808 ISSN (print) ISSN (online) 世 界 华 人 消 化 杂 志 2014 年 2 月 28 日 第 22 卷 第 6 期 研 发 前 沿 高 强 度 聚 焦 超 声 (high intensity focused ultrasou
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1 文 献 综 述 REVIEW 世 界 华 人 消 化 杂 志 2014 年 2 月 28 日 ; 22(6): ISSN (print) ISSN (online) 高 强 度 聚 焦 超 声 在 结 直 肠 癌 肝 转 移 治 疗 中 的 临 床 应 用 刘 贤 伟, 周 丁 华 刘 贤 伟, 九 江 市 第 一 人 民 医 院 普 通 外 科 江 西 省 九 江 市 周 丁 华, 中 国 人 民 解 放 军 第 二 炮 兵 总 医 院 肝 胆 外 科 B 病 区 北 京 市 刘 贤 伟, 住 院 医 师, 硕 士, 主 要 从 事 普 通 外 科 肿 瘤 的 研 究. 作 者 贡 献 分 布 : 本 文 由 刘 贤 伟 综 述 ; 周 丁 华 审 校. 通 讯 作 者 : 周 丁 华, 教 授, 主 任 医 师, 博 士 生 导 师, , 北 京 市 西 城 区 新 街 口 外 大 街 16 号, 第 二 炮 兵 总 医 院 肝 胆 外 科 B 病 区. zhoudh@sina.com 电 话 : 收 稿 日 期 : 修 回 日 期 : 接 受 日 期 : 在 线 出 版 日 期 : Application status of high intensity focused ultrasound in treatment of colorectal cancer liver metastases Xian-Wei Liu, Ding-Hua Zhou Xian-Wei Liu, Department of General Surgery, the First People s Hospital of Jiujiang City, Jiujiang , Jiangxi Province, China Ding-Hua Zhou, Department of Hepatobiliary Surgery, the Second Artillery General Hospital Beijing, Beijing , China Correspondence to: Ding-Hua Zhou, Professor, Chief Physician, Doctoral Tutor, Department of Hepatobiliary Surgery, the Second Artillery General Hospital Beijing, 16 Xinjiekouwai Road, Xicheng District, Beijing , China. zhoudh@sina.com Received: Revised: Accepted: Published online: Abstract The liver is the most common and important site of metastases for colorectal cancer, and liver metastasis is one of the important factors leading to treatment failure in colorectal cancer. The traditional methods for treating liver metastases of colorectal cancer (CRLM) are not satisfactory and are often associated with a poor prognosis. High intensity focused ultrasound (HIFU) as a new technique for local ablation of solid tumors not only has advantages of less trauma, fewer complications, faster recovery and definite tumor necrosis, but also can preserve and enhance the host anti-tumor immunity. In recent years, HIFU ablation has been increasingly used for the therapy of tumors in clinical settings. This paper gives an overview of mechanisms of action and application status of HIFU in the treatment of colorectal cancer liver metastases, and explores current challenges and future perspectives Baishideng Publishing Group Co., Limited. All rights reserved. Key Words: High intensity focused ultrasound; Colorectal cancer; Liver metastases; Comprehensive treatment Liu XW, Zhou DH. Application status of high intensity focused ultrasound in treatment of colorectal cancer liver metastases. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2014; 22(6): URL: com/ /22/807.asp DOI: org/ /wcjd.v22.i6.807 摘 要 肝 脏 是 结 直 肠 癌 最 常 见 也 最 重 要 的 转 移 部 位, 而 肝 转 移 是 结 直 肠 癌 治 疗 失 败 最 重 要 的 因 素 之 一. 传 统 方 式 治 疗 结 直 肠 癌 肝 转 移 (colorectal liver metastases, CRLM) 效 果 不 理 想, 预 后 欠 佳. 高 强 度 聚 焦 超 声 (high intensity focused ultrasound, HIFU) 是 近 年 来 发 展 迅 速 的 实 体 肿 瘤 局 部 消 融 新 技 术, 其 不 仅 具 有 创 伤 小 并 发 症 少 恢 复 快 及 肿 瘤 组 织 坏 死 确 切 等 优 点, 还 能 保 存 和 提 高 宿 主 抗 肿 瘤 免 疫 能 力. 近 年 来, HIFU 局 部 消 融 技 术 在 临 床 肿 瘤 治 疗 中 的 应 用 逐 步 深 入, 本 文 拟 就 其 治 疗 结 直 肠 癌 肝 转 移 的 机 制 现 状 作 一 简 要 综 述, 并 探 讨 目 前 存 在 的 问 题, 展 望 临 床 应 用 前 景 年 版 权 归 百 世 登 出 版 集 团 有 限 公 司 所 有. 关 键 词 : 高 强 度 超 声 聚 焦 ; 结 直 肠 癌 ; 肝 转 移 ; 综 合 治 疗 核 心 提 示 : 结 直 肠 癌 肝 转 移 的 治 疗 难 点 在 于 反 复 复 发, 而 高 强 度 聚 焦 超 声 治 疗 的 特 点 之 一 就 是 具 有 可 重 复 性, 同 时 其 创 伤 小 并 发 症 少 恢 复 快 及 肿 瘤 组 织 坏 死 确 切, 还 能 保 存 和 提 高 宿 主 的 抗 肿 瘤 免 疫 能 力, 若 将 来 能 找 到 良 好 的 联 合 治 疗 方 法, 将 对 控 制 结 直 肠 癌 肝 转 移 的 进 展 和 预 防 复 发 具 有 重 大 临 床 研 究 意 义. 背 景 资 料 结 直 肠 癌 是 常 见 的 消 化 系 恶 性 肿 瘤, 肝 脏 是 结 直 肠 癌 最 常 见 也 最 重 要 的 转 移 部 位, 非 手 术 的 多 学 科 综 合 治 疗 已 成 为 结 直 肠 癌 肝 转 移 患 者 的 主 要 治 疗 方 法. 高 强 度 聚 焦 超 声 (high intensity focused ultrasound, HIFU) 是 实 体 肿 瘤 局 部 消 融 新 技 术, 不 仅 具 有 创 伤 小 并 发 症 少 恢 复 快 及 肿 瘤 组 织 坏 死 确 切 等 优 点, 还 能 保 存 和 提 高 宿 主 的 抗 肿 瘤 免 疫 能 力. 总 结 和 分 析 HIFU 在 治 疗 结 直 肠 癌 肝 转 移 的 疗 效 及 目 前 存 在 的 问 题 具 有 重 大 的 临 床 意 义. 同 行 评 议 者 何 向 辉, 教 授, 天 津 医 科 大 学 总 医 院 普 通 外 科
2 808 ISSN (print) ISSN (online) 世 界 华 人 消 化 杂 志 2014 年 2 月 28 日 第 22 卷 第 6 期 研 发 前 沿 高 强 度 聚 焦 超 声 (high intensity focused ultrasound, HIFU) 联 合 其 他 方 法 治 疗 结 直 肠 癌 肝 转 移 (colorectal liver metastases, CRLM) 是 近 年 研 究 的 热 点. 今 后 的 研 究 需 要 在 大 样 本 多 中 心 的 研 究 基 础 上, 尽 可 能 多 的 得 出 HIFU 与 其 他 疗 法 之 间 共 同 作 用 的 机 制, 同 时 总 结 分 析 共 同 作 用 时 最 好 的 联 合 方 式 及 疗 效 的 影 响 因 素. 刘 贤 伟, 周 丁 华. 高 强 度 聚 焦 超 声 在 结 直 肠 癌 肝 转 移 治 疗 中 的 临 床 应 用. 世 界 华 人 消 化 杂 志 2014; 22(6): URL: DOI: dx.doi.org/ /wcjd.v22.i 引 言 结 直 肠 癌 为 常 见 的 消 化 系 恶 性 肿 瘤 之 一, 早 期 虽 无 明 显 临 床 症 状, 但 就 诊 时 已 发 生 转 移 的 患 者 达 15%-30% [1]. 肝 脏 作 为 结 直 肠 癌 最 常 见 也 最 重 要 的 转 移 部 位 [2], 50%-60% 的 结 直 肠 癌 患 者 最 后 将 发 生 肝 转 移 [3,4]. 传 统 理 论 认 为 肝 切 除 术 是 结 直 肠 癌 肝 转 移 (colorectal liver metastases, CRLM) 患 者 唯 一 可 获 得 长 期 生 存 的 治 疗 方 法 [5]. 然 而, 在 结 直 肠 癌 肝 转 移 的 患 者 中, 80%-85% 的 患 者 因 为 肿 瘤 大 小 位 置 及 肝 内 多 发 转 移 等 诸 多 原 因, 无 法 行 肝 切 除 术 [6] ; 即 使 能 行 手 术 切 除 治 疗 的 患 者, 复 发 率 也 接 近 65% [7] ; 而 对 于 反 复 行 肝 切 除 术 的 患 者, 手 术 成 功 率 也 越 来 越 低 [7,8]. 因 而, 非 手 术 的 多 学 科 综 合 治 疗 成 为 CRLM 的 主 要 治 疗 方 法 [9]. 目 前, 对 于 CRLM 的 综 合 治 疗 主 要 包 括 全 身 治 疗 和 局 部 治 疗, 全 身 治 疗 又 包 括 静 脉 化 疗 免 疫 治 疗 和 中 药 治 疗 等, 局 部 治 疗 包 括 手 术 切 除 肝 动 脉 化 疗 栓 塞 (transcatheter arterial chemoembolization, TACE) 经 皮 无 水 乙 醇 注 射 (percutaneous ethanol injection, PEI) 高 温 冷 冻 及 射 频 消 融 等, 这 些 局 部 治 疗 方 法 多 存 在 一 定 的 局 限 性 [10-12]. 高 强 度 聚 焦 超 声 (high intensity focused ultrasound, HIFU) 是 近 年 来 快 速 发 展 的 肿 瘤 局 部 消 融 治 疗 的 新 兴 技 术, 经 过 十 多 年 的 发 展, 这 种 非 侵 入 式 局 部 消 融 疗 法, 因 其 安 全 可 靠, 疗 效 显 著, 已 广 泛 应 用 于 临 床. 1 HIFU 局 部 消 融 的 原 理 作 为 近 年 来 迅 速 发 展 的 非 侵 入 性 体 外 肿 瘤 局 部 消 融 治 疗 技 术, HIFU 是 医 学 与 物 理 学 结 合 的 学 科 [13]. 其 局 部 消 融 肿 瘤 的 原 理 是 通 过 超 声 波 对 组 织 具 有 穿 透 性 和 能 量 的 可 聚 焦 性, 将 体 外 发 出 的 超 声 波 在 体 内 传 播 的 能 量 聚 焦 至 体 内 肿 瘤 病 灶 ( 临 床 治 疗 靶 区 ), 在 焦 点 处 产 生 瞬 间 高 温, 使 肿 瘤 病 灶 发 生 不 可 逆 性 凝 固 性 坏 死, 而 对 焦 点 周 围 组 织 无 明 显 损 伤 [14]. 目 前 对 其 作 用 机 制 的 研 究 仍 然 在 不 断 深 入, 主 要 认 为 是 通 过 热 效 应 [15] 空 化 效 应 [16] [16] 机 械 效 应 声 化 学 效 应 等 使 肿 瘤 局 部 细 胞 膜 结 构 受 损, 导 致 肿 瘤 细 胞 发 生 不 可 逆 损 伤, 细 胞 发 生 溶 解 坏 死, 达 到 治 疗 局 部 肿 瘤 的 目 的 ; 同 时 HIFU 还 可 以 通 过 破 坏 2 ml 以 下 的 肿 瘤 局 部 滋 养 小 血 管 [17,18], 使 肿 瘤 组 织 发 生 继 发 性 缺 血 性 坏 死, 诱 导 部 分 细 胞 凋 亡 ; 此 外, HIFU 也 可 以 通 过 免 疫 效 应 [19,20] 对 放 化 疗 的 增 敏 效 应 [21], 增 强 机 体 免 疫 功 能 及 扩 大 放 化 疗 对 肿 瘤 杀 伤 能 力, 抑 制 肿 瘤 的 进 展. 而 最 新 研 发 的 HIFU 治 疗 仪, 不 仅 可 以 利 用 计 算 机 控 制 使 超 声 波 的 聚 焦 焦 点 沿 着 瘤 块 的 三 维 立 体 结 构 完 全 覆 盖 并 杀 灭 肿 瘤 细 胞 ; 还 具 有 非 侵 入 性 无 创 伤 性 治 疗 过 程 中 能 量 分 布 均 匀 且 能 完 全 破 坏 靶 区 内 的 肿 瘤 组 织 避 免 靶 区 周 围 正 常 组 织 免 受 损 害 治 疗 精 度 较 高 并 发 症 发 生 率 低 等 优 点 [22]. 诚 然, 作 为 新 型 的 局 部 肿 瘤 治 疗 手 段, HIFU 还 有 许 多 问 题 需 更 深 一 步 研 究 探 讨. 2 HIFU 治 疗 结 直 肠 癌 肝 转 移 的 现 状 我 国 结 直 肠 癌 发 病 率 呈 逐 年 上 升 趋 势, 已 位 于 恶 性 肿 瘤 第 3 位 ; 其 中 约 1/4 患 者 在 确 诊 结 直 肠 癌 时 已 发 生 肝 转 移, 同 时, 约 60% 的 终 末 期 患 者 死 于 肝 转 移 [23,24]. 因 此, 肝 转 移 被 认 为 是 结 直 肠 癌 治 疗 失 败 的 最 主 要 原 因 [25] 年 全 球 美 国 国 立 综 合 癌 症 网 络 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 指 南 把 肝 切 除 作 为 结 直 肠 癌 肝 转 移 的 首 选 治 疗 手 段, 但 目 前 大 部 分 学 者 对 于 CRLM 主 张 的 可 切 除 适 应 证, 仅 20% 左 右 的 CRLM 患 者 符 合 标 准 [25]. 虽 然 部 分 患 者 通 过 新 辅 助 化 疗 分 子 靶 向 等 治 疗 后 可 重 新 获 得 手 术 机 会, 但 是, 更 多 不 能 手 术 切 除 的 晚 期 患 者, 需 要 针 对 肝 转 移 瘤 进 行 局 部 的 姑 息 性 治 疗 以 换 取 生 存 期 改 善 生 存 质 量 及 控 制 局 部 肿 瘤. 我 国 学 者 先 于 西 方 国 家 将 HIFU 技 术 用 于 治 疗 无 法 行 手 术 切 除 的 CRLM 患 者, 并 取 得 了 一 定 的 疗 效 成 果. 2.1 HIFU 技 术 的 发 展 历 程 HIFU 在 治 疗 方 面 的 探 索 由 来 已 久, 早 在 20 世 纪 40 年 代 Kennedy 等 [26] 就 阐 述 了 HIFU 具 有 破 坏 局 部 组 织 的 效 应, 但 因 当 时 技 术 受 限, 未 能 深 入 研 究. 而 随 着 工 程 技 术 及 超 声 热 疗 技 术 的 发 展, 20 世 纪 80 年 代, 欧 洲 进 行 了 大 量 的 高 水 平 基 础 研 究, 超 声 热 疗 (pyrotherapy) 和 聚 焦 超 声 外 科 (focused ultrasound surgery) 应 运 而 生, 并 形 成 了 研 发 热 潮 [27,28]. 我 国 于 1997 年 由 重 庆 医 科 大 学 医 学 超 声 研 究 所 研 发 生 产 的 第 一 台 HIFU 治 疗 仪 开 始 应 用 于 临 床 肿 瘤 研 究 ; 2 年 后, 我 国 率 先 批 准 此 类 设 备 的 商 品 生 产 及 临 床 应 用 ; 2006 年, 国 家 药 监 局 正 式 实 施 高 强 度 聚 焦 超 声 (HIFU) 治 疗 系 统 的 行 业 标 准 (YY ), 标 志 着 我 国 的 HIFU 应 用 进 入
3 刘 贤 伟, 等. 高 强 度 聚 焦 超 声 在 结 直 肠 癌 肝 转 移 治 疗 中 的 临 床 应 用 809 规 范 化 时 代 [29,30]. 之 后, HIFU 开 始 广 泛 应 用 于 临 [31] [32] 床, 尤 其 是 在 治 疗 胰 腺 癌 和 子 宫 肌 瘤 方 面 取 得 可 喜 的 成 果. 2.2 HIFU 治 疗 CRLM 的 适 应 证 与 禁 忌 证 HIFU 局 部 消 融 CRLM 的 适 应 证 较 广 泛, 又 具 有 可 重 复 性 特 征, 理 论 上 只 要 能 建 立 良 好 的 超 声 波 通 道, 所 有 的 肝 脏 肿 瘤 都 可 以 进 行 HIFU 局 部 消 融 治 疗. 而 对 于 CRLM, 手 术 切 除 被 认 为 是 唯 一 可 以 达 到 根 治 的 治 疗 方 法, 因 此, 丧 失 手 术 机 会 的 CRLM 是 HIFU 治 疗 的 唯 一 适 应 证. 复 习 文 献 及 总 结 笔 者 所 在 医 院 使 用 HIFU 治 疗 CRLM 的 临 床 经 验 教 训, 以 下 情 况 一 般 不 建 议 行 HIFU 治 疗 : (1) 患 者 身 体 情 况 差, 无 法 耐 受 或 坚 持 完 成 HIFU 治 疗 ; (2) 患 者 存 在 肝 功 能 衰 竭 凝 血 功 能 异 常 等 严 重 并 发 症 和 合 并 症 ; (3) 患 者 HIFU 治 疗 区 域 皮 肤 存 在 感 染 破 溃 严 重 疤 痕 形 成 等 情 况 ; (4) 患 者 术 前 超 声 定 位 发 现 超 声 通 道 受 阻, 经 辅 助 处 理 后 亦 不 能 使 机 载 超 声 清 楚 显 示 肿 瘤 病 灶 ; (5) 患 者 门 静 脉 系 统 血 栓 或 存 在 严 重 的 血 管 壁 损 伤 ; (6) 患 者 肿 瘤 病 灶 弥 漫 性 浸 润 或 与 周 围 组 织 粘 连 紧 密, 致 肿 瘤 病 灶 无 法 测 量. 2.3 HIFU 治 疗 CRLM 的 临 床 进 展 理 论 上, HIFU 可 对 任 意 大 小 和 形 状 的 肝 脏 肿 瘤 进 行 局 部 消 融 治 疗, 且 因 HIFU 治 疗 可 重 复 性 的 特 点, 越 来 越 多 的 临 床 医 师 利 用 HIFU 治 疗 无 法 行 手 术 切 除 的 CRLM. 主 要 包 括 单 用 HIFU 治 疗 HIFU 联 合 放 化 疗 2 种 应 用 方 式. [33] 单 用 HIFU 治 疗 : 朱 辉 等 于 2004 年 首 先 报 道 了 18 例 CRLM 患 者 经 HIFU 治 疗 后 的 疗 效 结 果. 除 2 例 失 访, 余 16 例 患 者 mo 的 生 存 率 为 83.3% 和 66.7%, 中 位 生 存 期 为 16 mo; 而 接 受 治 疗 的 25 个 病 灶 中, 17 个 病 灶 肿 瘤 体 积 缩 小 范 围 在 50% 以 上, 8 个 病 灶 肿 瘤 体 积 保 持 稳 定, 仅 1 个 病 灶 在 治 疗 后 9 mo 经 影 像 学 检 查 证 实 局 部 复 发, 且 经 HIFU 再 次 治 疗 后, 随 访 7 mo 未 再 发 现 肿 瘤 活 动 迹 象 ; 同 时, 在 本 次 治 疗 中, 除 8 例 患 者 出 现 治 疗 区 皮 肤 浅 Ⅱ0 烧 伤, 无 其 他 严 重 不 良 反 应 及 并 发 症. 近 年 来, 随 着 HIFU 技 术 的 日 趋 成 熟, 关 于 HIFU 治 疗 CRLM 的 报 道 亦 逐 渐 增 多 [34,35], 虽 然 总 体 生 存 率 较 前 并 无 大 幅 度 提 高, 但 不 良 反 应 及 并 发 症 明 显 减 少. 此 外, 研 究 表 明, 在 经 过 HIFU 治 疗 后, 机 体 对 肿 瘤 细 胞 的 特 异 性 免 疫 功 能 会 得 到 加 强. 而 HIFU 诱 发 机 体 抗 免 疫 能 力 提 高 的 机 制 有 以 下 几 种 可 能 : (1) 通 过 空 化 效 应 实 现 诱 发 体 内 抗 肿 瘤 免 疫 反 应 [36,37] ; (2) 经 HIFU 治 疗 后, 凝 固 坏 死 的 肿 瘤 细 胞 分 解 产 物 刺 激 机 体 免 疫 系 统 ; 同 时 因 肿 瘤 细 胞 组 织 的 破 坏, 隐 蔽 的 肿 瘤 抗 原 决 定 簇 得 以 充 分 暴 露, 增 加 肿 瘤 细 胞 抗 原 性, 进 而 激 发 机 体 免 疫 系 统 [38] ; (3)HIFU 的 热 效 应 可 诱 发 肿 瘤 细 胞 合 成 热 休 克 蛋 白 (heat shock protein, HSP) [39], HSP 可 激 发 针 对 同 源 肿 瘤 细 胞 的 特 异 性 细 胞 毒 性 T 淋 巴 细 胞 [40], 以 刺 激 机 体 的 免 疫 反 应 ; (4)HIFU 治 疗 造 成 大 部 分 肿 瘤 细 胞 产 生 不 可 逆 性 的 凝 固 性 坏 死, 削 弱 了 肿 瘤 对 机 体 免 疫 系 统 的 抑 制 能 力 ; 同 时 也 解 除 了 肿 瘤 细 胞 对 机 体 免 疫 系 统 的 封 闭 作 用, 进 而 提 高 机 体 的 抗 肿 瘤 免 疫 能 力 [37] ; (5)HIFU 局 部 消 融 治 疗 后, 白 介 素 -1(interleukin-1, IL-1) IL-2 肿 瘤 坏 死 因 子 等 生 物 活 性 物 质 在 坏 死 肿 瘤 周 围 聚 集, 调 节 机 体 抗 肿 瘤 免 疫 系 统 [41] HIFU 联 合 放 化 疗 : 虽 然 单 用 HIFU 治 疗 CRLM 的 疗 效 及 安 全 性 在 临 床 上 已 得 到 证 实, 且 可 以 通 过 HIFU 治 疗 提 高 机 体 抗 肿 瘤 免 疫 功 能, 但 患 者 总 体 生 存 率 提 高 不 明 显. 为 进 一 步 提 高 HIFU 治 疗 CRLM 的 疗 效, 临 床 医 师 逐 渐 开 展 了 HIFU 联 合 其 他 方 法 治 疗 CRLM 的 临 床 研 究, 其 中 HIFU 联 合 放 化 疗 得 到 临 床 医 师 的 亲 睐 [42] 年, 刘 铁 军 等 报 道 了 HIFU 联 合 腹 腔 化 疗 治 疗 肝 转 移 癌 的 回 顾 性 临 床 研 究, 48 例 失 去 手 术 机 会 的 CRLM 患 者, 25 例 患 者 接 受 HIFU 联 合 腹 腔 化 疗 治 疗, 23 例 患 者 接 受 单 纯 腹 腔 化 疗, 结 果 显 示 HIFU 联 合 腹 腔 化 疗 更 有 利 于 肝 转 移 癌 患 者 的 [21] 治 疗 年, 黄 松 钦 等 使 用 HIFU 联 合 放 化 疗 治 疗 48 例 CRLM 患 者, 通 过 与 45 例 单 纯 采 用 放 化 疗 治 疗 的 患 者 对 比, 得 出 HIFU 联 合 放 化 疗 组 近 期 有 效 率 明 显 优 于 单 纯 放 化 疗 组 ; 同 时 利 用 此 法, 在 不 影 响 疗 效 的 前 提 下, 还 可 适 当 减 少 化 疗 药 物 剂 量, 以 降 低 不 良 反 应. 目 前 认 为, HIFU 联 合 放 化 疗 能 取 得 较 好 的 临 床 疗 效 主 要 包 括 两 方 面 因 素 : 一 方 面 HIFU 的 热 效 应 改 变 药 物 动 力 学, 闭 锁 肿 瘤 微 血 管, 药 物 清 除 延 迟, 从 而 起 到 对 化 疗 的 增 敏 作 用 [43] ; 另 一 方 面 化 疗 药 物 能 杀 死 HIFU 治 疗 靶 区 外 的 肿 瘤 细 胞, 同 时, 因 为 HIFU 治 疗 后, 肿 瘤 的 稳 定 性 遭 到 破 坏, 化 疗 药 物 亦 更 容 易 进 入 到 肿 瘤 细 胞 产 生 疗 效 及 抑 制 肿 瘤 细 胞 的 损 伤 修 复 [21]. [44] 此 外, Wu 等 在 研 究 TACE 联 合 HIFU 治 疗 肝 癌 时 发 现, 联 合 治 疗 组 的 患 者 中 位 生 存 期 长 于 单 用 TACE 治 疗 组, 是 否 对 CRLM 的 治 疗 有 相 关 报 道 罗 葳 等 的 研 究 中 明 确 指 出 HIFU 因 其 自 身 优 势, 将 是 今 后 肝 癌 综 合 治 疗 的 重 要 组 成 部 分. HIFU 对 提 高 肝 癌 整 体 治 疗 水 平 改 善 肝 癌 患 者 生 存 质 量 具 有 积 极 的 临 床 意 义. 同 时, HIFU 可 刺 激 机 体 免 疫 系 统, 对 人 体 免 疫 反 应 产 生 一 定 的 促 进 作 用.
4 810 ISSN (print) ISSN (online) 世 界 华 人 消 化 杂 志 2014 年 2 月 28 日 第 22 卷 第 6 期 创 新 盘 点 HIFU 治 疗 结 直 肠 癌 肝 转 移 的 报 道 较 多, 但 目 前 报 道 多 以 HIFU 单 一 治 疗 报 道 为 主, 本 文 综 述 报 道 了 HIFU 及 联 合 其 他 方 法 在 治 疗 结 直 肠 癌 肝 转 移 方 面 的 研 究 进 展. 总 结 分 析 了 HIFU 技 术 目 前 存 在 的 不 足, 也 展 望 了 将 来 HIFU 在 结 直 肠 癌 肝 转 移 方 面 联 合 治 疗 的 新 方 法. 借 鉴 意 义 还 需 进 一 步 研 究. 我 们 医 院 近 期 还 开 展 了 HIFU 联 合 射 频 消 融 治 疗 CRLM 的 临 床 研 究, 但 因 病 例 数 少 随 访 期 短, 尚 未 得 出 明 确 结 论. [45-48] 2.4 H I F U 治 疗 的 安 全 性 众 多 研 究 证 明, HIFU 治 疗 CRLM 是 有 效 安 全 可 靠 的, 尚 未 有 严 重 不 良 反 应 ( 如 胃 肠 道 穿 孔 胆 瘘 胰 腺 损 伤 大 血 管 损 伤 ) 的 报 道, 高 血 压 发 热 肝 功 能 损 害 等 全 身 并 发 症 亦 相 对 少 见. HIFU 作 为 高 度 依 赖 影 像 学 引 导 的 体 外 无 创 性 实 体 肿 瘤 局 部 治 疗 技 术, 随 着 影 像 学 技 术 的 快 速 发 展, 尤 其 是 将 MRI 技 术 和 HIFU 治 疗 仪 结 合 之 后, 弥 补 了 超 声 引 导 下 无 法 监 测 能 量 累 积 情 况 的 缺 点, 此 法 不 仅 能 判 断 肿 瘤 局 部 是 否 发 生 凝 固 性 坏 死, 还 能 实 时 监 控 凝 固 性 坏 死 的 范 围, 日 本 学 者 Okada [49] 等 于 2006 年 利 用 此 法 成 功 治 疗 1 例 肝 肿 瘤 患 者. HIFU 治 疗 CRLM 常 见 的 主 要 并 发 症 包 括 皮 肤 损 伤 胆 管 扩 张 胸 膜 反 应 性 积 液 等, 这 些 并 发 症 可 能 与 治 疗 时 无 法 监 测 组 织 内 温 度 有 关. 3 HIFU 治 疗 CRLM 的 不 足 HIFU 局 部 消 融 作 为 一 种 姑 息 性 的 减 瘤 治 疗 方 法, 虽 然 其 安 全 性 及 疗 效 在 临 床 研 究 方 面 已 基 本 得 到 广 大 临 床 医 师 的 认 可, 但 在 临 床 应 用 中 仍 存 在 许 多 技 术 难 题 急 需 克 服. 一 方 面 因 无 法 监 控 组 织 内 温 度, 皮 肤 损 伤 等 上 述 并 发 症 无 法 避 免, 而 最 新 报 道 的 超 声 反 演 法 无 创 超 声 测 温 [50] 手 段 尚 在 实 验 研 究 阶 段, 是 否 能 利 用 此 法 解 决 此 问 题 还 需 进 一 步 研 究 证 实 ; 另 一 方 面 因 肋 骨 遮 挡, 很 多 患 者 因 无 法 获 得 良 好 的 超 声 波 通 道 而 不 能 接 受 HIFU 治 疗, 虽 然 采 取 肋 骨 部 分 切 除 可 以 解 决 这 一 问 题, 但 临 床 研 究 已 证 实, 肋 骨 切 除 术 不 能 有 效 提 高 HIFU 治 疗 中 晚 期 肝 癌 的 疗 效 [51], 因 此 在 HIFU 治 疗 CRLM 时 亦 不 主 张 采 用 此 法 ; 此 外, 超 声 定 位 成 像 技 术 和 跟 踪 技 术 [52] HIFU 治 疗 时 的 计 量 学 等 方 面 研 究 也 有 待 进 一 步 深 入. 同 时, HIFU 局 部 消 融 治 疗 虽 已 证 实 不 仅 能 有 效 缓 解 症 状 改 善 患 者 生 存 治 疗 延 长 生 存 时 间, 亦 能 增 强 放 化 疗 效 应 和 患 者 自 身 免 疫 力, 但 目 前 的 临 床 研 究 都 存 在 样 本 量 较 小 缺 乏 随 机 对 照 及 长 期 随 访 等 诸 多 问 题, 故 HIFU 在 CRLM 综 合 治 疗 中 的 作 用 与 地 位 还 需 要 多 中 心 大 样 本 的 临 床 随 机 对 照 研 究 来 进 一 步 明 确. 另 外, HIFU 联 合 射 频 消 融 治 疗 CRLM 是 否 可 取 得 更 好 的 疗 效, 尚 需 更 多 更 深 入 的 临 床 实 验 研 究 证 实 ; HIFU 局 部 消 融 技 术 能 否 成 为 CRLM 患 者 术 前 新 辅 助 治 疗, 使 患 者 重 新 获 得 手 术 机 会 也 值 得 探 索 ; 还 有, 肿 瘤 的 免 疫 治 疗 是 近 年 的 研 究 热 点, HIFU 联 合 免 疫 治 疗 方 法 是 否 能 有 效 控 制 CRLM 的 病 情 进 展, 甚 至 减 少 CRLM 的 发 生, 也 有 重 要 的 临 床 研 究 价 值. 4 结 论 HIFU 治 疗 CRLM 具 有 应 用 范 围 广, 对 周 围 器 官 及 正 常 组 织 损 伤 小, 无 辐 射, 患 者 创 伤 小 痛 苦 轻 恢 复 快 等 优 点, 值 得 临 床 推 广. 相 信 随 着 HIFU 自 身 设 备 的 不 断 完 善 技 术 的 进 一 步 改 进 及 其 对 人 体 组 织 作 用 机 制 的 更 深 层 次 研 究, 其 在 治 疗 CRLM 方 面 的 前 景 将 会 更 加 广 阔 [53]. 5 参 考 文 献 1 董 志 伟, 谷 铣 之. 临 床 肿 瘤 学. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社, 2002: Yan BC, Hart JA. Recent developments in liver pathology. Arch Pathol Lab Med 2009; 133: [PMID: DOI: / ] 3 Jemal A, Murray T, Ward E, Samuels A, Tiwari RC, Ghafoor A, Feuer EJ, Thun MJ. Cancer statistics, CA Cancer J Clin 2005; 55: [PMID: ] 4 Pawlik TM, Choti MA. Surgical therapy for colorectal metastases to the liver. J Gastrointest Surg 2007; 11: [PMID: DOI: / s ] 5 潘 泽 亚, 吴 伯 文, 吴 孟 超. 大 肠 癌 肝 转 移 的 诊 断 与 治 疗 进 展. 中 国 实 用 外 科 杂 志 2000; 20: 叶 颖 江, 王 杉. 结 直 肠 癌 肝 转 移 外 科 手 术 新 理 念. 中 华 普 通 外 科 手 术 学 杂 志 2010; 4: Wu XF, Song HY, Yoon JM, Yu YT, Chen YF. Synthesis of core-shell Au@TiO2 nanoparticles with truncated wedge-shaped morphology and their photocatalytic properties. Langmuir 2009; 25: [PMID: DOI: /egh.09.8] 8 Tomlinson JS, Jarnagin WR, DeMatteo RP, Fong Y, Kornprat P, Gonen M, Kemeny N, Brennan MF, Blumgart LH, D'Angelica M. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J Clin Oncol 2007; 25: [PMID: DOI: /JCO ] 9 廖 皓 宇, 何 劲 松, 唐 锦, 魏 寿 江. 结 直 肠 癌 肝 转 移 临 床 治 疗 现 状. 中 华 普 通 外 科 杂 志 2012; 6: Nelson RL, Freels S. A systematic review of hepatic artery chemotherapy after hepatic resection of colorectal cancer metastatic to the liver. Dis Colon Rectum 2004; 47: [PMID: DOI: /s ] 11 曹 锋, 王 悦 华, 李 非. 结 直 肠 癌 肝 转 移 射 频 消 融 治 疗 的 研 究 进 展. 临 床 肿 瘤 学 杂 志 2009; 14: Nicholl MB, Bilchik AJ. Thermal ablation of hepatic malignancy: useful but still not optimal. Eur J Surg Oncol 2008; 34: [PMID: DOI: /j.ejso ] 13 Dubinsky TJ, Cuevas C, Dighe MK, Kolokythas O, Hwang JH. High-intensity focused ultrasound: current potential and oncologic applications. AJR Am J
5 刘 贤 伟, 等. 高 强 度 聚 焦 超 声 在 结 直 肠 癌 肝 转 移 治 疗 中 的 临 床 应 用 811 Roentgenol 2008; 190: [PMID: DOI: /AJR ] 14 Leslie TA, Kennedy JE. High-intensity focused ultrasound principles, current uses, and potential for the future. 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