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付僖戎
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1 1164 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 217, 37(6) doi: /j.issn View this article at: 肺腺鳞癌临床特征与预后因素徐振武 1, 徐倩 2, 许春伟 3, 王文娴 4 1, 庄武 (1. 福建医科大学附属福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科, 福州 314;2. 福建医科大学附属协和医院肿瘤科, 福州 31; 3. 福建医科大学附属福建省肿瘤医院病理科, 福州 314;4. 浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科, 杭州 322) [ 摘要 ] 目的 : 探讨肺腺鳞癌的临床特征与预后因素方法 : 回顾性分析 95 例肺腺鳞癌, 分别对临床特征及基因状态进行分析, 生存率用 Kaplan-Meier 方法计算, 生存率显著性检验分析用 Log-rank 法, 单因素和多因素分析用 COX 风险比例回归模型结果 :95 例肺腺鳞癌, 以男性超过 6 岁和吸烟患者为主, 应用 COX 风险比例回归模型对肺腺鳞癌的性别年龄吸烟史 EGFR 基因突变状态 ALK 融合基因状态分期亚型方式和亚型类型进行分析, 结果显示分期亚型方式和亚型类型是肺腺鳞癌独立的预后因素 (P<.5) 结论: 肺腺鳞癌主要发生在 6 岁以上的男性吸烟患者, 影响其预后的因素主要为分期亚型方式和亚型类型 [ 关键词 ] 腺鳞癌 ; 肺 ;EGFR 基因 ;ALK 基因 ; 突变率 ; 预后 Clinical features and prognostic factors of lung adenosquamous carcinoma XU Zhenwu 1, XU Qian 2, XU Chunwei 3, WANG Wenxian 4, ZHUANG Wu 1 (1. Department of Medical Thoracic Oncology, Fujian Cancer Hospital, Fujian Medical University, Fuzhou 314; 2. Department of Oncology, Fujian Union Hospital Affiliated Fujian Medical University, Fuzhou 31; 3. Department of Pathology, Fujian Cancer Hospital, Fujian Medical University, Fuzhou 314; 4. Department of Thoracic Oncology, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 322, China) Abstract Objective: To investigate the characteristics of lung adenosquamous carcinoma (ASC) and to analyze the prognostic factors. Methods: We retrospectively reviewed the clinical data and genetic state from 95 patients with ASC, and the survival rate was calculated by Kaplan-Meier method and log-rank test was used to compare the survival rates. Univariate and multivariate factors for survival were analyzed by COX proportional hazards regression model. Results: Ninety-five cases of ASC were mainly men, more than 6 years old and smoking patients predominant; COX univariate analysis revealed that gender, age, smoking history, EGFR gene status, ALK fusion gene status, stage, subtype patterns and subtype type were prognostic factors for ASC. COX multivariate analysis found that stage, subtype patterns and subtype type were independent prognostic factors for ASC 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 许春伟, xuchunweibbb@163.com; 王文娴, helen-47@163.com 基金项目 (Foundation item): 国家临床重点专科建设项目 (213) This work was supported by the National Clinical Key Specialty Construction Program, China (213).

2 肺腺鳞癌临床特征与预后因素徐振武, 等 1165 Keywords (P<.5). Conclusion: ASC mainly occurred in men patients over 6 years old with smoking. Stage, subtype patterns and subtype type are the crucial prognostic factors for ASC. adenosquamous carcinoma; lung; EGFR gene; ALK gene; mutation rate; prognostic 腺鳞癌作为肺及其他组织器官的一种少见亚型, 为腺癌和鳞癌两种恶性组织成分同时在肿瘤组织中存在, 其中任何一种成分至少占全部肿瘤的 1%, 其中肺腺鳞癌侵袭性高, 预后较肺腺癌或肺鳞癌患者差 [1-5] 肺腺鳞癌预后差, 国内外对其临床特征及其预后因素分析研究较少, 本研究对福建医科大学附属福建省肿瘤医院 95 例肺腺鳞癌样本进行回顾性分析, 旨在了解肺腺鳞癌临床病理特征以及预后因素分析, 并结合相关文献进行讨论 1 对象与方法 2 结果 2.1 临床病理特征 95 例肺腺鳞癌, 男性占 57.89%(55/95), 性占 42.11%(4/95);<6 岁占 34.74%(33/95), 65 岁占 65.26%(62/95); 未吸烟占 45.26%(43/95), 吸烟占 54.74%(52/95); 分期 I~IIIA 期占 68.42%(65/95), IIIB~IV 期占 31.58%(3/95); 亚型方式独立型占 37.89%(36/95), 混合型占 62.11%(59/95); 亚型类型以腺癌为主型占 45.26%(43/95), 腺鳞相当型占 2.%(19/95), 占 34.74%(33/95; 表 1, 图 1~2) 1.1 对象收集福建医科大学附属福建省肿瘤医院 213 年 7 月至 216 年 11 月的肺腺鳞癌标本 119 例, 并随访该病例患者, 剔除失访 24 例, 共计 95 例纳入本研究本研究经成员单位医院伦理学委员会批准, 所有标本的患者均知情同意 1.2 组织学评估所有样本经 4% 中性甲醛液固定, 常规脱水, 石蜡包埋, 切片厚 4 μm, 常规 HE 染色, 光镜观察所有样本经两位及以上专家复诊, 平均每例样本复片 8 张以上 1.3 EGFR 基因和 ALK 融合基因检测经病理质控确认样本中肿瘤含量超过 8% 后, 进行 EGFR 基因和 ALK 基因检测, 检测按照 EGFR 基因突变定性检测试剂盒 ( 厦门艾德生物医药科技有限公司 ) 和 ALK 融合基因定性检测试剂盒 ( 厦门艾德生物医药科技有限公司 ) 说明书提供的方法, 检测位点见说明书提供位点 1.4 统计学处理采用 SPSS 19. 进行数据处理, 计数资料例数, 采用百分比 (%) 表示, 所有数据采用 χ 2 检验, 应用 Log-Rank 检验比较生存率, 检验水准 α=.5, 多因素分析采用 COX 风险比例回归模型, 建立 COX 回归方程, 以 P<.5 为差异有统计学意义表 1 95 例肺腺鳞癌临床病理特征 Table 1 Clinicopathological features of 95 cases of ASC 参数结果 /[ 例 (%)] 性别男 55 (57.89) 4 (42.11) 年龄 / 岁 <6 33 (34.74) 6 62 (65.26) 吸烟否 43 (45.26) 是 52 (54.74) EGFR 基因突变是 5 (29.41) 否 12 (7.59) ALK 基因融合是 2 (15.38) 否 11 (84.62) 分期 I~IIIA 65 (68.42) IIIB~IV 3 (31.58) 亚型方式独立型 36 (37.89) 混合型 59 (62.11) 亚型类型腺癌为主型 43 (45.26) 腺鳞相当型 19 (2.) 33 (34.74)

临床与病理杂志, 217, 37(6) http://lcbl.amegroups.com 1166 2.2 EGFR 和 ALK 基因状态分析 95例肺腺鳞癌样本中 17例行EGFR基因检测突变率29.41%(5/17) 19del为17.

38%(2/13) 1例为男性 65 岁另1例为性 65岁(表2) 图1 肺腺鳞癌(肿物大小2. cm 3. cm) Figure 1 Lung adenosquamous carcinoma (The mass size 2. cm 3. cm) A 2.

5 表3 图3) B C 图2 亚型类型(HE, ) Figure 2 Subtype of the type (HE, ) (A)腺癌为主型 (B)腺鳞相当型 (C) (A) Adenocarcinoma-predominant; (B)

表2 7例肺腺鳞癌EGFR基因突变和/或ALK融合基因阳性 Table 2 Seven cases of ASC with EGFR mutations and/or the ALK fusion gene positive 序号 EGFR ALK融合

3 临床与病理杂志, 217, 37(6) EGFR 和 ALK 基因状态分析 95例肺腺鳞癌样本中 17例行EGFR基因检测突变率29.41%(5/17) 19del为17.65%(3/17) S768I为5.88%(1/17) L858R为5.88%(1/17) 其中男2例 3例年龄34~64岁 13例行 ALK 融合基因检测阳性率为15.38%(2/13) 1例为男性 65 岁另1例为性 65岁(表2) 图1 肺腺鳞癌(肿物大小2. cm 3. cm) Figure 1 Lung adenosquamous carcinoma (The mass size 2. cm 3. cm) A 2.3 预后单因素分析对95例有预后随访信息的肺腺鳞癌应用Log-Rank 检验各项指标进行单因素分析发现EGFR基因突变分期亚型方式和亚型类型差异具有统计学意义(P<.5) 而性别年龄吸烟史和ALK融合基因状态差异统计学意义(P>.5 表3 图3) B C 图2 亚型类型(HE, ) Figure 2 Subtype of the type (HE, ) (A)腺癌为主型 (B)腺鳞相当型 (C) (A) Adenocarcinoma-predominant; (B) adenosquamous-equal; (C) squamous carcinoma-predominant. 表2 7例肺腺鳞癌EGFR基因突变和/或ALK融合基因阳性 Table 2 Seven cases of ASC with EGFR mutations and/or the ALK fusion gene positive 序号 EGFR ALK融合基因状态基因状态 IB 19del 腺鳞相当型 IIB 腺癌为主型 65 男 64 男年龄/岁性别吸烟史亚型类型分期治疗方案总生存/月 1 44 男未做检测手术+辅助化疗 del 未做检测手术+辅助化疗 IIA L858R 阴性手术+辅助放疗 32.3 IA 野生型阳性手术 IIIB S768I 阴性埃克替尼+化疗 IV 野生型阳性克唑替尼+放疗 28.5 有腺鳞相当型 IV 19del 阴性化疗 22.4

4 肺腺鳞癌临床特征与预后因素徐振武, 等 1167 表 3 95 例肺腺鳞癌预后的单因素分析 Table 3 Univariate factor analysis for prognosis of 95 cases of ASC 参数中位总生存 / 月 95%CI P 性别.416 男 ~ ~27.83 年龄 / 岁.454 < ~ ~23.26 吸烟史.451 否 ~28.14 是 ~22.71 EGFR 基因突变.41 19del 42.1 L858R 32.3 S768I 29.3 野生型 ~25.39 ALK 基因融合.318 是 28.5 否 ~37.3 分期 <.1 IA ~.5 IB ~31.89 IIA ~28.62 IIB ~23.71 IIIA ~21.19 IIIB ~19.14 IV ~19.12 亚型方式 <.1 独立型 ~29.54 混合型 ~21.3 亚型类型 <.1 腺癌为主型 ~28.71 腺鳞相当型 ~ ~22.79

5 1168 临床与病理杂志, 217, 37(6) A D Survival proportions of OS Survival proportions of smoking 图 3 肺腺鳞癌患者的总体生存期 Y N Figure 3 Overall survival of ASC patients (A) 95 例肺腺鳞癌 OS;(B) 男性与性肺腺鳞癌患者 OS;(C) <6 岁与 6 岁肺腺鳞癌患者 OS;(D) 吸烟与未吸烟肺腺鳞癌患者 OS;(E)EGFR 基因突变型与野生型肺腺鳞癌患者 OS;(F)ALK 融合基因阳性与阴性肺腺鳞癌患者 OS;(G) 各分期肺腺鳞癌患者 OS;(H) 不同亚型方式肺腺鳞癌患者 OS;(I) 不同亚型类型肺腺鳞癌患者 OS (A) OS of 95 cases of ASC; (B) OS of the male and female ASC patients; (C) OS of <6 years old and 6 years old ASC patients; (D) OS of smoking and non-smoking ASC patients; (E) OS of EGFR gene mutation and wild type ASC patients; (F) OS of ALK fusion gene positive and negative ASC patients; (G) OS of every stage ASC patients; (H) OS of different subtype patterns of ASC patients; (I) OS of different subtype category of ASC patients B E Survival proportions of gender Male Female Survival proportions of EGFR mutation status EGFR Mutation EGFR Wild F Survival proportions of ALK rearrangement status ALK Positive ALK Negative Survival proportions of age G Survival proportions of stage H Survival proportions of two growth patterns I Survival proportions of adenosquamous patterns IA Independent growth Adenocarcinoma-predominant IB pattern Adenosquamous-equal IIA Mixed growth pattern IIB Squamous carcinoma-predomin IIIA IIIB IV C <6 y 6 y 2.4 预后多因素分析应用 COX 风险比例回归模型分析对肺腺鳞癌的性别年龄吸烟史 EGFR 基因突变状态 ALK 融合基因状态分期亚型方式和亚型类型进行分析, 结果显示分期亚型方式和亚型类型是肺腺鳞癌独立的预后因素 (P<.5, 表 4) 表 4 95 例肺腺鳞癌预后的多因素分析 Table 4 Multivariate factor analysis for prognosis of 95 cases of ASC 指标自由度 B SE Wald Exp(B) P 95% CI 分期 <.1 亚型方式 <.1.17~.52 亚型类型 <.1

6 肺腺鳞癌临床特征与预后因素徐振武, 等讨论肺腺鳞癌是一类少见的肺肿瘤, 其占肺癌的.4%~4.% [6-7] 肺腺鳞癌兼具有腺癌和鳞癌二者的临床特征, 一方面影像学检查显示肿瘤多数为周围型, 符合肺腺癌特点 ; 另一方面, 肺腺鳞癌绝大部分患者为吸烟人群, 与肺鳞癌相似 [8] 本研究中 54.74%(52/95) 的患者有吸烟史, 与肺鳞癌相近, 常见人群主要发生在 6 岁以上的男性吸烟患 [9-1] 者, 这一结果与先前的诸多研究一致将肺腺鳞癌按生长方式分型, 可分为独立生长型和混合生长型以及按类型可分为腺癌为主型腺鳞相当型和本研究混合型高于独立型 (62.11% vs 37.89%); 亚型类型方面, 腺癌为主型占比高于和腺鳞癌相当型 (45.26% vs 34.74% vs 2.%) 诊断方面, 早期术前明确肺腺鳞癌的诊断较困难大部分诊断为单一的组织成分, 如鳞癌或腺癌基因检测方面 [7] Wang 等对 76 例腺鳞癌患者进行研究,EGFR 基因突变,KRAS 基因突变,AKT1 基因突变,HER2 基因突变,PIK3CA 基因突变,ALK 融合基因和 RET 融合基因分别为 31.58%,1.53%,2.63%,1.32%, [8] 1.32%,5.26% 和 3.95%; 吴熙等研究发现肺腺鳞癌中 EGFR 基因突变率为 51.51%, 其中 19del 突变率为 3.3%, 2-ins 突变率为 3.3%,L858R 突变率为 21.21%, KRAS 基因突变率为 6.6%, ALK 融合基因阳性率为 6.6%,HER2 基因突变率为 3.3% [11] Tochigi 等检测 23 例西方人群肺腺鳞癌患者, EGFR 基因突变率为 13.4%, KRAS 基因突变率为 13.4%, 这与西方人群肺腺癌 EGFR 和 KRAS 基因 [12] 突变率相似 Sasaki 等报道日本肺腺鳞癌患者 [13] EGFR 基因突变率为 15.38%, Kang 等报道韩国肺腺癌患者 EGFR 基因突变率为 44.% 本研究中 17 例进行 EGFR 基因检测, 突变率为 29.41%,19del 为 17.65%,S768I 为 5.88% 和 L858R 为 5.88%,5 例患者男 2 例, 3 例, 年龄 34~64 岁 ;13 例检测 ALK 融合基因, 阳性率为 15.38%,2 例患者 1 例为男性, 65 岁, 另 1 例为性,65 岁本研究 EGFR 基因突变与之前研究报道相符,ALK 融合基因检出率高于之前研究文献 [8,14] 显示 : 肺腺鳞癌患者的中位总生存时间在 17.~34.7 个月本研究对 95 例肺腺鳞癌预后的单因素分析发现, 其中位总生存 21.6 个月, 与文献报道相符肺腺鳞癌预后远差于腺癌和鳞癌, 特别是在 I 期和 II 期患者, 本研究中 IA~IV 期肺腺鳞癌中位总生存期分别为 32.7, 28.2, 26.9, 21.6, 19.6, 17.9 和 16.3 个月这与文献报道相符合, 治疗方面肺腺鳞癌提倡早期手术并辅助化疗, 目前化疗方案选择参照非小细胞肺癌, 晚期患者靶向治疗方面,EGFR 基因突变和 ALK 融合基因存在一部分肺腺鳞癌患者中本研究对 95 例有预后随访信息的肺腺鳞癌应用 Log-Rank 检验, 各项指标进行单因素分析, 发现 EGFR 基因突变分期亚型方式和亚型类型差异具有统计学意义, 而性别年龄吸烟史和 ALK 融合基因状态差异统计学意义, 应用 COX 风险比例回归模型分析对肺腺鳞癌的性别年龄吸烟史 EGFR 基因突变状态 ALK 融合基因状态分期亚型方式和亚型类型进行分析, 结果显示分期亚型方式和亚型类型是肺腺鳞癌独立的预后因素总之, 肺腺鳞癌发病率低, 主要发生在 6 岁以上的男性吸烟患者, 确诊需要依靠组织学及免疫组织化学检测, 预后不良主要治疗方法为手术切除辅助化疗, 存在一定 EGFR 基因突变和 ALK 基因融合, 可以据此尝试靶向治疗参考文献 1. 许春伟, 张博, 林冬梅. WHO(215) 肺肿瘤组织学分类 [ J]. 诊断病理学杂志, 215, 22(12): XU Chunwei, ZHANG Bo, LIN Dongmei. WHO (215) Classification of tumours of the lung[ J]. Chinese Journal of Diagnostic Pathology, 215, 22(12): 方三高, 许春伟, 肖华亮, 等. 解读 215 年 WHO 肺胸膜胸腺及心脏肿瘤分类 ( 肺 )[ J]. 重庆医学, 217, 46(1): FANG Sangao, XU Chunwei, XIAO Hualiang, et al. Interpretation of WHO(215) Classification of tumours of the lung, pleural, thymus and Cardiac tumors (Lung)[ J]. Chongqing Medicine, 217, 46(1): 许春伟, 王海艳, 吴永芳, 等例肺肿瘤临床病理特征分析 [ J]. 临床与病理杂志, 216, 36(2): XU Chunwei, WANG Haiyan, WU Yongfang, et al cases of clinicopathological analysis of pulmonary neoplasm[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 216, 36(2): Filosso PL, Ruffini E, Asioli S, et al. Adenosquamous lung carcinomas: a histologic subtype with poor prognosis[ J]. Lung Cancer, 211, 74(1): Mordant P, Grand B, Cazes A, et al. Adenosquamous carcinoma of the lung: surgical management, pathologic characteristics, and prognostic implications[ J]. Ann Thorac Surg, 213, 95(4): Shundo Y, Takahashi T, Itaya T, et al. Clinical study of forty-two patients who underwent resection for pulmonary adenosquamous carcinoma[ J]. Kyobu Geka, 211, 64(1):

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166 临床与病理杂志, 217, 37(8) Keywords analyze the prognostic factors. Methods: We retrospectively reviewed the clinical data and

166 临床与病理杂志, 217, 37(8) Keywords analyze the prognostic factors. Methods: We retrospectively reviewed the clinical data and 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 217, 37(8) http://lcbl.amegroups.com 1659 doi: 1.3978/j.issn.295-6959.217.8.2 View this article at: http://dx.doi.org/1.3978/j.issn.295-6959.217.8.2 手术切除肺神经内分泌癌的临床特征与预后因素庄武 1,