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1 年份 2019 推荐奖种医学科学技术奖项目名称以 MDT 为基础的肝胆系恶性肿瘤精准免疫治疗体系的建立与推广推荐单位 : 中国医学科学院推荐意见 : 该项目以 MDT( 多学科会诊 ) 模式为临床决策基石, 以偱证医学证据为基本支持, 以肿瘤前沿进展为导向, 结合基因组学及个体化差异, 实现肝胆恶性肿瘤临床诊疗的 精治 通过基因组 蛋白质组等多组学技术和医学前沿技术, 对肝胆恶性肿瘤进行精细分类及精确诊断, 从而对特定患者实施个体化精准治疗, 将国际肿瘤研究前沿进行临床转化 基于 MDT 模式研究肝胆恶性肿瘤临床诊疗, 能够促进基于基因检测的精准靶向治疗及免疫检查点药物治疗在肝胆恶性肿瘤的临床转化 研究中发现单纯免疫药物治疗效果有限, 副反应较多, 免疫治疗联合其他治疗有助重推荐单位塑肿瘤免疫状态, 提高治疗有效率最高 3 倍, 较为显著的延长肿瘤患者生存期一倍余 同时改善患者的生存质量 项目的实施与推广有助于建立我国肝胆系统恶性肿瘤的精准医疗技术标准 新型治疗方案及靶向药物或免疫药物的研发, 具有重要的经济效益和社会效益 该项目相关技术已达国内领先水平和国际先进水平, 项目参与人员相关的科研成果比较集中, 具备非常好的研究条件和能力, 项目负责人科研成果突出, 具备申报资格 项目申报书所填内容真实, 符合中华医学科技奖的申报条件 ; 提供的资料及附件齐全且合格 ; 按照要求该项目已经过公示, 公示期间无异议, 同意推荐 2019 年中华医学科技奖 在我国, 肝胆系统恶性肿瘤的发病率 死亡率呈双高状态 由于起病隐匿, 多数患者在出现症状时往往是肿瘤晚期, 错过了早期治疗机会, 预后极差 现在肝胆恶性肿瘤治疗已跨入了靶向与免疫治疗时代 从基本无药可治到多种靶向药物或免疫检查点药物可选, 所有治疗模式或策略需重新审视 为了将新一代治疗应用于临床, 并与传统治疗相结合, 以期获得更好的疗效, 我们构建了新型多学科讨论 (Multiple Disciplinary Team,MDT) 基础上肝胆系恶性肿瘤精准免疫治疗诊疗模式 MDT 团队成员来自肝胆外科 放射科 放疗科 肿瘤内科等专业, 同时还有肿瘤生物学和生物信息学专家帮助解读基因组 蛋白质组等多组学信息, 将分散的知识转换成整体 连贯的治疗方案, 力争对难治 复杂的病例进行个体化诊疗及随访, 实现靶向治疗与免疫治疗精准化 项目自 2014 年开展以来在肝胆恶性肿瘤治疗领域取得了突破性的进展, 有望改变诊疗指南 团队在 MDT 诊疗模式的应用中发现, 对于同一基因变异信息可以跨癌肿使用相同靶向药物, 获得了满意的疗效 例如, 在具有 BRCA 突变的亚型胆管癌患者应用卵巢癌项目简介靶向药物奥拉帕尼进行治疗, 获得了明显疗效, 文章发表于 Clinical Cancer Research 另外我们发现免疫治疗具有单药使用有效率低 副反应明显等局限性, 率先在肝胆恶性肿瘤领域应用免疫治疗联合其他方式治疗, 发现了联合治疗的潜在优势, 进一步提高了治疗的客观缓解率 (ORR), 延缓了靶向药的耐药期, 提高了患者的无进展生存期 (PFS), 降低了超进展发生率, 开发了指标预测联合疗效 首次在恶性程度更高的胆管细胞癌中建立了靶向联合免疫治疗的临床队列, 采用靶向药物联合 PD-1 单抗类药物治疗, 疾病控制率 (DCR) 可达 90%, 较化疗提高了近一倍,ORR 可达 29%, 较文献报道提高了近三倍, 中位 PFS 可达 5.9 个月 ; 生存时间 OS 延长近一倍超过 12 个月, 且发现基因组学特征及突变负荷与预后密切相关 ; 亚群基因外显子评估突变负荷量 (sub-tmb) 是疗效极佳的预测因子 ; 靶向药物联合 PD-1 类单抗免疫治疗能显著提高晚期肝内胆管细胞二线以上治疗的有效性 经过多年实践, 团队形成了自己特色的治疗理念 在联合靶向及免疫检查点药物治疗的基础上我们应尝试 :1. 手术更加积极, 部分患者可能具有较小损伤下的积极减瘤手术机会 ;2. 手术

2 更加安全, 部分患者能够得到将极限手术改成新辅助模式的降期治疗后再争取安全的手术治疗机会 ;3. 治疗更加立体, 微创 +RF+TACE+ 放疗 + 区域灌注化疗, 多种局部治疗联合全身序贯治疗 4. MDT 临床决策贯穿患者治疗始终 近五年来, 团队在 Science Journal of Clinical Oncology Journal of Hepatology 等著名 SCI 杂志发表文章 20 篇, 总影响因子 , 其中 IF>10 分 3 篇, 总引用 242 次, 他引 229 次 受邀国际学术大会报告 4 次, 国内报告 100 余次 相关成果在全国近 50 家三甲医院推广应用, 大力提升了我国肝胆恶性肿瘤诊治水平 知识产权证明目录授权序号类别国别授权号知识产权具体名称发明人时间无代表性论文目录通讯作者年, 卷通讯作 SCI 他引影响单位是序号论文名称刊名 ( 期 ) 及者 ( 含共他引总次因子含国外单页码同 ) 次数数位 PD-1/PD-L blockade in gastrointestinal 1 cancers: lessons J Hematol Aug 7.33 learned and the Oncol 3;10(1 3 road toward ):146. precision immunotherapy. 2 Distinct hepatitis B virus integration Mar patterns in Int J 15;140 hepatocellular Cancer (6):13 carcinoma and adjacent normal 0. liver tissue dbdemc 2.0: updated Jan database of Nucleic 4;45(D 11.5 differentially Acids Res 1):D1 61 expressed mirnas in 2-D1 human cancers.. Mps1/TTK: a novel 4 target and J Drug Nov 3.40 biomarker for Target 7:1-16 cancer.. Coffee and cancer risk: A 5 meta-analysis of Sep 4.12 Sci Rep. prospective 26;6:3 2 observational studies. 陈曙光, 徐海峰 是 Teschen dorff AE. 赵海 涛, 桑新 亭 赵海 涛, 桑新 亭 6 Utility of the Sci Rep 是

3 dual-specificity Sep 2 Robson protein kinase TTK 13;6:3 SC, as a therapeutic target for doi: intrahepatic spread of liver /srep cancer Identification of prognostic biomarkers in 7 hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma and stratification by J Hepatol Oct;61 (4): 蒋澄宇, 赵毅 integrative multi-omics analysis. Evolution of the mir-11 microrna family. Computers in Biology and 52(201 4) 赵海涛 9 9 Long Noncoding RNA 9 Plays a Key Role in Metastasis and Prognosis of Hepatocellular Biomed Res Int. 2014;2 014: 陈曙光 Carcinoma. A new avenue for obtaining insight Aug 10 into the functional characteristics of long noncoding RNAs associated with Sci Rep 19;6: doi: 孙强, 赵毅 2 2 estrogen receptor /srep signaling Research progress and prospects of markers for liver cancer stem cells. Nov 14;21( 42): 赵海涛 Citrus Fruit Intake 12 Substantially Reduces the Risk of Esophageal Cancer: A Meta-Analysis of Epidemiologic (Baltimore ). Sep;94 (39):e Studies.

4 13 Retrospective and comparative study of inflammatory myofibroblastic tumor of the liver. J Hepatol. May;30 (5): Surgical procedure determination ; based on 21(15) 14 tumor-nodemetastas : 3.3 赵海涛 2 2 is staging of gallbladder 626. cancer. 15 Clinicopathologica l features of gallbladder papillary adenocarcinoma. (Baltimore ) Dec;93 (27):e Combined May hepatocellular 14; 16 cholangiocarcinoma 22(1) 3.3 赵海涛 5 5 : Controversies to : be addressed Response of BRCA1-mutated gallbladder cancer to olaparib: A case report. Dec 14;22( 46): 赵海涛 Precision medicine: In need of guidance and surveillance. Jul 2;23( 2): 赵海涛 Association between proton pump inhibitors and hepatic encephalopathy: A meta-analysis. (Baltimore ). Apr;96 (17):e doi: /MD 徐意瑶, 卢欣 Dr.VIS v2.0: an updated database of Nucleic Acids Res. Jan 赵毅, 张 5 5

5 human 2;43: 晓燕 disease-related D7-9 viral integration 2. sites in the era of high-throughput deep sequencing. 主要完成人和主要完成单位情况 1. 姓名 : 赵海涛排名 :1 职称 : 教授, 主任医师行政职务 : 无工作单位 : 中国医学科学院北京协和医院对本项目的贡献 :1. 参加立项和基金申请, 负责项目的总体研究设计和结果总结 3. 对本研究所有创新点有重要贡献 4. 作为第一作者和通讯作者发表课题相关论文 63 篇, 其中 SCI 收录 63 篇, 是 20 篇代表性 SCI 论文的通讯作者 2. 姓名 : 排名 :2 职称 : 主任医师, 教授行政职务 : 无工作单位 : 中国医学科学院北京协和医院对本项目的贡献 :1. 协助本项目的总体研究设计 参加立项 参与课题研究和数据总结 ; 2. 率先使用在 NGS 高通量测序技术在基因组 转录组学层面利用进化树分析方法对多发肝癌肝内转移模型和多中心独立起源模型进行鉴定和分子建模 3. 对本研究 1 2 创新点有重要贡献 主要完 4. 发表课题相关论文 31 篇, 其中 SCI 收录 31 篇, 是 6 篇代表性论文的通讯作者 成人情 3. 姓名 : 黄洁夫况排名 :3 职称 : 主任医师, 教授行政职务 : 无工作单位 : 中国医学科学院北京协和医院对本项目的贡献 :1. 负责项目的总体研究设计和结果总结 3. 对本研究 2 3 创新点有贡献 4. 姓名 : 潘杰排名 :4 职称 : 教授, 副主任医师行政职务 : 无工作单位 : 中国医学科学院北京协和医院对本项目的贡献 :1. 负责项目的总体研究设计和结果总结 3. 对本研究创新点 1 有主要贡献 5. 姓名 : 胡克排名 :5 职称 : 副主任医师, 教授行政职务 : 无工作单位 : 中国医学科学院北京协和医院

6 对本项目的贡献 :1. 共同主导基于多学科会诊模式探索肝脏 胆系恶性肿瘤临床诊疗, 促进精准及免疫治疗在肝脏 胆系恶性肿瘤的临床转化 3. 对本研究创新点 有贡献 6. 姓名 : 赵林排名 :6 职称 : 副主任医师, 副教授行政职务 : 无工作单位 : 中国医学科学院北京协和医院对本项目的贡献 :1. 共同主导基于多学科会诊模式探索肝脏 胆系恶性肿瘤临床诊疗, 促进精准及免疫治疗在肝胆恶性肿瘤的临床转化 3. 对本研究创新点 有贡献 7. 姓名 : 卢欣排名 :7 职称 : 主任医师, 教授行政职务 : 无工作单位 : 中国医学科学院北京协和医院对本项目的贡献 :1. 共同主导基于多学科会诊模式探索肝脏 胆系恶性肿瘤临床诊疗, 促进精准及免疫治疗在肝胆恶性肿瘤的临床转化. 姓名 : 杨晓波排名 : 职称 : 主治医师行政职务 : 无工作单位 : 中国医学科学院北京协和医院对本项目的贡献 :1. 带领和指导硕士研究生参与课题实验, 指导课题方案 2. 对本研究所有创新点有贡献 9. 姓名 : 张磊排名 :9 职称 : 主治医师行政职务 : 无工作单位 : 中国医学科学院北京协和医院对本项目的贡献 :1. 带领和指导硕士研究生参与课题实验, 指导课题方案 2. 对本研究第 1 3 创新点有贡献 10. 姓名 : 林健振排名 :10 职称 : 其他行政职务 : 无工作单位 : 中国医学科学院北京协和医院对本项目的贡献 :1. 负责较全面参与所有创新点的研究工作, 包括 NGS 高通量测序技术的研究 2. 对本研究所有创新点有贡献 11. 姓名 : 龙俊宇排名 :11 职称 : 其他行政职务 : 无工作单位 : 中国医学科学院北京协和医院对本项目的贡献 :1. 负责较全面参与所有创新点的研究工作, 包括 NGS 高通量测序技术的研究

7 主要完成单位情况 2. 对本研究所有创新点有贡献 12. 姓名 : 白易排名 :12 职称 : 其他行政职务 : 无工作单位 : 中国医学科学院北京协和医院对本项目的贡献 : 负责较全面参与所有创新点的研究工作, 包括 NGS 高通量测序技术的研究 13. 姓名 : 江燕排名 :13 职称 : 其他行政职务 : 无工作单位 : 中国医学科学院北京协和医院对本项目的贡献 : 负责项目总体推广工作 14. 姓名 : 胡少勇排名 :14 职称 : 其他行政职务 : 无工作单位 : 中国医学科学院北京协和医院对本项目的贡献 : 负责项目总体推广工作 15. 姓名 : 张慧排名 :15 职称 : 其他行政职务 : 无工作单位 : 中国医学科学院北京协和医院对本项目的贡献 : 负责项目总体推广工作 1. 单位名称 : 中国医学科学院北京协和医院排名 :1 对本项目的贡献 : 北京协和医院是集医疗 教学 科研于一体的大型三级甲等综合医院, 是国家卫生计生委指定的全国疑难重症诊治指导中心, 也是最早承担高干保健和外宾医疗任务的医院之一, 以学科齐全 技术力量雄厚 特色专科突出 多学科综合优势强大享誉海内外 在 年复旦大学医院管理研究所公布的 中国最佳医院排行榜 中连续七年名列榜首, 是项目的直接主管单位, 在研究本项目恶性肿瘤的精准及免疫治疗的临床转化及运用, 加速及规范新兴诊疗技术的临床应用上, 以及实施建立我国肝胆系统恶性肿瘤精准医疗技术标准, 整个课题研究过程得到医院的重视和大力支持, 科研处参与课题计划的制订及组织实施, 医院从实验技术 经费或设备等方面给与很多帮助, 在开发 实施 应用的推广过程中, 均起到了领导监督和随时提供政策及技术上的全面支持的关键作用

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