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1 ISSN CN / Q 中 国 生 物 化 学 与 分 子 生 物 学 报 http: / / cjbmb. bjmu. edu. cn Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology 2014 年 11 月 30(11):1084 ~ 1091 综 述 DOI: / j. cnki. cjbmb DNA 羟 甲 基 化 与 表 观 遗 传 学 调 控 1 汤 琳 琳 ) 2, 麦 一 峰 ) 1 ), 段 世 伟 ( 1) 宁 波 大 学 医 学 院 糖 尿 病 研 究 中 心, 浙 江 省 病 理 生 理 学 技 术 研 究 重 点 实 验 室, 浙 江 宁 波 ; 2) 宁 波 大 学 医 学 院 附 属 医 院, 浙 江 宁 波 ) 摘 要 表 观 遗 传 学 中 的 DNA 甲 基 化 与 疾 病 的 发 生 发 展 密 不 可 分. DNA 甲 基 化 中 的 5 甲 基 胞 嘧 啶 易 发 生 氧 化 形 成 5 羟 甲 基 胞 嘧 啶. 此 过 程 又 称 为 羟 甲 基 化 修 饰, 已 成 为 表 观 遗 传 学 研 究 的 一 种 新 热 点. 羟 甲 基 化 与 易 位 家 族 蛋 白 (ten eleven translocation,tet) 的 作 用 密 切 相 关, 它 参 与 了 基 因 的 表 达 调 控 以 及 DNA 去 甲 基 化 过 程. 最 近 的 羟 甲 基 化 研 究 主 要 集 中 在 癌 症 和 精 神 性 疾 病. 针 对 日 趋 增 多 的 相 关 研 究, 本 文 对 DNA 羟 甲 基 化 进 行 了 全 景 式 综 述. 关 键 词 中 图 分 类 号 表 观 遗 传 学 ; 羟 甲 基 化 ; TET 家 族 蛋 白 ; 组 织 特 异 性 R394 DNA Hydroxymethylation in Epigenetic Regulation TANG Lin Lin 1 ), MAI Yi Feng 2 ), DUAN Shi Wei 1 ). ( 1) Zhejiang Key Laboratory of Pathophysiology, Diabetes Center, School of Medicine, Ningbo University, Ningbo , Zhejiang,China; 2) Affiliated Hospital, School of Medicine, Ningbo University, Ningbo , Zhejiang,China) Abstract Epigenetic modification such as DNA methylation is closely related to the development of disease. The 5 methylcytosine tends to oxidize to 5 hydroxymethylcytosine. This process is defined as 5 hydroxymethylation that has become a new trend in the epigenetic study. Under the regulation of ten eleven translocation ( TET) family proteins, hydroxymethylation plays an important role in the process of DNA demethylation and the regulation of gene expression. Recent hypoxymethylation studies are found in the research of cancers and mental diseases. Due to the increasing amount of studies on hypoxymethylation, the goal of our review is to present a landscape of the recent progress of hydroxymethylation. Key words epigenetics; hydroxymethylation; ten eleven translocation; tissue specificity 表 观 遗 传 学 是 指 在 不 改 变 基 因 序 列 的 情 况 下, 发 生 了 可 遗 传 的 变 化. 目 前, 对 不 同 疾 病 研 究 发 现, 表 观 遗 传 修 饰 是 基 因 调 控 过 程 的 关 键 机 制, 它 的 异 常 变 化 往 往 与 疾 病 的 发 生 发 展 密 切 相 关 [1,2]. 5 甲 基 胞 嘧 啶 (5 methylated cytosine,5mc) 和 5 羟 甲 基 胞 嘧 啶 (5 hydroxymethylcytosine,5hmc) 是 重 要 的 表 观 遗 传 学 修 饰, 都 参 与 了 细 胞 重 编 程 [3]. 已 有 研 究 发 现,5mC 修 饰 在 胚 胎 发 育 基 因 组 印 记 基 因 沉 默 及 基 因 表 达 中 起 了 重 要 作 用 [4], 而 5hmC 修 饰 的 研 究 直 到 最 近 几 年 才 逐 渐 得 到 重 视 [5], 尽 管 在 1952 年 就 被 发 现 存 在 于 噬 菌 体 DNA 中 [6]. 近 两 年 研 究 认 为,5mC 修 饰 和 5hmC 修 饰 都 与 基 因 表 达 密 切 相 关. 5mC 修 饰 与 5hmC 修 饰 有 不 同 的 功 能,CpG 岛 5mC 修 饰 可 抑 制 基 因 表 达, 而 基 因 内 部 的 DNA 5hmC 修 饰 则 促 进 基 因 表 达 [7, 8]. 全 基 因 组 谱 表 明 了 5hmC 高 度 集 中 与 特 定 的 基 因 区 域, 如 外 显 子 和 非 编 码 区, 但 在 内 含 子 及 基 因 间 区 域 含 收 稿 日 期 : ; 修 回 日 期 : 国 家 自 然 科 学 基 金 项 目 (No , ), 浙 江 自 然 科 学 基 金 杰 出 青 年 项 目 ( No. LR13H020003), 宁 波 大 学 王 宽 诚 幸 福 基 金 项 目 资 助 联 系 人 Tel: ; E mail: duanshiwei@ nbu. edu. cn Received: April 1,2014; Accepted: May 30,2014 Supported by National Natural Science Foundation of China ( No , No ), Natural Science Foundation of Zhejiang Province ( LR13H ), No A ), K. C. Wong Magna Fund in Ningbo University Corresponding author E mail: duanshiwei@ nbu. edu. cn Tel: ;
2 第 11 期 汤 琳 琳 等 : DNA 羟 甲 基 化 与 表 观 遗 传 学 调 控 1085 量 较 少 [9]. 此 外, 在 胸 腺 嘧 啶 DNA 糖 基 化 酶 ( thymine DNA glycosylase, TDG ) 和 去 甲 基 酶 (demethylase) 的 共 同 作 用 下,5hmC 可 进 一 步 通 过 碱 基 切 除 修 复 继 而 逆 转 5mC 修 饰, 因 此 5hmC 是 [10, DNA 去 甲 基 化 修 饰 的 关 键 中 间 环 节 11]. 1 DNA 羟 甲 基 化 与 TET 家 族 蛋 白 在 DNA 甲 基 转 移 酶 ( DNA methyltransferases, DNMTs) 的 作 用 下, 胞 嘧 啶 可 修 饰 为 5mC, 后 者 可 以 被 易 位 ( ten eleven translocation,tet) 家 族 蛋 白 氧 化 为 5hmC(Fig. 1). TET 家 族 蛋 白 是 包 含 α 酮 戊 二 酸 的 二 价 铁 依 赖 性 双 加 氧 酶, 共 有 TET1 TET2 和 TET3 三 种 亚 型 [11]. 在 二 价 铁 离 子 与 α 酮 戊 二 酸 依 赖 性 氧 化 酶 的 共 同 作 用 下,TET 家 族 蛋 白 可 将 5mC 氧 化 为 5hmC [12], 从 而 在 基 因 调 控 及 基 因 表 达 过 程 中 起 重 要 作 用 [11]. 在 哺 乳 动 物 中,TET 家 族 蛋 白 具 有 氧 化 反 应 的 多 样 性, 可 参 与 催 化 羟 甲 基 化 反 应 和 脱 水 反 应 [12]. 小 鼠 胚 胎 干 细 胞 ( embryonic stem cells,escs) 的 研 究 也 证 实 了 这 一 点, 发 现 5hmC 富 含 于 常 染 色 质 的 H3K4me2 / 3 区 域, 而 较 少 存 在 于 富 含 于 异 染 色 质 的 H3K9me3 区 域 [13]. 而 在 正 常 人 及 癌 症 患 者 中 发 现, 在 多 种 组 织 体 细 胞 中 5hmC 与 另 一 种 组 蛋 白 修 饰 ( H3K27me3) 紧 密 联 系, 暗 示 TET 家 族 蛋 白 的 氧 化 作 用 具 有 选 择 性 [14]. Fig. 1 The interactive map of DNA methylation, hydroxymethylation and demethylation processes The white, black and grey circles represent cytosine ( C), 5mC and 5hmC, respectively. DNA methylation relies on DNMTs that convert C into 5mC. DNA hydroxymethylation is involved with TET family proteins ( TET1, TET2 and TET3) that are known to transform 5mC into 5hmC. To further modify 5hmC into cytosine, the demethylation process requires thymine DNA glycosylase ( TDG) and demethylase. Other unknown enzymes may also participate in the demethylation process. To note, TET family proteins need α ketoglutarate that is a metabolite under control by IDH1 and IDH2 proteins, whose mutations may affect DNA hydroxymethylation by neglecting the production of α ketoglutarate TET 家 族 蛋 白 有 两 个 显 著 的 特 征, 首 先 是 有 1 个 催 化 C 端 的 富 含 半 胱 氨 酸 的 结 构 域 (cysteine rich domain,cd); 其 次 是 有 1 个 CXXC 保 守 区 域 [15]. 编 码 3 个 TET 家 族 蛋 白 的 基 因 (TET1 TET2 和 TET3) 分 别 位 于 不 同 基 因 组 区 域 (10q21 4q24 和 2p13). 虽 然 TET 家 族 蛋 白 都 参 与 了 5mC 的 羟 甲 基 化 过 程, 但 3 个 TET 蛋 白 的 生 物 学 功 能 并 不 完 全 相 同. 研 究 表 明, 在 胚 胎 多 功 能 干 细 胞 中,TET1 和 TET2 表 达 都 是 由 Oct4 调 控 [16]. TET1 倾 向 于 将 印 迹 调 控 区 域 ( imprinted control regions, ICR ) 的 5mC 氧 化 为 5hmC,TET2 则 主 要 参 与 胚 胎 生 殖 干 细 胞 中 基 因 序 列 的 高 效 重 排 [17]. 鼠 胚 胎 组 织 研 究 发 现,5hmC 修 饰 主 要 受 到 Tet1 和 Tet2 的 调 节,Tet1 与 基 因 转 录 起 始 位 点 的 5hmC 修 饰 相 关, 而 Tet2 则 主 要 与 基 因 内 部 5hmC 修 饰 相 关 [18]. TET3 主 要 是 在 胚 胎 植 入 前 的 合 子 中 表 达, 即 TET3 介 导 的 羟 甲 基 化 在 自 然 受 精 后 参 与 父 源 基 因 组 重 排 [19]. 但 是,TET3 的 调 控 机 制 尚 不 完 全 清 楚, 目 前 已 知 TET3 与 糖 基 转 移 酶 相 互 作 用 增 加 了 染 色 质 的 稳 定 性 [20]. 在 胚 胎 发 育 过 程 中, 人 胚 胎 干 细 胞 ( human embryonic stem cells,hescs) 的 分 化 与 5mC 及 5hmC 密 切 相 关 [21]. 而 在 hescs 中, 由 DNMT3a / 3b 参 与 的 从 头 合 成 5mC 是 5hmC 合 成 的 重 要 前 提 [22]. 对 小 鼠 ESCs 研 究 发 现, 在 缺 乏 Dnmt1 和 Dnmt3a / 3b 时,
3 1086 中国生物化学与分子生物学报 第 30 卷 5hmC 含量 较 少 且 不 再 具 有 调 节 细 胞 多 能 性 的 功 修饰 从而出现基因下调 21 另外 在小鼠早期胚胎 pluripotent stem cells ipscs 基因序列重排期间 由于 能够主 动 去 甲 基 化 同 时 质 粒 启 动 子 区 域 检 测 到 能 13 同 时 在 人 类 诱 导 性 多 能 干 细 胞 induced TET1 的激活可显著增加 5hmC 水平 与 hescs 相比 人类 ipscs 会在亚端粒区域形成较大规模的异常重 排区域 其中 CpG 区域大部分出现羟甲基化不完全 的现象 23 表观基因组学研究发现 小鼠 ESCs 与分 化细 胞 相 比 具 有 较 多 的 5hmC 修 饰 以 及 较 高 的 TET1 基因表达水平 24 然而 在浦肯野 Purkinje 细 胞终末分化时 5hmC 水平又出现增高的现象 25 随 着小鼠 ESCs 的分化 Tet 表达下降 继而导致与 ESCs 特异性基因启动子区的 5hmC 修饰降低 同时伴随着 5mC 水平的增加及相关基因的沉默 26 hescs 分化 过程 中 发 现 与 神 经 形 成 相 关 的 基 因 NOTCH1 RGMA 及 AKT1 在基因内部发生了 5hmC 修饰 并导 致基 因 上 调 21 而 与 细 胞 多 能 性 相 关 的 基 因 POUF1 ZFP42 及 HMGA1 启动子区域发生了 5mC 发育过程中 甲基化修饰的质粒在受精和孤雌胚胎中 5hmC 的存在 暗示 5hmC 参与去甲基化过程 27 2 不同疾病中的 DNA 羟甲基化研究 肿瘤相关 DNA 甲基化研究已比较常见 28 而 DNA 羟甲基化也即将成为新的研究热点 29 30 Fig 2 5hmC 不仅参与调节干细胞多能性 而且与癌症 发展也有一定联系 31 5mC 氧化生成 5hmC 是癌症 发生 发 展 过 程 中 DNA 去 甲 基 化 途 径 的 重 要 环 节 11 由胰腺导管内瘤变进展到胰腺导管腺癌过程 中 癌症相关成纤维细胞中 5mC 水平降低 而 5hmC 水平明显增加 使用去甲基化药物治疗后有效 32 在乳腺癌 前列腺癌和结肠癌中发现 高分化的干细 胞 组细胞中 5hmC 水平高 而低分化的干细胞 组 细胞中 5hmC 水平低 33 Fig 2 The progress of DNA hydroxymethylation Recent 5hmC studies are related to genetic epigenetic and environmental factors The genetic factors related to 5hmC comprise mutations of tumor suppressor genes TSG TET1 2 3 family genes IDH1 and IDH2 and some mirnas The 5hmC is involved with the epigenetic factors including 5mC Dnmt3a1 3a2 MeCP2 binding sites marks of H3K27me3 and H3K4me2 3 Medications and age are two environmental factors with evidence of 5hmC In addition 5hmC has been studied in different diseases such as brain diseases including schizophrenia SCZ Huntington s disease HD Alzheimer s disease AD ataxia and autism cancers including acute myelogenous leukemia AML lung breast BC pancreatic PC liver prostate PCa colorectal CRC and gastric cancers GC and other diseases including osteoarthritis OAs hypertension HTN and vulvar lichen sclerosus VLS
4 第 11 期 汤 琳 琳 等 : DNA 羟 甲 基 化 与 表 观 遗 传 学 调 控 1087 癌 症 如 急 性 髓 性 白 血 病 乳 腺 癌 肺 癌 胰 腺 癌 前 列 腺 癌 肝 癌 和 结 直 肠 癌 中,5hmC 含 量 明 显 降 低 [34,35], 有 研 究 认 为 与 3 个 TET 基 因 (TET1 TET2 和 TET3) 表 达 降 低 有 关 [35]. 白 血 病 患 者 的 CD34 + 干 细 胞 / 早 期 祖 细 胞 中 出 现 TET2 基 因 突 变 可 能 引 起 5hmC 含 量 的 减 少 [34], 而 TET2 的 表 达 也 受 到 微 小 RNA 调 控 [36]. 在 急 性 髓 性 白 血 病 检 测 中,TET1 基 因 与 混 合 细 胞 系 白 血 病 基 因 ( mixed lineage leukemia,mll) 可 发 生 融 合, 导 致 TET1 基 因 表 达 上 调, 继 而 发 生 5hmC 的 水 平 增 加 [37, 38]. 晚 期 黑 色 素 瘤 口 腔 鳞 状 细 胞 癌 中,5hmC 水 平 降 低 也 可 能 与 TET2 蛋 白 表 达 水 平 降 低 有 关 [39, 40]. 在 胃 癌 肝 癌 组 织 中 发 现,TET1 的 转 录 水 平 降 低, 发 现 5hmC 水 平 降 低 也 可 能 与 TET1 蛋 白 的 表 达 降 低 有 关 [41, 42]. 也 有 研 究 报 道 认 为,5hmC 含 量 明 显 降 低 与 异 柠 檬 酸 脱 氢 酶 1 / 2(isocitrate dehydrogenase,idh1 / IDH2) 基 因 突 变 有 关 [43]. IDH1 / IDH2 基 因 突 变 与 多 种 肿 瘤 密 切 相 关, 如 白 血 病 [43] 多 型 性 胶 质 细 胞 瘤 [44] 软 骨 肉 瘤 [45]. 目 前, 5hmC 与 IDH1 / IDH2 基 因 突 变 的 研 究 主 要 集 中 在 急 性 髓 性 白 血 病. 急 性 髓 性 白 血 病 中 发 生 IDH1 / IDH2 基 因 突 变 后, 除 了 DNA 甲 基 化 水 平 升 高, 也 可 减 少 α 酮 戊 二 酸 的 形 成, 抑 制 依 赖 α 酮 戊 二 酸 的 TET2 对 5mC 的 氧 化 反 应, 使 5hmC 的 水 平 降 低 [43]. 但 也 有 报 道, 在 肺 癌 中 5hmC 水 平 的 降 低 与 IDH1 的 基 因 突 变 没 有 相 关 性 [46]. 另 外, 癌 症 中 5hmC 的 水 平 改 变 也 可 能 与 其 它 抑 癌 基 因 有 关, 如 影 响 乳 腺 癌 转 移 的 肿 瘤 抑 制 基 因 亮 氨 酸 拉 链 抑 癌 基 因 ( leucine zipper, putative tumor suppressor 1, LZTS1) 的 转 录 起 始 点 5hmC 水 平 降 低, 会 导 致 表 达 下 调, 使 乳 腺 癌 转 移 的 发 生 率 增 加 [47]. 在 脑 部 疾 病 中,5hmC 也 具 有 重 要 作 用 (Fig. 2). 如 精 神 性 疾 病 中 脑 源 性 神 经 营 养 因 子 Ⅸ ( brain derived neurotrophic factor Ⅸ,BDNF Ⅸ) 的 mrna 表 达 降 低, 而 BDNF Ⅸ 的 启 动 子 区 域 5mC 和 5hmC 水 平 增 加 [48]. 在 精 神 性 疾 病 患 者 的 顶 叶 皮 层 ( pariatel cortex) 中, 还 发 现 TET1 酶 上 调 而 脱 氨 酶 / 载 脂 蛋 白 B 的 mrna 编 辑 酶 ( deaminase / apolipoprotein B mrna editing enzymes,aid / APOBEC) 下 调 [49]. 在 精 神 分 裂 症 中 的 研 究 发 现, 启 动 子 近 端 的 CpG 岛 在 5mC 修 饰 和 5hmC 修 饰 之 间 处 于 一 个 动 态 平 衡, 而 CpG 甲 基 化 位 点 与 突 触 可 塑 性 相 关, 影 响 学 习 和 记 忆 等 [50]. 在 阿 尔 茨 海 默 病 人 中,5mC 及 5hmC 的 改 变 也 与 该 病 密 切 相 关 [51, 52], 海 马 ( hippocampus) 中 5mC 和 5hmC 水 平 都 明 显 降 低 [53], 而 在 额 中 回 ( middle frontal gyrus, MFG ) 及 颞 中 回 ( middle temporal gyrus,mtg) 中 出 现 5mC 和 5hmC 含 量 明 显 增 加 [54]. 亨 廷 顿 氏 舞 蹈 症 的 发 生 可 能 与 全 基 因 组 5hmC 标 记 的 消 失 相 关, 异 常 的 表 观 调 控 可 能 会 影 响 亨 廷 顿 氏 舞 蹈 症 大 脑 神 经 元 的 功 能 [55]. 亨 廷 顿 氏 舞 蹈 症 疾 病 发 生 的 同 时 常 伴 随 着 基 底 核 腺 苷 A2A 受 体 (ADORA2A) 基 因 表 达 的 水 平 的 降 低, 此 时 在 5 非 翻 译 区 域 (5 UTR)5mC 增 加 而 5hmC 降 低 [56]. 此 外, 在 弗 里 德 希 氏 共 济 失 调 患 者 ( Friedreich ataxia, FRDA) 的 组 织 中 发 现 5hmC 增 加, 对 组 织 改 变 造 成 影 响 的 主 要 是 通 过 5hmC 而 不 是 5mC [57]. 此 外, 在 骨 关 节 炎 患 者 中, 发 现 软 骨 细 胞 中 TET1 蛋 白 的 减 少, 但 却 伴 随 着 5 ~ 6 倍 的 5hmC 含 量 增 加 [58]. 高 血 压 患 者 中 起 始 转 录 区 域 5hmC 水 平 较 高 的 基 因, 其 起 始 转 录 区 域 出 现 了 表 达 增 加 [59]. 外 阴 硬 化 性 苔 藓 患 者 5hmC 水 平 显 著 降 低 与 IDH1 IDH2 及 TET2 的 突 变 并 无 关 系, 但 是 却 出 现 IDH1 表 达 显 著 增 加, 而 IDH2 水 平 降 低 [60]. 3 不 同 组 织 的 DNA 羟 甲 基 化 的 研 究 5mC 总 含 量 在 不 同 组 织 中 差 异 不 大, 但 5hmC 总 含 量 在 不 同 组 织 中 有 显 著 差 异. 脑 组 织 的 5hmC 含 量 最 高, 肝 脏 肾 脏 及 结 肠 等 组 织 中 的 5hmC 含 量 比 较 高, 而 在 肺 脏 胎 盘 心 脏 等 组 织 中 5hmC 含 量 较 低 [61]. 在 心 脏 脑 和 骨 骼 肌 中, Notch 受 体 基 因 (NOTCH1 NOTCH2 JAG2 和 DLL1) 的 低 甲 基 化 和 / 或 羟 甲 基 化 有 助 于 控 制 这 些 基 因 的 表 达, 从 而 有 助 于 细 胞 再 生 和 动 态 平 衡 [62]. 3 1 脑 在 人 脑 组 织 中 已 经 开 展 了 大 量 的 表 观 遗 传 学 研 究, 包 括 DNA 胞 嘧 啶 甲 基 化 和 羟 甲 基 化 的 调 节 特 异 性 基 因 表 达 相 关 的 组 蛋 白 修 饰 基 因 沉 默 及 其 它 染 色 质 状 态 等 [63]. 越 来 越 多 的 证 据 表 明, 在 神 经 元 代 谢 神 经 元 回 路 功 能 的 维 持 及 信 号 传 递 的 调 节 中, 表 观 遗 传 调 控 都 发 挥 了 极 其 重 要 的 作 用 [64]. 在 神 经 干 细 胞 染 色 质 中, 发 现 5mC 与 5hmC 的 分 布 明 显 不 同. 其 中 5mC 主 要 与 MBD1 甲 基 化 CpG 结 合 蛋 白 2(methyl CpG binding protein 2, MeCP2 ) 及 H3K9me3 和 H3K27me3 结 合, 而 5hmC 则 与 MBD3 和 H3K4me2 结 合 [65]. 睡 眠 剥 夺 (sleep deprivation,sd) 影 响 着 大 脑 神 经 元 活 动, 通 过 对 脑 组 织 全 基 因 组 研 究 发 现, 此 时 5mC 的 差 异 主 要 富 集 在 轴 突 和 突 触 等 相 关 的 基 因 中, 而 5hmC 的 差 异 主 要 在 细 胞 骨 架 和 信 号 神 经 传
5 1088 中 国 生 物 化 学 与 分 子 生 物 学 报 第 30 卷 递 相 关 的 生 物 学 途 径 的 基 因 中 [66]. 同 时, 在 少 突 胶 质 细 胞 分 化 时,TET 家 族 蛋 白 和 5hmC 修 饰 也 起 了 重 要 作 用 [67]. 在 小 鼠 及 人 脑 组 织 中, 大 脑 和 浦 肯 野 神 经 元 中 存 在 5hmC [25]. 在 Sprague Dawley( SD) 大 鼠 中, 又 发 现 哺 乳 动 物 纹 状 体 中 存 在 5hmC, 并 且 纹 状 体 中 5hmC 含 量 会 伴 着 年 龄 增 长 而 增 加 [68]. 小 鼠 的 海 马 研 究 中 也 发 现,5hmC 修 饰 随 年 龄 增 加 而 增 加, 但 这 种 变 化 可 通 过 限 制 饮 食 热 量 的 摄 入 而 改 变, 且 不 由 由 内 源 性 抗 氧 化 剂 超 氧 化 物 歧 化 酶 1 (SOD1) 转 基 因 过 度 表 达 而 改 变 [69]. 最 近 的 全 基 因 组 及 单 基 分 辨 率 图 谱 也 分 析 发 现, 脑 部 组 织 的 5hmC 含 量 随 年 龄 增 长 而 增 加. 而 年 龄 也 会 影 响 大 脑 组 织 细 胞 线 粒 体 DNA 的 5hmC 含 量 [70]. 5hmC 有 可 能 与 神 经 系 统 发 育 有 着 密 不 可 分 的 关 系,5hmC 与 人 小 脑 发 育 呈 正 相 关 [99]. 在 神 经 分 化 过 程 中, 常 出 现 5hmC 形 成 及 H3K27me3 丢 失, 而 H3K27me3 Tet2 及 Tet3 功 能 干 扰 会 造 成 神 经 分 化 缺 陷, 暗 示 5hmC 也 有 可 能 参 与 大 脑 神 经 系 统 的 发 育 [71]. 在 神 经 系 统 中,MeCP2 与 5hmC 两 者 构 成 一 个 细 胞 特 异 的 表 观 遗 传 机 制 来 调 控 染 色 质 和 基 因 表 达 [72]. Dnmt3a1 和 Dnmt3a2 表 达 增 加 也 与 3 端 5hmC 水 平 增 加 相 关 [66]. 更 重 要 的 是, 脑 部 组 织 DNA 的 基 因 区 域 及 远 端 调 控 区 域 中 约 有 13% 的 CpG 岛 高 度 富 集 着 5hmC [73]. 胎 儿 和 成 人 间 特 异 性 的 5hmC 差 异 修 饰 区 域 ( differentially hydroxymethylated regions, DhMRs) 与 CpG 岛 有 重 叠, 且 这 些 区 域 都 富 含 着 能 编 码 受 脆 性 X 智 能 低 下 蛋 白 调 节 的 基 因 [99]. 脆 性 相 关 震 颤 和 ( 或 ) 共 济 失 调 综 合 征 中 DhMRs 与 在 神 经 细 胞 发 育 及 功 能 相 关 途 径 中 的 基 因 和 转 录 因 子 密 切 相 关 [74]. 在 Tet1 基 因 敲 除 小 鼠 模 型 中 发 现 一 些 神 经 活 动 调 节 基 因 下 调, 如 Npas4 c Fos 和 Arc 等, 同 时 出 现 异 常 的 海 马 长 期 抑 制 和 记 忆 力 丧 失 [75]. 植 入 遗 传 学 诊 断 (preimplantation genetic diagnosis,pgd) 过 程 中 的 卵 裂 球 活 检 对 胚 胎 发 育 等 潜 在 的 风 险 可 能 来 自 小 鼠 脑 组 织 的 5hmC 含 量 异 常 增 加, 而 5mC 含 量 没 有 明 显 变 化 [76]. 另 外, 通 过 对 猕 猴 研 究 发 现, 早 期 的 母 爱 剥 夺 会 改 变 使 一 些 与 神 经 功 能 和 心 理 障 碍 相 关 的 基 因 启 动 子 区 5hmC 发 生 改 变, 这 些 也 印 证 了 5hmC 在 控 制 调 节 神 经 元 的 功 能 上 起 着 重 要 作 用. 同 时, 这 也 暗 示 着 环 境 因 素 的 改 变 与 5hmC 有 着 紧 密 的 联 系 [77]. 3 2 肝 脏 5hmC 是 肝 脏 成 熟 及 药 物 诱 导 过 程 中 的 一 个 重 要 指 标 [78]. 因 为 5hmC 在 人 的 肝 脏 发 育 及 其 生 理 功 能 中 起 重 要 作 用, 并 可 能 是 肝 脏 疾 病 发 展 过 程 中 的 一 个 重 要 因 素 [79]. 肝 脏 药 物 代 谢 及 毒 性 在 个 体 之 间 的 差 异 也 与 5hmC 有 关, 成 人 肝 中 的 5hmC 含 量 比 胎 儿 肝 中 的 含 量 高 [79]. 对 小 鼠 肝 脏 进 行 全 基 因 组 测 序 发 现, 大 多 数 5hmC 峰 分 布 于 转 录 起 始 点 及 两 侧 1 5 kb 内. 因 此,5hmC 在 小 鼠 肝 脏 中 的 分 布 与 相 关 基 因 的 转 录 活 性 有 关 [80]. 另 外, 发 现 苯 巴 比 妥 导 致 肝 癌 发 生, 也 同 时 改 变 了 5hmC 在 小 鼠 肝 脏 中 的 分 布 [80]. 肝 细 胞 核 因 子 4α ( hepatocyte nuclear factor 4α, HNF4α) 是 一 种 富 含 肝 转 录 因 子 对 肝 脏 发 育 重 要 的 基 因, 成 年 小 鼠 肝 脏 HNF4α 缺 陷 将 明 显 引 起 组 蛋 白 甲 基 化 和 乙 酰 化, 而 对 DNA 5mC 修 饰 和 5hmC 修 饰 的 影 响 较 少 [81]. HNF4α 可 作 为 对 肝 脏 表 观 遗 传 修 饰 研 究 的 一 种 关 键 基 因, 其 缺 失 可 能 通 过 表 观 遗 传 修 饰 的 改 变 而 造 成 肝 脏 疾 病 的 发 生. 3 3 肾 脏 由 TET 介 导 的 羟 甲 基 化 会 导 致 由 骨 形 态 发 生 蛋 白 7(bone morphogenic protein 7,BMP7) 诱 导 的 肾 脏 纤 维 化 发 生 逆 转 [82]. 在 小 鼠 模 型 中 发 现, 缺 血 再 灌 注 损 伤 会 影 响 小 鼠 肾 脏 中 DNA 5hmC 及 Tet 基 因 的 表 达, 减 少 了 CXCL10 和 IFNGR2 基 因 启 动 子 区 域 5hmC 富 集, 这 有 可 能 有 助 于 在 肾 脏 缺 血 再 灌 注 损 伤 过 程 中 基 因 转 录 的 调 控 [83]. 4 5hmC 的 检 测 方 法 近 年 来, 随 着 生 物 分 子 检 测 技 术 的 逐 渐 成 熟, 已 有 越 来 越 多 的 方 法 用 来 检 测 5hmC [84], 包 括 薄 层 色 谱 法 ( thin layer chromatography,tlc) 高 压 液 相 色 谱 法 (high pressure liquid chromatography,hplc) 质 谱 法 ( mass spectrometry, MS) 单 分 子 实 时 ( single molecule real time,smrt) 测 序 5hmC 酶 标 记 法 限 制 性 内 切 酶 法 沉 淀 法. TLC HPLC 及 MS 可 对 5hmC 进 行 定 量 及 定 性 分 析, 可 用 于 区 别 5mC 及 5mC 的 氧 化 衍 生 物, 包 括 5hmC 5 甲 酰 胞 嘧 啶 (5 formylcytosine, 5fC ) 及 5 羧 基 胞 嘧 啶 ( 5 carboxylcytosine, 5caC) [85]. SMRT 通 过 不 同 修 饰 对 DNA 聚 合 酶 的 动 力 学 影 响 不 一 样 可 以 区 分 5mC 与 5hmC [86], 而 以 上 的 方 法 并 不 适 用 与 大 样 本 的 检 测. 5hmC 酶 标 记 法 和 限 制 性 内 切 酶 法 是 在 β GT 的 5hmC 的 糖 基 化 反 应 的 基 础 上 进 行 检 测 的 [87]. 沉 淀 法 主 要 是 依 赖 抗 原 抗 体 免 疫 作 用 原 理 检 测 5hmC. 沉 淀 法 包 括 5 亚 甲 基 磺 酸 胞 嘧 啶 沉 淀 法 ( antiserum to cytosine 5 methylenesulphonate, anti CMS ) GLIB
6 第 11 期 汤 琳 琳 等 : DNA 羟 甲 基 化 与 表 观 遗 传 学 调 控 1089 沉 淀 法 羟 甲 基 化 DNA 免 疫 沉 淀 法 (5hmC antibody based DNA immunoprecipitation,hmedip) J 结 合 蛋 白 沉 淀 法 (J binding protein, JBP) 等. 这 些 检 测 技 术 从 定 性 发 展 到 定 量, 已 取 得 重 大 进 展, 然 而, 目 前 对 5hmC 的 研 究 尚 不 是 很 深 入, 相 关 检 测 技 术 仍 有 待 改 进. 5 结 论 与 展 望 大 部 分 研 究 已 暗 示 5hmC 参 与 了 基 因 转 录 与 表 达 的 调 控 过 程, 同 时 也 是 去 甲 基 化 过 程 中 的 一 个 重 要 中 间 产 物. 5hmC 与 多 种 疾 病 包 括 癌 症 精 神 性 疾 病 及 自 身 免 疫 性 疾 病 密 切 相 关. 但 5hmC 具 体 的 作 用 机 制 尚 未 明 确, 它 与 5mC 之 间 的 相 互 作 用 及 其 对 疾 病 的 作 用 也 有 待 于 进 一 步 探 讨. 随 着 检 测 技 术 的 改 进,5hmC 有 望 成 为 新 的 用 于 疾 病 的 早 期 诊 断 表 观 遗 传 标 志. 参 考 文 献 (References) [ 1 ] Webster AL, Yan MS, Marsden PA. Epigenetics and cardiovascular disease[ J]. Can J Cardiol, 2013, 29(1): [ 2 ] Jayaraman S. Epigenetics of autoimmune diabetes [ J ]. Epigenomics, 2011, 3(5): [ 3 ] Gao Y, Chen J, Li K, et al. Replacement of Oct4 by Tet1 during ipsc induction reveals an important role of DNA methylation and hydroxymethylation in reprogramming [ J]. Cell Stem Cell, 2013, 12(4): [ 4 ] Bird A. DNA methylation patterns and epigenetic memory[ J]. Genes Dev, 2002, 16(1): 6 21 [ 5 ] Dahl C, Gronbaek K, Guldberg P. Advances in DNA methylation: 5 hydroxymethylcytosine revisited [ J]. Clin Chim Acta, 2011, 412(11 12): [ 6 ] Wyatt GR, Cohen SS. A new pyrimidine base from bacteriophage nucleic acids[ J]. Nature, 1952, 170(4338): [ 7 ] Branco MR, Ficz G, Reik W. Uncovering the role of 5 hydroxymethylcytosine in the epigenome [ J]. Nat Rev Genet, 2012, 13(1): 7 13 [ 8 ] Kato T, Iwamoto K. Comprehensive DNA methylation and hydroxymethylation analysis in the human brain and its implication in mental disorders[ J]. Neuropharmacology, 2014, 80: [ 9 ] Wang T, Pan Q, Lin L, et al. Genome wide DNA hydroxymethylation changes are associated with neuro developmental genes in the developing human cerebellum [ J]. Hum Mol Genet, 2012, 21(26): [10] Dalton SR, Bellacosa A. DNA demethylation by TDG [ J ]. Epigenomics, 2012, 4(4): [11] Kinney SR, Pradhan S. Ten eleven translocation enzymes and 5 hydroxymethylation in mammalian development and cancer [ J]. Adv Exp Med Biol, 2013, 754: [12] Ponnaluri VK, Maciejewski JP, Mukherji M. A mechanistic overview of TET mediated 5 methylcytosine oxidation [ J ]. Biochem Biophys Res Commun, 2013, 436(2): [13] Kubiura M, Okano M, Kimura H, et al. Chromosome wide regulation of euchromatin specific 5mC to 5hmC conversion in mouse ES cells and female human somatic cells[ J]. Chromosome Res, 2012, 20(7): [14] Haffner MC, Pellakuru LG, Ghosh S, et al. Tight correlation of 5 hydroxymethylcytosine and Polycomb marks in health and disease[ J]. Cell Cycle, 2013, 12(12): [15] Tan L, Shi YG. Tet family proteins and 5 hydroxymethylcytosine in development and disease[ J]. Development, 2012, 139(11): [16] Koh KP, Yabuuchi A, Rao S, et al. Tet1 and Tet2 regulate 5 hydroxymethylcytosine production and cell lineage specification in mouse embryonic stem cells[ J]. Cell Stem Cell, 2011, 8 (2): [17] Piccolo FM, Bagci H, Brown KE, et al. Different roles for Tet1 and Tet2 proteins in reprogramming mediated erasure of imprints induced by EGC fusion[j]. Mol Cell, 2013, 49(6): [18] Huang Y, Chavez L, Chang X, et al. Distinct roles of the methylcytosine oxidases Tet1 and Tet2 in mouse embryonic stem cells[j]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014, 111(4): [19] Gu TP, Guo F, Yang H, et al. The role of Tet3 DNA dioxygenase in epigenetic reprogramming by oocytes [ J]. Nature, 2011, 477(7366): [20] Ford GD, Driska SP. Influence of altering cellular magnesium content on vascular smooth muscle contractility [ J ]. Am J Physiol, 1986, 251(5 Pt 1): C [21] Kim M, Park YK, Kang TW, et al. Dynamic changes in DNA methylation and hydroxymethylation when hes cells undergo differentiation toward a neuronal lineage [ J]. Hum Mol Genet, 2014, 23(3): [22] Otani J, Kimura H, Sharif J, et al. Cell cycle dependent turnover of 5 hydroxymethyl cytosine in mouse embryonic stem cells[j]. PLoS One, 2013, 8(12): e82961 [23] Wang T, Wu H, Li Y, et al. Subtelomeric hotspots of aberrant 5 hydroxymethylcytosine mediated epigenetic modifications during reprogramming to pluripotency[ J]. Nat Cell Biol, 2013, 15(6): [24] Wu H, Zhang Y. Tet1 and 5 hydroxymethylation: a genome wide view in mouse embryonic stem cells[ J]. Cell Cycle, 2011, 10 (15): [25] Kriaucionis S, Heintz N. The nuclear DNA base 5 hydroxymethylcytosine is present in Purkinje neurons and the brain[ J]. Science, 2009, 324(5929): [26] Ficz G, Branco MR, Seisenberger S, et al. Dynamic regulation of 5 hydroxymethylcytosine in mouse ES cells and during differentiation[ J]. Nature, 2011, 473(7347): [27] 张 鹏, 王 中 伟, 张 胜, 等. 5 甲 基 胞 嘧 啶 到 5 羟 甲 基 胞 嘧 啶 的 转 变 过 程 参 与 小 鼠 雄 原 核 的 DNA 主 动 去 甲 基 化 [ J]. 中 国 兽 医 学 报 ( Zhang P, Wang ZW, Zhang S, et al. Conversion of 5mC to 5hmC is involved in active DNA demethylation in mice
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