摘 要 随 着 三 维 适 形 伽 马 刀 螺 旋 断 层 放 疗 等 现 代 放 疗 技 术 的 发 展, 肝 癌 胰 腺 癌 肠 癌 等 腹 部 肿 瘤 患 者 显 示 出 更 多 的 生 存 时 间. 腹 部 肿 瘤 放 疗 的 广 泛 应 用 使 胃 十 二 指 肠 放 射 性 损 伤 越

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1 在 线 投 稿 : 帮 助 平 台 : DOI: /wcjd.v23.i 世 界 华 人 消 化 杂 志 2015 年 12 月 8 日 ; 23(34): ISSN (print) ISSN (online) 2015 年 版 权 归 百 世 登 出 版 集 团 有 限 公 司 所 有. 文 献 综 述 REVIEW 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 的 研 究 进 展 郭 小 陪, 魏 华 琳, 张 夏 璐, 周 平 背 景 资 料 随 着 放 疗 技 术 的 发 展, 越 来 越 多 的 证 据 证 明 对 放 疗 敏 感 的 肿 瘤 已 显 示 出 较 好 的 存 活 率, 胃 及 十 二 指 肠 放 射 性 损 伤 的 有 关 研 究 对 于 放 疗 后 生 活 质 量 的 评 估 具 有 重 大 意 义. 近 年 来, 越 来 越 多 的 文 献 报 道 了 其 影 响 因 素, 医 源 性 损 伤 已 引 起 了 众 多 学 者 的 关 注. 同 行 评 议 者 姚 登 福, 教 授, 南 通 大 学 附 属 医 院 ; 迟 雁, 副 教 授, 北 京 大 学 第 一 医 院 ; 李 宁, 主 任 医 师, 中 国 人 民 解 放 军 南 京 军 区 南 京 总 医 院 ( 金 陵 医 院 ) 普 通 外 科 郭 小 陪, 魏 华 琳, 张 夏 璐, 周 平, 中 国 人 民 解 放 军 空 军 总 医 院 肿 瘤 放 疗 科 北 京 市 郭 小 陪, 在 读 硕 士, 主 要 从 事 消 化 系 肿 瘤 的 临 床 研 究. 首 都 卫 生 发 展 科 研 专 项 基 金 资 助 项 目, No 作 者 贡 献 分 布 : 此 文 章 选 题 由 周 平 设 计 并 完 成 文 章 审 阅 ; 文 献 收 集 及 资 料 查 阅 由 郭 小 陪 魏 华 琳 及 张 夏 璐 共 同 完 成 ; 撰 写 由 郭 小 陪 完 成. 通 讯 作 者 : 周 平, 主 任 医 师, 博 士 生 导 师, , 北 京 市 海 淀 区 阜 成 路 30 号, 中 国 人 民 解 放 军 空 军 总 医 院 肿 瘤 放 疗 科. zhouping4946@163.com 电 话 : 收 稿 日 期 : 修 回 日 期 : 接 受 日 期 : 在 线 出 版 日 期 : Research status of radiation induced gastroduodenal injury Xiao-Pei Guo, Hua-Lin Wei, Xia-Lu Zhang, Ping Zhou Xiao-Pei Guo, Hua-Lin Wei, Xia-Lu Zhang, Ping Zhou, Department of Radiotherapy, Air Force General Hospital, Beijing , China Supported by: Capital Health Development Research Fund, No Correspondence to: Ping Zhou, Chief Physician, Department of Radiotherapy, Air Force General Hospital, 30 Fucheng Road, Haidian District, Beijing , China. zhouping4946@163.com Received: Revised: Accepted: Published online: Abstract With the development of modern radiotherapy techniques, such as three dimensional conformal radiotherapy, Gamma-knife treatment, and tomotherapy, patients who have abdominal tumors like liver cancer, pancreatic cancer, and colon cancer can live longer. The wide use of radiation therapy increases the incidence of gastroduodenal radioactive injury. This article reviews the pathogenesis and pathological characteristic of radiation induced gastroduodenal injury, factors influencing the injury, and the diagnosis and treatment of radiation induced gastroduodenal injury. Currently, there have been few studies on the mechanism of radiation induced gastroduodenal injury. The optimal timing of endoscopic examination after radiotherapy is still inconclusive. V25 for the stomach, V35 for the duodenum and av55 Gy for the duodenum are predictive factors for gastroduodenal toxicity (>grade 2, CTCAE3.0). There has been no treatment standard for curing radiation induced gastroduodenitis. Traditional Chinese medicine has unique advantages in the prevention and control of radiation induced gastroduodenal injury Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Gastroduodenal; Radiation injury; Mechanisms; Predictors; Electric endoscope; Treatment; Literature review Guo XP, Wei HL, Zhang XL, Zhou P. Research status of radiation induced gastroduodenal injury. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2015; 23(34): URL: asp DOI: i WCJD

2 摘 要 随 着 三 维 适 形 伽 马 刀 螺 旋 断 层 放 疗 等 现 代 放 疗 技 术 的 发 展, 肝 癌 胰 腺 癌 肠 癌 等 腹 部 肿 瘤 患 者 显 示 出 更 多 的 生 存 时 间. 腹 部 肿 瘤 放 疗 的 广 泛 应 用 使 胃 十 二 指 肠 放 射 性 损 伤 越 来 越 引 起 临 床 医 生 的 重 视, 现 有 关 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 发 生 机 制 的 研 究 较 少. 本 文 对 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 的 发 生 机 制 及 病 理 特 点 影 响 因 素 诊 疗 进 展 等 进 行 总 结, 指 出 放 疗 后 行 内 镜 检 查 的 最 佳 时 间 仍 无 定 论, 胃 V25 十 二 指 肠 V35 十 二 指 肠 a V55 G y 等 物 理 因 素 与 大 于 2 级 (CTCAE3.0) 胃 十 二 指 肠 损 伤 相 关, 放 射 性 胃 十 二 指 肠 炎 现 在 无 确 定 的 诊 断 治 疗 标 准, 而 祖 国 医 学 在 防 治 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 中 具 有 独 特 的 地 位 年 版 权 归 百 世 登 出 版 集 团 有 限 公 司 所 有. 关 键 词 : 胃 十 二 指 肠 ; 放 射 性 损 伤 ; 机 制 ; 预 测 因 素 ; 电 子 内 镜 ; 治 疗 ; 综 述 文 献 核 心 提 示 : 胃 及 十 二 指 肠 作 为 腹 部 放 疗 的 主 要 剂 量 限 制 器 官 往 往 会 发 生 不 同 程 度 的 放 射 性 损 伤, 严 重 影 响 了 患 者 的 生 活 质 量. 本 文 旨 在 描 述 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 的 临 床 表 现, 总 结 影 响 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 的 危 险 因 素 及 诊 疗 技 术. 郭 小 陪, 魏 华 琳, 张 夏 璐, 周 平. 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 的 研 究 进 展. 世 界 华 人 消 化 杂 志 2015; 23(34): URL: DOI: 0 引 言 在 腹 部 肿 瘤 的 放 疗 中, 照 射 野 内 的 胃 十 二 指 肠 难 免 会 受 到 一 定 的 放 射 剂 量, 患 者 可 表 现 为 恶 心 呕 吐 腹 痛 便 血 等 症 状. 放 射 相 关 的 胃 十 二 指 肠 黏 膜 损 伤 溃 疡 被 定 义 为 : 在 放 射 区 域 新 发 生, 或 在 原 有 胃 十 二 指 肠 疾 病 基 础 上 加 重 的 黏 膜 损 伤, 在 放 射 性 炎 症 基 础 上 发 生 的 溃 疡. 具 有 如 下 情 况 之 一 称 之 为 放 射 性 胃 十 二 指 肠 并 发 症 : (1) 放 疗 后 内 镜 检 查 可 见 胃 十 二 指 肠 黏 膜 破 损 放 射 性 溃 疡 直 径 >3 mm, 破 损 深 度 明 显 可 见 ; (2) 照 射 区 域 因 黏 膜 损 伤, 并 出 现 自 发 的 活 动 性 出 血, 需 要 内 镜 下 止 血 治 疗 ; (3) 放 疗 后 行 内 镜 检 查 或 X 线 片 螺 旋 断 层 摄 影 发 现 的 放 射 相 关 的 胃 肠 穿 孔 [1,2]. 如 出 现 大 量 出 血 或 者 穿 孔, 需 立 即 介 入 外 科 手 术 治 疗, 或 其 症 状 相 当 于 3-4 级 的 胃 十 二 指 肠 毒 性, 为 严 重 的 放 射 性 胃 十 二 指 肠 并 发 症 [3,4]. 当 前 肝 癌 胰 腺 癌 的 常 规 放 疗 处 方 剂 量 在 Gy [5-7], 因 往 往 受 胃 十 二 指 肠 的 毒 性 限 制, 肿 瘤 局 控 与 后 期 并 发 症 成 为 治 疗 矛 盾 之 一. 因 此, 及 时 的 内 镜 下 诊 断 及 胃 肠 动 力 检 查 可 对 药 物 支 持 治 疗 及 内 镜 下 治 疗 提 供 可 靠 依 据, 致 损 伤 相 关 因 素 分 析 对 放 射 防 治 同 样 关 键. 1 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 的 发 病 机 制 [8] 万 芝 清 等 首 次 建 立 了 小 鼠 的 放 射 性 十 二 指 肠 炎 模 型, 利 用 60 Co 对 小 鼠 上 腹 部 进 行 一 次 性 照 射, 在 照 射 3.5 d 后 处 死 小 鼠 发 现, >12 Gy 的 照 射 组 小 鼠 肠 管 与 未 照 射 组 小 鼠 肠 管 相 比 较, 大 体 观 察 呈 暗 红 色 肠 腔 扩 张 充 血, 镜 下 见 十 二 指 肠 绒 毛 高 度 降 低 (P <0.05) 稀 疏, 隐 窝 深 度 变 浅 数 目 减 少 (P <0.05) 隐 窝 腔 变 大, 上 皮 不 完 整 腺 体 裸 露, 形 成 糜 烂, 并 有 大 量 炎 性 细 胞 浸 润, 照 射 组 白 介 素 -6(interleukin-6, IL-6) IL-1β 肿 瘤 坏 死 因 子 α(tumor necrosis factor-α, TNF-α) 等 促 炎 性 因 子 较 对 照 组 明 显 升 高 (P <0.05), 参 与 炎 症 反 应. 射 线 对 黏 膜 细 胞 血 管 上 皮 细 胞 的 损 伤 机 制 考 虑 辐 射 致 DNA 损 伤 DNA 链 断 裂 细 胞 膜 破 坏, 使 细 胞 增 殖 分 化 受 影 响, 细 胞 裂 解 死 亡 [9-11]. 在 临 床 中, 胃 十 二 指 肠 接 受 >40 Gy 的 照 射 剂 量 便 会 出 现 不 同 程 度 的 胃 肠 道 反 应, 胃 肠 黏 膜 的 机 械 屏 障 免 疫 屏 障 化 学 屏 障 及 生 物 屏 障 均 可 能 受 射 线 的 影 响 而 受 到 破 坏, 发 生 如 下 改 变 : 组 织 渗 出 水 肿 ; 血 管 通 透 性 改 变 硬 化, 致 黏 膜 供 血 不 足, 进 而 发 生 糜 烂 纤 维 化 ; 胃 肠 道 微 环 境 改 变 致 细 菌 病 毒 侵 入 等 [12-15]. 2 症 状 及 内 镜 下 表 现 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 的 症 状 可 表 现 为 厌 食 恶 心 呕 吐 腹 痛 便 血 等, 需 要 与 原 发 肿 瘤 相 关 症 状 相 鉴 别, 胃 镜 检 查 药 物 干 预 的 时 机 建 立 在 临 床 医 生 潜 心 观 察 患 者 症 状 体 [16] 征 的 基 础 上. 在 一 项 研 究 中, 156 例 局 部 进 展 期 胰 腺 癌 放 射 性 胃 肠 损 伤 的 患 病 率 达 57.7%, 19.2% 的 患 者 表 现 出 不 同 程 度 的 腹 痛 或 者 消 化 不 良, 3.2% 的 患 者 表 现 出 厌 食, 恶 心 呕 吐 发 生 率 为 2.5%, 25.6% 的 患 者 有 胃 肠 道 出 血, 其 中, 22.5% 表 现 为 呕 血, 52.5% 表 现 为 黑 便, 共 有 11.5% 发 生 了 3-4 级 的 胃 肠 道 出 血, 5.1% 的 患 者 研 发 前 沿 目 前 国 内 外 有 关 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 的 机 制 研 究 较 少 缺 乏 统 一 的 内 镜 下 诊 断 标 准 严 重 的 并 发 症 仅 限 于 个 案 报 道. 因 此, 有 关 其 机 制 内 镜 下 表 现 及 诊 疗 需 要 大 样 本 量 的 前 瞻 性 研 究, 以 尽 力 改 善 腹 部 肿 瘤 放 疗 后 患 者 的 生 活 质 量. WCJD

3 相 关 报 道 Yoon 等 对 90 例 肝 癌 行 放 疗 的 研 究 对 象 均 行 放 疗 前 后 胃 镜 检 查, 将 胃 十 二 指 肠 受 照 剂 量 做 ROC 曲 线 分 析, 得 出 胃 V25>6.3% 十 二 指 肠 V35>5.4% 与 >2 级 (CTCAE3.0) 胃 十 二 指 肠 毒 性 损 伤 有 关, 进 一 步 Logistic 分 析 显 示 其 为 有 意 义 的 预 测 因 素, 提 出 有 必 要 通 过 减 少 胃 十 二 指 肠 受 量 来 提 高 患 者 的 生 活 质 量. 因 大 量 出 血 而 终 末. 放 射 性 胃 炎 多 在 接 受 放 疗 后 2-9 mo 产 生, 急 性 期 (3 mo) 多 表 现 为 黏 膜 的 急 性 渗 出 性 炎 症, 或 形 成 动 脉 内 膜 炎, 使 血 管 闭 塞, 导 致 黏 膜 缺 血 溃 疡 形 成, 晚 期 则 表 现 出 黏 膜 僵 硬 纤 [17] 维 化 瘢 痕 形 成. Yoon 等 所 分 析 的 90 例 胰 腺 癌 放 疗 患 者 出 现 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 的 中 位 时 间 为 3 mo(1-6 mo), 侵 蚀 性 胃 炎 胃 溃 疡 的 发 生 率 分 别 为 16% 9%, 侵 蚀 性 十 二 指 肠 炎 十 二 指 肠 溃 疡 发 生 率 分 别 为 17% 16%. [2] Takatori 等 研 究 认 为 胰 腺 癌 放 疗 出 现 的 放 射 性 溃 疡 多 位 于 胃 远 端 (51%) 与 十 二 指 肠 水 平 段 [18] (39%). 另 一 项 研 究 统 计 了 31 例 肝 癌 放 疗 后 不 同 时 期 的 放 射 性 胃 炎 的 内 镜 下 表 现 : (1)22 例 患 者 发 展 为 胃 十 二 指 肠 溃 疡, 13 例 同 时 表 现 出 放 射 性 十 二 指 肠 炎, 30 例 患 者 的 炎 症 位 于 胃 窦 ; (2) 有 8 例 患 者 在 急 性 期 (<3 mo) 行 内 镜 检 查, 提 示 4 例 出 现 红 色 征, 4 例 有 暗 红 色 出 血, 其 中 1 例 有 毛 细 血 管 扩 张 ; (3) 后 期 (>3 mo) 内 镜 显 示 出 不 同 程 度 形 态 各 异 的 黏 膜 损 伤 ; (4) 急 性 期 主 要 表 现 为 黏 膜 淤 血 活 动 性 炎 症, 后 期 以 闭 塞 性 动 脉 内 膜 炎 的 继 发 改 变 为 主. 发 表 在 New Zealand Medical Journal [19] 一 篇 文 章 报 道 了 1 例 新 的 医 源 性 疾 病 - 钇 微 球 体 诱 发 的 放 射 性 胃 炎 : 1 例 不 能 手 术 的 结 肠 癌 肝 转 移 患 者 接 受 了 选 择 性 介 入 放 射 治 疗, 治 疗 过 程 中 患 者 出 现 了 上 腹 部 不 适 恶 心 呕 吐 等 症 状, 2 mo 后 胃 镜 下 示 胃 远 端 浅 表 溃 疡 形 成, 17 mo 后 胃 镜 下 进 一 步 活 检 提 示 胃 窦 黏 膜 溃 疡 活 动 性 慢 性 炎 症 多 个 紫 色 的 钇 -90 微 90 球 体 位 于 黏 膜 固 有 层. 作 者 认 为 钇 微 球 体 通 过 变 异 的 肝 右 动 脉 进 入 胃 右 动 脉 异 位 致 黏 膜 固 有 层, 成 为 放 射 源, 进 一 步 说 明 了 活 检 的 必 要 性. 3 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 的 影 响 因 素 3.1 化 疗 与 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 Didolkar [20] 等 有 关 胰 腺 癌 放 疗 的 研 究 中, 图 像 引 导 下 立 体 定 向 放 疗 对 大 于 3 级 胃 肠 道 损 伤 与 前 期 有 [2] 无 化 疗 无 关. Takatori 等 在 吉 西 他 滨 联 合 质 子 放 疗 治 疗 胰 腺 癌 的 研 究 中 证 实, 放 疗 前 是 否 行 化 疗 ( 吉 西 他 滨 或 S-1) 与 发 生 放 射 相 关 性 溃 疡 差 异 无 统 计 学 意 义 (P = 0.174). 在 一 项 放 疗 联 合 吉 西 他 滨 5- 氟 尿 嘧 啶 (5-fluorouridine, 5-Fu) 吉 西 他 滨 和 5-Fu 治 疗 胰 腺 癌 的 研 究 中 [16], 3 组 的 胃 十 二 指 肠 溃 疡 总 发 生 率 为 45%, 此 3 组 放 射 性 损 伤 发 病 率 差 异 无 统 计 学 意 义. 当 前 尚 无 大 样 本 研 究 证 实 化 疗 与 胃 十 二 指 肠 放 射 性 损 伤 有 关 联, 并 缺 乏 将 不 同 的 化 疗 药 物 进 行 对 比 的 研 究, 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 的 严 重 程 度 与 化 疗 药 物 的 种 类 及 化 疗 药 物 的 使 用 方 式 剂 量 的 相 关 性 不 甚 清 楚. 3.2 靶 向 治 疗 与 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 1 例 [21] 个 案 报 道 了 放 射 性 出 血 性 十 二 指 肠 炎 与 服 用 靶 向 药 物 索 拉 菲 尼 有 关, 在 停 药 后 7 wk 后, 患 者 的 出 血 症 状 改 善, 内 镜 下 黏 膜 损 伤 出 血 消 失, 考 虑 索 拉 菲 尼 通 过 抑 制 细 胞 内 多 种 丝 / 苏 氨 酸 激 酶 和 酪 氨 酸 激 酶 的 活 性, 在 抑 制 肿 瘤 细 胞 生 长 和 血 管 生 成 的 同 时, 使 胃 肠 道 黏 膜 的 损 伤 修 复 能 力 减 弱, 增 加 了 出 血 的 风 险. 也 有 研 [22] 究 报 道 了 1 例 厄 洛 替 尼 所 致 的 辐 射 召 回 效 应 : 胰 腺 癌 患 者 在 放 疗 后 服 用 厄 洛 替 尼 2 mo 时 出 现 了 与 放 射 性 胃 炎 表 现 一 致 的 胃 体 胃 窦 渗 血, 建 议 若 观 察 到 放 射 性 出 血 性 胃 炎 时 应 及 时 停 药. 此 处 辐 射 召 回 效 应 指 由 放 疗 后 化 疗 靶 向 治 疗 激 发 的 相 关 性 炎 症, 该 类 药 物 还 包 括 蒽 环 类 紫 衫 烷 类 及 抗 代 谢 类 药 物, 如 吉 西 他 滨 卡 培 他 滨 等. 3.3 放 疗 剂 量 体 积 等 物 理 因 素 与 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 物 理 因 素 与 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 的 相 关 研 究 主 要 包 括 : 超 过 某 剂 量 照 射 的 体 积 百 分 数 (the percentage of volume receiving more than the indicated dose, Vdose) 超 过 某 剂 量 照 射 的 绝 对 体 积 (absolute volume receiving more than the indicated dose, avdose) 平 均 剂 量 (mean dose, Dmean) 最 高 剂 量 [17] (maximum dose, Dmax) 等. Yoon 等 在 90 例 肝 癌 放 疗 中, 以 每 5 Gy 为 剂 量 等 级 分 别 设 置 了 胃 十 二 指 肠 V10-V40 的 7 个 剂 量 参 数, 并 进 行 受 试 者 工 作 特 征 (receiver operating characteristic, ROC) 曲 线 分 析, 得 出 胃 的 V25>6.3% 十 二 指 肠 V35>5.4% 与 大 于 2 级 (CTCAE3.0) 胃 十 二 指 肠 损 伤 有 关, 进 一 步 Logistic 回 归 分 析 显 示 其 为 有 意 义 的 预 测 因 素, 提 出 有 必 要 通 过 减 少 胃 十 二 指 肠 受 量 来 提 高 患 者 的 生 活 质 [23] 量. Huang 等 也 认 为 最 有 价 值 的 预 测 指 标 为 十 二 指 肠 的 V35, 当 其 <20% 时 可 明 显 减 少 大 于 [24] 3 级 的 胃 肠 毒 性. 一 项 研 究 中, γ- 刀 治 疗 胰 腺 癌 剂 量 分 别 为 51 Gy(10 例 ) 48 Gy(3 例 ) 45 Gy(2 例 ), 发 生 胃 十 二 指 肠 总 病 变 率 为 90% WCJD

4 vs 100% vs 100%, 3 组 结 果 分 别 比 较 P <0.0167, 认 为 随 着 病 灶 放 疗 剂 量 的 增 加, 胃 十 二 指 肠 [25] 黏 膜 出 现 了 不 同 程 度 的 损 伤. 另 一 项 结 果 来 自 对 106 例 局 部 进 展 期 胰 腺 癌 行 放 疗 致 十 二 指 肠 损 伤 的 多 因 素 研 究, 证 明 超 过 55 Gy 照 射 的 绝 对 体 积 (av 55 Gy)>1 cm 3 为 十 二 指 肠 损 伤 大 于 2 级 (CTCAE4.0) 的 唯 一 预 测 因 素 (P = 0.002). [26] 也 有 研 究 建 议 全 胃 的 受 照 剂 量 应 <45 Gy, 将 Dmax 作 为 迟 发 性 放 射 胃 炎 的 最 佳 预 测 因 素. 因 此 在 腹 部 肿 瘤 放 射 治 疗 中, 尽 量 采 用 图 像 引 导 调 强 放 射 治 疗, 减 少 胃 十 二 指 肠 的 受 照 剂 量, 避 免 因 摆 位 肿 瘤 变 化 饮 食 因 素 等 带 来 的 误 差, 降 低 其 发 生 严 重 并 发 症 的 风 险. 3.4 肿 瘤 相 关 因 素 与 胃 十 二 指 肠 放 射 性 损 伤 [27] Chon 等 将 123 例 肝 癌 放 疗 同 步 化 疗 后 的 胃 十 二 指 肠 损 伤 做 多 因 素 分 析 发 现, 肝 硬 化 与 放 射 性 胃 十 二 指 肠 溃 疡 的 发 生 相 关 (P = 0.043), 原 因 考 虑 门 静 脉 高 压 致 胃 远 端 十 二 指 肠 局 部 血 管 扩 张 黏 膜 脆 性 增 加. 在 另 一 项 对 156 例 局 部 进 展 期 胰 腺 癌 同 步 放 化 疗 致 胃 肠 出 血 的 研 究 中 [16], 作 者 认 为, 最 常 见 的 3-5 级 胃 肠 毒 性 为 出 血 ( 发 生 率 为 65%), 原 因 多 为 : 胃 溃 疡 (37.5%) 十 二 指 肠 溃 疡 (37.5%) 放 射 性 胃 炎 (15%), 单 变 量 分 析 相 关 危 险 因 素, 有 意 义 的 独 立 预 测 因 素 为 肿 瘤 位 置 - 位 于 胰 体 部 (P = 0.007) 和 肿 瘤 大 小 - 直 径 >3 cm(p = 0.042), 但 胃 肠 出 血 患 者 的 中 位 生 存 时 间 与 无 出 血 患 者 无 差 异 性. 3.5 其 他 文 献 [28] 报 道 了 1 例 腹 膜 后 髓 外 浆 细 胞 瘤 放 疗 在 4 mo 后 出 现 了 胃 远 端 毛 细 血 管 扩 张, 无 活 动 性 出 血, 接 下 来 的 1 5 mo 后 内 镜 检 查 可 见 弥 漫 的 活 动 性 出 血 部 分 黏 膜 及 血 管 修 复 性 改 变, 幽 门 螺 杆 菌 (Helicobacter pylori, H. pylori ) 感 染 呈 阳 性. 考 虑 致 出 血 的 因 素 不 仅 为 迟 发 性 放 疗 反 应, 还 包 括 H. pylori 感 染 既 往 慢 性 萎 缩 性 胃 炎 病 史 口 服 非 甾 体 类 抗 炎 [29] 药 反 复 的 内 镜 下 活 检 操 作 相 关. Bae 等 对 40 例 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 中 6 例 严 重 的 放 射 性 损 伤 患 者 做 单 因 素 分 析, 得 出 放 疗 前 溃 疡 病 史 为 有 意 义 的 临 床 预 测 因 素. 进 一 步 认 为, 放 疗 有 关 的 某 种 因 素 往 往 不 能 说 明 一 切 问 题, 多 方 面 的 临 床 因 素 综 合 考 虑 将 提 高 放 射 性 出 血 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 的 风 险 评 估. 4 放 射 性 胃 十 二 指 肠 的 治 疗 [24] 4.1 药 物 治 疗 研 究 表 明, 放 疗 期 间 预 防 使 用 抑 酸 剂 ( 奥 美 拉 唑 雷 贝 拉 唑 或 泮 托 拉 唑 等 )+ 胃 肠 黏 膜 保 护 剂 ( 康 复 新 液 硫 糖 铝 或 胶 体 果 胶 铋 等 ) 的 患 者 与 未 预 防 用 药 的 患 者 相 比, 胃 十 二 指 肠 黏 膜 损 伤 的 总 病 变 率 为 68.7% vs 100%(P = 0.04). 氨 磷 汀 是 一 种 有 机 硫 化 磷 酸 化 合 物, 因 巯 基 具 有 清 除 组 织 中 自 由 基 的 作 用, 从 理 论 上 可 以 成 为 正 常 细 胞 保 护 剂 预 防 放 射 性 胃 十 二 指 肠 炎, 但 现 有 研 究 证 实 氨 磷 汀 对 其 保 护 作 用 仍 不 确 定 [24]. 中 医 认 为 辐 射 线 具 有 火 热 毒 邪 的 特 点, 放 疗 后 热 毒 伤 阴, 耗 气 伤 血, 以 致 肝 肾 亏 损, 脾 胃 失 调, 治 疗 以 补 正 为 主. 在 范 丽 华 对 60 例 放 射 性 胃 炎 疗 效 观 察 中 [30], 中 药 组 ( 麦 冬 南 沙 参 天 花 粉 玉 竹 等 ) 比 常 规 组 ( 胃 复 安 吗 丁 啉 氢 氧 化 铝 凝 胶 等 ) 对 放 射 性 胃 炎 疗 效 更 显 著 (P <0.05), 中 药 组 患 者 均 能 坚 持 到 放 疗 结 束, 很 少 需 静 脉 滴 注 抗 生 素 营 养 液, 而 且 精 [31] 神 状 态 好 痛 苦 小 费 用 少. 同 样 在 刘 永 新 的 研 究 中, 将 γ 刀 所 致 的 58 例 急 性 放 射 性 胃 损 伤 患 者 分 为 对 照 组 与 观 察 组, 对 照 组 给 予 胃 复 安 + 蒙 脱 石 散, 观 察 组 在 对 照 组 的 基 础 上 加 用 清 胃 散 合 芍 药 甘 草 汤, 观 察 组 Ⅱ 级 Ⅲ 级 胃 损 伤 发 生 率 显 著 低 于 对 照 组 (P <0.05), 观 察 组 发 生 放 射 性 胃 损 伤 的 中 位 时 间 为 11 d, 对 照 组 为 8 d(p <0.01). 另 一 项 小 鼠 十 二 指 肠 放 射 性 损 伤 [32] 模 型 的 实 验 表 明 : 六 君 子 汤 合 左 金 丸 治 疗 急 性 放 射 性 十 二 指 肠 炎 除 能 调 节 机 体 免 疫 抑 制 急 性 损 伤 促 进 局 部 组 织 修 复 外, 还 具 有 抗 辐 射 导 致 的 肠 道 纤 维 化 等 不 良 反 应 潜 力, 其 中 调 节 炎 性 因 子 释 放 是 疗 效 产 生 机 制 之 一. 泼 尼 松 龙 作 为 肾 上 腺 皮 质 激 素 类 抗 炎 药 物 被 广 泛 应 用 于 炎 症 性 疾 病 的 治 疗, 普 遍 认 为 低 剂 量 维 持 治 疗 更 有 利 于 控 制 炎 症. 在 1 例 肝 癌 腹 膜 后 淋 巴 结 转 移 灶 放 疗 致 出 血 性 胃 炎 的 治 疗 中 [33], 静 脉 给 予 泼 尼 松 龙 每 日 40 mg, 3 d 后 患 者 呕 血 和 便 血 得 到 改 善, 随 后 改 为 口 服 25 mg/d, 并 逐 渐 减 量 至 5 mg/3 d, 服 用 15 d 后 停 药. 但 是, 在 停 药 2 wk 后 患 者 再 次 出 现 黑 便, 内 镜 下 仍 表 现 为 胃 窦 部 弥 漫 的 多 发 的 出 血 点, 经 再 次 静 脉 给 药 3 d 后, 患 者 症 状 改 善, 巩 固 治 疗 每 日 口 服 10 mg, 30 d 后 复 查 内 镜 下 示 残 余 的 病 变 无 出 [34] 血 征 象 时 才 予 停 药. 另 有 研 究 报 道 了 1 例 胆 管 癌 术 后 根 治 性 放 疗 的 放 射 性 出 血 性 胃 炎, 因 水 肿 渗 血 区 域 广 泛, 氩 离 子 凝 固 术 不 可 实 现, 肾 上 腺 素 局 部 注 射 治 疗 失 败, 经 给 予 口 服 泼 尼 松 龙, 并 逐 渐 减 量 维 持 2 mo 治 疗 后 取 得 了 满 意 创 新 盘 点 本 文 对 胃 十 二 指 肠 放 射 性 损 伤 的 研 究 进 展 做 了 多 方 面 的 总 结, 对 肿 瘤 放 疗 研 究 人 员 认 识 该 损 伤 及 相 关 诊 疗 具 有 一 定 的 指 导 意 义, 望 对 读 者 有 所 启 发. WCJD

5 应 用 要 点 目 前, 祖 国 医 学 在 防 治 该 疾 病 中 具 有 疗 效 好 费 用 少 的 特 点, 激 素 治 疗 氩 离 子 凝 固 术 内 镜 下 结 扎 治 疗 高 压 氧 疗, 必 要 时 手 术 治 疗 对 出 血 穿 孔 等 严 重 并 发 症 的 治 疗 效 果 较 理 想. 疗 效. 因 此 在 内 镜 下 治 疗 不 理 想 时, 可 将 泼 尼 松 龙 作 为 首 选, 治 疗 存 在 致 命 性 出 血 风 险 的 放 射 性 胃 十 二 指 肠 炎. [35] 最 新 的 研 究 表 明, 特 别 的 益 生 菌 及 其 分 泌 物 细 菌 衍 生 物 对 胃 肠 道 黏 膜 有 着 独 一 无 二 的 防 辐 射 作 用. 放 化 疗 诱 导 的 胃 肠 炎 患 者 往 往 显 示 出 肠 道 菌 群 失 调, 特 别 是 双 歧 杆 菌 属 梭 状 芽 孢 菌 属 柔 嫩 梭 菌 群 等 明 显 减 少, 间 接 增 加 了 黏 膜 炎 腹 泻 菌 血 症 的 发 生 率, 部 分 临 床 实 验 证 明 了 调 节 肠 道 菌 群 治 疗 放 化 疗 相 关 性 消 化 系 黏 膜 损 伤 取 得 了 令 人 满 意 的 结 果 [36-38] [39]. Ki 等 的 小 鼠 实 验 也 证 明, 剂 量 <15 Gy 的 放 射 性 肠 黏 膜 损 伤 在 益 生 菌 的 治 疗 下 表 现 出 形 态 学 上 的 症 状 减 轻. 4.2 内 镜 下 治 疗 氩 离 子 凝 固 术 (argon plasma coagulation, APC) 作 为 非 接 触 性 电 凝 技 术 应 用 于 放 射 性 胃 肠 炎 的 治 疗 已 较 成 熟, 凝 固 深 度 的 限 制 (2-3 mm) 在 一 定 程 度 上 降 低 了 穿 孔 的 风 [40] 险, 可 有 效 治 疗 血 管 损 伤. Toyoda 等 成 功 治 疗 了 1 例 肝 癌 淋 巴 结 转 移 灶 放 疗 致 出 血 性 十 二 指 肠 炎 的 患 者, 该 患 者 在 放 疗 后 9 mo 出 现 黑 便, 内 镜 下 证 实 为 十 二 指 肠 球 部 及 降 部 多 发 的 毛 细 血 管 扩 张 破 裂, 于 第 周 给 予 APC 治 疗 ( 氩 气 流 量 为 1.5 L/min, 高 频 电 功 率 为 50 W), 3 次 治 疗 后 黑 便 消 失, 6 次 治 疗 结 束 复 查 内 镜 示 毛 细 血 管 扩 张 基 本 消 除, 随 后 8 mo 的 生 存 期 血 红 蛋 白 处 于 稳 定 状 态. 另 1 例 食 管 癌 术 后 行 放 疗 同 步 化 疗 的 患 者 在 治 疗 几 周 后 出 现 放 射 性 胃 炎, 内 镜 下 示 黏 膜 弥 漫 性 充 血 水 肿 伴 多 发 毛 细 血 管 扩 张, 在 高 压 氧 疗 治 疗 失 败 后 给 予 广 泛 受 损 处 黏 膜 APC 治 疗 ( 氩 气 流 量 为 2 L/min, 高 频 电 功 率 为 60 W), 2 mo 后 再 次 重 复, 3 mo 后 充 血 水 肿 消 失, 黏 膜 部 分 萎 缩, 较 少 毛 细 血 管 扩 张 [41]. 同 样 在 另 1 例 胰 腺 癌 放 疗 致 广 泛 弥 漫 的 胃 出 血 中, APC 取 得 了 甚 好 的 效 果 [42]. [43] Staiano 等 第 1 次 报 道 了 1 例 在 胃 - 空 肠 吻 合 术 后 行 放 疗 致 出 血 性 胃 炎 的 内 镜 下 结 扎 治 疗, 该 患 者 胃 镜 下 示 多 发 的 毛 细 血 管 扩 张 闭 塞 出 血. 因 考 虑 残 余 胃 反 常 的 黏 膜 黏 膜 下 脉 管 系 统, 作 者 应 用 多 频 带 结 扎 器 对 6 根 血 管 进 行 结 扎, 结 扎 深 度 控 制 在 7 mm 内 以 避 免 穿 孔, 3 mo 后 复 查 胃 镜 见 极 少 数 的 扩 张 血 管 残 留, 并 无 出 血 征 象, 修 复 组 织 被 纤 维 瘢 痕 所 替 代. [44,45] 在 之 前 有 对 照 研 究 证 实 了 内 镜 下 结 扎 比 电 凝 疗 法 治 疗 上 消 化 道 出 血 更 安 全 简 单 有 效. 当 前, 内 镜 止 血 夹 作 为 损 伤 小 止 血 成 功 率 和 安 全 性 高 的 治 疗 方 法 已 被 广 泛 应 用 于 急 性 上 消 化 道 大 出 血. 4.3 高 压 氧 疗 高 压 氧 疗 (hyperbaric oxygen therapy, HBO) 对 血 管 有 收 缩 作 用, 可 减 少 血 管 渗 出, 同 时 刺 激 组 织 新 的 血 管 生 成, 在 迟 发 性 放 射 损 伤 中, 10 次 治 疗 后 即 可 有 新 的 微 小 血 管 生 成, 次 治 疗 后 血 管 基 本 可 完 全 生 成 [46]. [47] Kernstine 等 报 道 了 2 例 经 内 镜 下 证 实 的 出 血 性 放 射 性 胃 炎 给 予 30 次 高 压 氧 疗, 2 例 患 者 分 别 在 2 wk 3 d 后 停 止 活 动 性 出 血, 并 分 别 保 持 了 6 18 mo 的 无 出 血 征 象 期, HBO 被 认 为 安 全 有 效 的 治 疗 出 血 性 胃 炎 的 方 法. 4.4 预 防 性 胃 十 二 指 肠 动 脉 栓 塞 在 结 直 肠 癌 肝 转 移 瘤 内 照 射 的 治 疗 中, 预 防 性 胃 十 二 指 肠 动 脉 胃 右 动 脉 栓 塞 因 可 有 效 阻 止 微 球 沉 积, 被 认 为 是 减 少 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 的 安 全 有 效 方 法 之 一 [48,49]. 1 例 个 案 报 道 了 直 肠 癌 肝 转 移 瘤 进 行 了 选 择 性 内 照 射, 在 预 防 性 栓 塞 之 后 仍 出 现 胃 局 部 缺 血 穿 孔, 但 作 者 并 不 否 认 预 防 性 栓 塞 的 有 效 性, 考 虑 该 严 重 并 发 症 与 伊 立 替 康 贝 伐 珠 单 抗 的 应 用 相 关 不 除 外 [50]. 5 结 论 胃 及 十 二 指 肠 作 为 上 腹 部 放 疗 的 主 要 剂 量 限 制 器 官, 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 一 直 是 腹 部 放 疗 的 主 要 并 发 症, 图 像 引 导 下 放 疗 使 减 少 胃 十 二 指 肠 损 伤 成 为 可 能. 现 有 关 放 射 性 损 伤 的 机 制 有 待 进 一 步 去 研 究, 更 有 必 要 建 立 放 射 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 的 内 镜 下 分 级, 协 助 临 床 医 生 诊 疗. 严 重 的 放 射 性 出 血 性 胃 十 二 指 肠 损 伤 虽 少 见, 但 其 防 治 值 得 每 个 放 疗 科 医 生 牢 记 在 心, 药 物 防 治 内 镜 下 治 疗, 必 要 时 外 科 治 疗 可 降 低 致 命 性 出 血 的 风 险, 是 我 们 的 重 要 对 策. 6 参 考 文 献 1 Yeomans ND, Naesdal J. Systematic review: ulcer definition in NSAID ulcer prevention trials. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: [PMID: DOI: /j ] 2 Takatori K, Terashima K, Yoshida R, Horai A, Satake S, Ose T, Kitajima N, Kinoshita Y, Demizu Y, Fuwa N. Upper gastrointestinal complications associated with gemcitabine-concurrent proton radiotherapy for inoperable pancreatic cancer. J Gastroenterol 2014; 49: [PMID: WCJD

6 DOI: /s ] 3 Breiter N, Trott KR, Sassy T. Effect of X-irradiation on the stomach of the rat. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 17: [PMID: DOI: / (89) ] 4 Sell A, Jensen TS. Acute gastric ulcers induced by radiation. Acta Radiol Ther Phys Biol 1966; 4: [PMID: DOI: / ] 5 费 振 乐, 胡 宗 涛, 芦 东 徽. 伽 马 刀 治 疗 肝 转 移 癌 患 者 疗 效 与 临 床 剂 量 学 的 关 系 研 究. 实 用 肝 脏 病 杂 志 2014; 17: 任 刚, 王 竞, 夏 廷 毅. 胰 腺 癌 综 合 诊 治 中 国 专 家 共 识 (2014 年 版 ) 放 射 治 疗 部 分 的 解 读. 临 床 肝 胆 病 杂 志 2014; 30: 吴 伟 章, 朱 夫 海, 常 冬 姝. 胰 腺 癌 伽 马 刀 和 螺 旋 断 层 放 疗 治 疗 计 划 剂 量 学 比 较. 中 国 医 疗 器 械 杂 志 2013; 37: 万 芝 清, 陈 晓, 周 平, 韩 根 成, 王 济 东, 夏 廷 毅. 小 鼠 放 射 性 十 二 指 肠 炎 模 型 的 建 立. 世 界 华 人 消 化 杂 志 2013; 21: Hall EJ. Radiobiology for the radiologist. Philadelphia: Lippin-cott Williams & Wilkins, 2000: Bismar MM, Sinicrope FA. Radiation enteritis. Curr Gastroenterol Rep 2002; 4: [PMID: DOI: /s ] 11 Nguyen NP, Antoine JE, Dutta S, Karlsson U, Sallah S. Current concepts in radiation enteritis and implications for future clinical trials. 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