h 后缓解,24 h 后恢复正常, 终止 CIK 细胞生物治疗 (3) 心绞痛 : 本分析出现发热伴心绞痛 1 例, 表现为左心前区不适, 放射至左肩胛部, 有发闷感, 心电图 : 心率 96 次 / min,v1 ~ V6 导联 ST 鄄 T 压低, 心肌酶正常, 舌下含服硝酸甘油 2 min 后上述症状缓解, 心电图恢复正常之后 CIK 细胞治疗过程中, 行预处理发热舌下含服硝酸甘油口服丹参滴丸治疗, 未再发心绞痛, 规范完成 CIK 细胞生物治疗

0 郾 96 0 郾 08 0 郾 08 0 郾 08 0 0 表 4 摇 CIK 治疗前后外周血免疫指标变化 (%) Tab.

4 侯俊杰等摇细胞因子诱导的杀伤细胞治疗恶性肿瘤安全性分析摇第 12 期摇讨论据 WHO 统计, 目前全世界每年约有新发恶性肿瘤病例万, 其中每年约 600 ~ 700 万人死亡, 而在我国, 根据国家癌症登记中心 2012 年中国肿瘤登记年报公布的信息显示 : 中国每年新增癌症患者 312 万左右, 日确诊病例数人, 即每分钟有 6 人被诊断为恶性肿瘤, 而且该数字在持续激增, 并呈现年轻化, 发病率及死亡率呈走高趋势, 恶性肿瘤成为威胁人们生命的头号杀手传统的肿瘤治疗方案, 如手术放疗及化疗等, 均因存在治疗禁忌复发耐药多器官组织毒性等多因素限制了传统方案的临床应用, 且严重影响了患者生活质量, 不能满足患者临床需求 [4] ; 靶向治疗药物的异军突起, 为肿瘤治疗带来了新的曙光, 然而分子靶向药物靶点单一, 疗效维持时间较短, 最终均因耐药无效而复发, 少数患者则因无法耐受靶向治疗药物的毒性被迫终止治疗, 亦使疾病未控而进展, 即靶向治疗存在一定局限性因此, 亟待开发出一种耐受性良好疗效显著且可维持治的抗肿瘤方法肿瘤过继免疫疗法中的 CIK 细胞生物治疗, 具有清除微小肿瘤残留病灶降低肿瘤复发转移率提高放化疗疗效及降低其不良反应改善患者生活质量延长生存期等, 无疗程及总剂量限制, 是传统治疗方案的强有力补充, 在肿瘤综合治疗中起着重要的作用 [5], 临床小样本统计显示该治疗方法安全 [6], 但缺乏大样本回顾性分析本中心回顾性分析显示, 乏力为最常见症状, 主观性较强, 不影响日常生活及完成治疗乏力原因为细胞因子等炎症介质所致, 无需特殊处置 CIK 细胞生物治疗中常见且突出的副作用为发热寒战, 机体发热为外源性致热源及内源性致热源所致, 在 CIK 制备过程中及回输前我们均进行了外源微生物的检测, 排除了污染的可能, 出现发热后及时对剩余的细胞行细菌内毒素检测, 亦除外了感染因素, 所以, 内源性致热源为导致该发热直接因素分析出现发热的可能原因为回输的 CIK 细胞可分泌大量的炎症介质, 如 IL 鄄 2 IL 鄄 6 IFN 鄄酌肿瘤坏死因子 (TNF) 粒鄄巨噬细胞集落刺激因子 (GM 鄄 CSF) 等, 这些因子恰是内源性致热源, 其通过血脑屏障, 直接作用于下丘脑体温调节中枢, 将温度调定点上移, 引起体温升高, 导致发热, 甚至寒战, 由于首次输注 CIK 细胞时, 炎症介质量少, 机体可将其自然代谢, 所以可以解释首次输注 CIK 细胞后并不是所有的患者都发热, 且多数发热可自行缓解, 无需特殊处置机体在致热源不清除情况下, 体温调定点不下移, 热不能自然退去 [7], 所以随着 CIK 细胞输注疗程增加发热比例上升一般情况下, 患者需要连续输注 CIK 细胞 4 ~ 6 疗程, 所以表现为 4 ~ 6 疗程时发热患者比例升高, 与本统计结果相符 CIK 细胞分泌的大量炎症介质, 既是内源性致热源, 又是其发挥抗肿瘤作用及调节免疫系统必不可少的细胞因子 [8,9], 所以目前发热寒战症状根本上是不可避免的, 必要时可以给予解热镇痛药对症处置生理状态下细胞因子在人体液中的浓度较低, 但大量产生和分泌会使机体的免疫反应增强, 病例中出现的发热皮疹关节疼痛消化道不适全身反应综合征样反应等症状均与静脉回输 CIK 细胞后体内细胞因子上调密切相关 [10], 是出现复合症状的直接因素此外, 某些细胞因子, 尤其是 TNF 鄄琢, 是导致炎性介质级联反应的始发因子, 具有核心作用, 能介导其他细胞因子如 IL 鄄 6 IL 鄄 4 等的释放, 呈级联样激活, 介导细胞炎性反应, 促进中性粒细胞的活化聚集, 出现多组织器官损伤如果 TNF 鄄琢的剂量过大可引发典型的全身炎症反应综合征 ( SIRS), 有可能进展为多器官功能障碍综合征 [11] 我们观察的病例中有 10 例出现类 SIRS 样反应, 未进展至多器官功能障碍综合征, 经积极补液抗过敏抗炎等对症处理, 患者 72 h 内基本恢复正常其中 12 例患者回输过程中出现上消化道不适症状, 主要表现为食欲下降饱胀感, 偶伴轻度腹泻, 持续 2 ~ 3 d, CIK 细胞输注结束 2 ~ 3 d 后可自行缓解, 无需特殊处置, 上述症状与 CIK 细胞输注具有相关性, 但具体机制仍不明确同时细胞因子分泌失衡在皮疹的病理及生理过程中发挥重要的作用 [12], 所以皮疹可为 CIK 细胞输注后少见不良症状之一 CIK 细胞输注后出现的急性过敏样反应可归因于 T 细胞激肽系统补体系统的激活, 本研究中首次输注 CIK 细胞发生急性过敏样反应 1 例, 由于再次接触过敏源可导致过敏激发, 存在诱发效应器官功能衰竭的可能, 故终止治疗本研究发现发热伴心绞痛患者 1 例, 给予舌下含服硝酸甘油处置后 2 min 症状缓解, 心电图恢复正常之后 CIK 细胞治疗过程中, 行预处理发热舌下含服硝酸甘油口服丹参滴丸治疗, 未再发心绞痛, 规范完成 CIK 细胞生物治疗患者发热时心率增快, 心输出力量增大, 增加了心脏做功及耗氧量, 诱发了心绞痛发生, 存在发生心肌梗死的风险肿瘤患者通常不会因为心率增高而出现心绞痛, 多见于同时存在心脏基础疾病者, 如冠状动脉粥样硬化

杀手传统的肿瘤治疗方案, 如手术放疗及化疗等, 均因存在治疗禁忌复发耐药多器官组织毒性等多因素限制了传统方案的临床应用, 且严重影响了患者生活质量, 不能满足患者临床需求 [4] ; 靶向治疗药物的异军突起, 为肿瘤治疗带

5 1658 缺血性心肌病者, 因此在输注 CIK 细胞生物治疗前需对患者行相关心脏疾病筛查, 对高危患者行超前干预, 以便完成治疗综上所述,CIK 细胞回输后出现的不良反应, 其中全身炎症反应综合征急性过敏样反应心绞痛等少见的不良反应需要紧急对症处理, 其余无需特殊治疗, 除急性过敏样反应以外, 其余不良反应并不影响患者的后续治疗, 不良反应发生率远低于放化疗治疗, 说明此疗法较安全, 但是亦存在少见的潜在风险 ; 本回顾性分析未发生肿瘤溶解综合征感染等不良反应, 但不能除外无该不良反应发生的可能 ; 本文提及的 CIK 细胞治疗后出现的不良反应及处理方法可供参考 ; 为降低常见不良反应的发生, 在 CIK 细胞单采前对患者行风险评估, 在 CIK 细胞回输时可给予个体化的预防措施, 使广大患者群获益参考文献 : [1] 摇 Couzin FJ 郾 Breakthrough of the year 2013 郾 Cancer immunotherapy [J]. Science,2013,342(6165):1432 鄄 1433 郾 [2] 摇 June CH,Riddell SR,Schumacher TN 郾 Adoptive cellular therapy: a race to the finish line [ J ]. Sci Transl Med, 2015, 7 (280):280ps7 郾 [3] 摇 Wang X,Yu W,Li H,et al 郾 Can the dual 鄄 functional capability of CIK cells be used to improve antitumor effects[j]. Cell Immunol, 2014,287(1):18 鄄 22 郾 [4] 摇吴摇菲, 林国桢, 张晋昕郾我国恶性肿瘤发病现状及趋势 [ J]. 中国肿瘤,2012,21(2):81 鄄 85 郾 [5] 摇庞佳楠, 崔久嵬郾细胞因子诱导的杀伤细胞治疗肿瘤的研究进展 [J]. 中华临床医师杂志,2014,8(15):2889 鄄 2893 郾 [6] 摇马学斌, 马摇聪, 邱摇伟, 等郾 CIK 细胞治疗 90 例肿瘤患者的安全性分析 [J]. 肿瘤学杂志,2014,20(3):230 鄄 233 郾 [7] 摇刘正印郾发热原因待查的诊断思路及处理原则 [ J]. 中国临床医生,2012,40(10):3 鄄 5 郾 [8] 摇 Verneris MR,Karami M,Baker J,et al. Role of NKG2D signaling in the cytotoxicity of activated and expanded CD8 + T cells [ J]. Blood,2004,103(8):3065 鄄 3072 郾 [9] 摇 Kornacker M,Moldenhauer G,Herbst M,et al. Cytokine 鄄 induced killer cells against autologous CLL: direct cytotoxic effects and induction of immune accessory molecules by interferon 鄄 gamma [J]. Int J Cancer,2006,119(6):1377 鄄 1382 郾 [10] 摇 Papa AE 郾 Cytokine levels in Crimean 鄄 Congo hemorrhagic fever [J]. J Clin Virol,2006,36(04):272 鄄 276 郾 [11] 摇 Li A,Xiong J,Chen Z 郾 IL 鄄 6,TNF 鄄琢,and inos is associated with decreased colonic contraction in rats with multiple organ dysfunction syndrome[j]. J Surg Res,2012,178(2):e51 鄄 e57 郾 [12] 摇 Aschina LA, Baranova NI, Kojenkova SV 郾 The comparative characteristic of cytokine production in serum and whole blood in patients with chronic autoimmune nettle rash [ J ]. Klin Lab Diagn,2015,60(3):35 鄄 37 郾 [ 收稿 2015 鄄 09 鄄 16] ( 编辑摇张晓舟 ) ( 上接第 1653 页 ) [11] 摇 Wang X, Yang X, Yang C, et al. Crystal structure of outer membrane protein NMB0315 from Neisseria meningitidis [ J ]. PLoS One,2011,6(10):e26845 郾 [12] 摇 Ying S,He J,Yu M,et al. Recombinant Neisseria surface protein A is a potential vaccine candidate against Neisseria meningitides serogroup B[J]. Mol Med Rep,2014,10(3):1619 鄄 1625 郾 [13] 摇李学荣郾核酸疫苗及其免疫机制研究 [ J]. 中国人兽共患病杂志,2000,16(06):82 鄄 86 郾 [14] 摇 Mandrell RE, Griffiss JM, Macher BA 郾 Lipooligosaccharides ( LOS) of Neisseria gonorrhoeae and Neisseria meningitidis have components that are immunochemically similar to precursors of human blood group antigens 郾 Carbohydrate sequence specificity of the mouse monoclonal antibodies that recognize crossreacting antigens on LOS and human erythrocytes[ J]. J Exp Med,1988, 168(1):107 鄄 126 郾 [15] 摇 McGee DJ,Rest RF 郾 Regulation of gonococcal sialyltransferase,li 鄄 pooligosaccharide,and serum resistance by glucose,pyruvate,and lactate[j]. Infect Immun,1996,64(11):4630 鄄 4637 郾 [16] 摇 Gulati S,McQuillen DP,Mandrell RE,et al. Immunogenicity of Neisseria gonorrhoeae lipooligosaccharide epitope 2C7, widely expressed in vivo with no immunochemical similarity to human glycosphingolipids[j]. Infect Dis,1996,174(6):1223 鄄 1237 郾 [17] 摇 Gulati S, McQuillen DP, Sharon J, et al. Experimental immunization with a monoclonal anti 鄄 idiotope antibody that mimics the Neisseria gonorrhoeae lipooligosaccharide epitope 2C7 [J]. Infect Dis,1996,174(6):1238 鄄 1248 郾 [18] 摇 Martin D,Cadieux N,Hamel J,et al. Highly conserved Neisseria meningitidis surface protein confers protection against experimental infection[j]. Exp Med,1997,185(7):1173 鄄 1183 郾 [19] 摇 Jung DJ,An JH,Kurokawa K,et al. Specific serum Ig recognizing staphylococcal wall teichoic acid induces complement 鄄 mediated opsonophagocytosis against Staphylococcus aureus [ J ]. J Immunol,2012,189(10):4951 鄄 4959 郾 [20] 摇 da HVP, Conceicao FR, Dellagostin OA, et al. Non 鄄 toxic derivatives of LT as potent adjuvants[ J]. Vaccine,2011,29(8): 1538 鄄 1544 郾 [21] 摇 Trotter CL,Yaro S,Njanpop 鄄 Lafourcade BM,et al. Seroprevalence of bactericidal,specific IgG antibodies and incidence of meningitis due to group A Neisseria meningitidis by age in Burkina Faso 2008[J]. PLoS One,2013,8(2):e55486 郾 [22] 摇 Arenas J,Nijland R,Rodriguez FJ,et al. Involvement of three me 鄄 ningococcal surface 鄄 exposed proteins,the heparin 鄄 binding protein NhbA,the alpha 鄄 peptide of IgA protease and the autotransporter protease NalP, in initiation of biofilm formation [ J ]. Mol Microbiol,2013,87(2):254 鄄 268 郾 [23] 摇 Roman M, Martin 鄄 Orozco E, Goodman JS, et al. Immunostimulatory DNA sequences function as T helper 鄄 1 鄄 promoting adjuvants[j]. Nat Med,1997,3(8):849 鄄 854 郾 [ 收稿 2015 鄄 06 鄄 15 摇修回 2015 鄄 07 鄄 10] ( 编辑摇倪摇鹏 )

感染等不良反应, 但不能除外无该不良反应发生的可能 ; 本文提及的 CIK 细胞治疗后出现的不良反应及处理方法可供参考 ; 为降低常见不良反应的发生, 在 CIK 细胞单采前对患者行风险评估, 在 CIK 细胞回输时可给予个体化的预防

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲