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1 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 217, 37(8) doi: /j.issn View this article at: 手术切除肺神经内分泌癌的临床特征与预后因素 庄武 1, 王文娴 2, 黄章洲 1, 黄韵坚 1, 许春伟 3, 方美玉 4, 朱有才 5, 杜开齐 5 3, 陈刚 (1. 福建医科大学附属福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科, 福州 314;2. 浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科, 杭州 3122; 3. 福建医科大学附属福建省肿瘤医院病理科, 福州 314;4. 浙江省肿瘤医院综合肿瘤内科, 杭州 3122; 5. 浙江省荣军医院胸部疾病诊疗中心, 浙江嘉兴 314) [ 摘要 ] 目的 : 探讨手术切除肺神经内分泌癌的临床特征与预后因素 方法 : 回顾性分析 65 例手术切除肺神经内分泌癌患者的临床特征 基因状态, 用 Kaplan-Meier 方法计算生存率, 其显著性检验分析用 Log-rank 法, 单因素和多因素分析用 COX 风险比例回归模型 结果 :65 例肺神经内分泌癌患者的临床特征差异无统计学意义 (P>.5), 基因状态改变以 PIK3CA 基因突变为主, 小细胞癌 (26.7 个月 ) 大细胞神经内分泌癌(3.4 个月 ) 和类癌中位生存时间 ( 未达到 ) 差异有统计学意义 (P=.39); 小细胞癌单因素分析基因类型 癌症分期, 差异具有统计学意义 (P<.5) 结论: 肺神经内分泌癌基因状态改变少见, 以 PIK3CA 基因突变为主, 肺神经内分泌癌分子表达谱种类丰富且不同亚型表达谱不同, 类癌生存明显高于肺大细胞神经内分泌癌和小细胞癌 [ 关键词 ] 小细胞癌 ; 大细胞神经内分泌癌 ; 类癌 ; 基因状态 ; 预后 Clinical features and prognostic factors of surgical resected pulmonary neuroendocrine carcinoma ZHUANG Wu 1, WANG Wenxian 2, HUANG Zhangzhou 1, HUANG Yunjian 1, XU Chunwei 3, FANG Meiyu 4, ZHU Youcai 5, DU Kaiqi 5, CHEN Gang 3 (1. Department of Medical Thoracic Oncology, Fujian Cancer Hospital, Fujian Medical University, Fuzhou 314, 2. Department of Thoracic Oncology, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 3122; 3. Department of Pathology, Fujian Cancer Hospital, Fujian Medical University, Fuzhou 314; 4. Department of Comprehensive Medical Oncology, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou 3122; 5. Department of Chest Disease Diagnosis and Treatment Center, Zhejiang Rongjun Hospital, Jiaxing Zhejiang 314, China) Abstract Objective: To investigate the characteristics of surgical resected pulmonary neuroendocrine carcinoma and to 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 王文娴, helen-47@163.com; 朱有才, zhuycdoc@sina.com; 许春伟, xuchunweibbb@163.com 基金项目 (Foundation item): 国家临床重点专科建设项目 (213); 福建省科技厅引导性项目 (216Y19); 福建省科技厅引导性项目 (215Y11); 浙江省卫生科研计划基金项目 (213KYB51); 浙江省中医药局科研基金项目 (213ZQ5); 浙江省科技厅公益类科研计划 (215C33194); 吴阶平医学基金会临床科研资金项目 ( ); 嘉兴市科技计划项目 (216AY2387) This work was supported by National Clinical Key Specialty Construction Program (213); Leading Project Foundation of Science Department of Fujian Province (216Y19); Leading Project Foundation of Science Department of Fujian Province (215Y11); Medical Scientific Research Foundation of Zhejiang Province (213KYB51); Zhejiang Administration of Traditional Chinese Medicine Foundation (213ZQ5); Science and Technology Planning Project of Zhejiang Province (215C33194); Wu Jieping Medical Foundation Clinical Scientific Research Project Funds ( ); Science and Technology Plan Projects of Jiaxing of Zhejiang (216AY2387), China.

2 166 临床与病理杂志, 217, 37(8) Keywords analyze the prognostic factors. Methods: We retrospectively reviewed the clinical data and genetic state of 65 patients with pulmonary neuroendocrine carcinoma, and the survival rate was calculated by Kaplan-Meier method and logrank test was used to compare the survival rates. Univariate and multivariate factors for survival were analyzed by COX proportional hazards regression model. Results: There was no significant difference in clinical characteristics of 65 cases of pulmonary neuroendocrine carcinoma (P>.5); the genetic change was given priority to with PIK3CA gene mutations, the difference in the median overall survival time among small-cell cancer (26.7 months), large cell neuroendocrine carcinoma (3.4 months) and carcinoid (did not reach) was not significant (P=.39); and the difference in the gene subtype staging was statistically significant by the single factor analysis in small-cell cancer (P<.5). Conclusion: Pulmonary neuroendocrine carcinoma genetic change is rare, and it is given priority to with PIK3CA gene mutations, common genomic aberrations are rare for pulmonary neuroendocrine carcinoma. Molecular profiles vary widely among different subtypes of pulmonary neuroendocrine carcinoma. Carcinoid offers better survival than pulmonary large-cell neuroendocrine carcinoma and small cell lung cancer, whereas no survival difference existed between pulmonary large-cell neuroendocrine carcinoma and small cell lung cancer. small cell carcinoma; large-cell neuroendocrine carcinoma; carcinoid; gene status; prognosis 肺神经内分泌癌肺癌的一种亚型 [1], 根据 215 年世界卫生组织 (WHO) 分类方案的肺肿瘤部分, 肺大细胞神经内分泌癌属于肺神经内分泌癌的一类 [2-4] 由于肺大细胞神经内分泌癌和小细胞癌以及类癌有相同的神经内分泌特点, 所以同属于肺神经内分泌癌 [5] 肺神经内分泌癌相对低频发生, 其分子特点和预后情况了解甚少 本研究对 65 例手术切除肺神经内分泌癌样本进行回顾性分析, 旨在了解肺神经内分泌癌临床病理特征以及预后因素分析, 并结合相关文献进行讨论 1 材料与方法 1.1 材料收集福建省肿瘤医院 浙江省肿瘤医院和武警浙江总队医院 211 年 7 月至 214 年 12 月间收集的手术切除肺神经内分泌癌标本 65 例纳入本研究, 年龄 32~77 岁 门艾德生物医药科技有限公司 ) 和 MET 扩增检测试剂盒 ( 厦门艾德生物医药科技有限公司 ) 提供的方法, 在 Mx3P 实时荧光定量 PCR 仪 ( 美国 Stratagene 公司 ) 中进行扩增 该试剂盒包含位点见说明书 1.3 统计学处理采用 SPSS 19. 进行数据处理, 计数资料采用例 (%) 表示, 所有数据采用 χ 2 检验, 应用 Log-Rank 检验比较患者的生存率, 检验水准 α=.5, 多因素分析采用 COX 风险比例回归模型, 建立 COX 回归方程, 以 P<.5 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 临床病理特征 65 例手术切除肺神经内分泌癌患者的临床病理特征差异无统计学意义 (P 均 >.5, 表 1, 图 1) 1.2 方法 组织学复诊由 1~2 名病理医师按组织学类型根据 WHO(215) 肺肿瘤组织学分类和免疫组织化学标记 2~3 轮回顾性阅片确诊为肺神经内分泌癌 基因检测显微镜下确认肿瘤细胞后, 按照 EGFR, KRAS, BRAF, NRAS, PIK3CA 基因突变定性检测试剂盒 ( 厦门艾德生物医药科技有限公司 ), ALK, ROS1, RET 融合基因定性检测试剂盒 ( 厦 2.2 基因状态分析 65 例肺神经内分泌癌样本中, 其中小细胞癌 65.38%(17/26) 进行了基因检测,11.76%(2/17) 存在基因状态改变, 其中 1 例为 EGFR p.l858r, 另 1 例为 PIK3CA p.h147r; 大细胞神经内分泌癌 67.65%(23/34) 进行了基因检测,8.7%(2/23) 存在基因状态改变, 其中 1 例为 PIK3CA p.e545k, 另 1 例为 PIK3CA p.h147r; 类癌 8.%(4/5) 进行基因检测,25.%(1/4) 存在基因状态改变, 为 PIK3CA p.e542k( 表 2)

3 手术切除肺神经内分泌癌的临床特征与预后因素 庄武 等 1661 表1 65例肺神经内分泌癌临床病理特征 Table 1 Clinicopathological features of 65 cases of pulmonary neuroendocrine carcinoma 类型 小细胞癌(n=26)/[例(%)] 大细胞神经内分泌癌(n=34)/[例(%)] 类癌(n=5)/[例(%)] 17 (65.38) 25 (73.53) 4 (75.) 女 9 (34.62) 9 (26.47) 1 (25.) <65 12 (46.15) 11 (32.35) 2 (4.) (53.85) 23 (67.65) 3 (6.) 4 (15.38) 7 (2.59) 22 (84.62) 27 (79.41) 4 (8.) 2 (7.69) 2 (5.88) 24 (92.31) 32 (94.12) 4 (8.) I 14 (53.85) 18 (52.94) 3 (6.) II 1 (38.46) 12 (35.29) 2 (7.69) 4 (11.76) 性别 P.74 年龄/岁.551 吸烟史.87 基因状态改变.26 分期.894 IIIA A B C 图1 神经内分泌癌(HE, 2) Figure 1 Neuroendocrine carcinoma(he, 2) (A)小细胞癌 (B)大细胞神经内分泌癌 (C)类癌 (A) Small cell carcinoma; (B) Large-cell neuroendocrine carcinoma; (C) Carcinoid. 表2 5例肺神经内分泌癌基因状态改变 Table 2 Five cases of gene status change in pulmonary neuroendocrine carcinoma 序号 年龄/岁 性别 组织学分类 吸烟史 分期 1 57 小细胞癌 IIB 基因状态改变 EGFR p.l858r 手术+辅助化疗 治疗方案 总生存期/月 小细胞癌 IIA PIK3CA p.h147r 手术+辅助化疗 大细胞神经内分泌癌 IIB PIK3CA p.e545k 手术+辅助化疗 大细胞神经内分泌癌 IB PIK3CA p.h147r 手术 失访 5 35 女 类癌 IA PIK3CA p.e542k 手术 51.4+

4 1662 临床与病理杂志, 217, 37(8) 预后单因素分析 65 例患者中 6 例失访,59 例有预后随访信息的肺神经内分泌癌应用 Log-Rank 检验, 各项指标进行单因素分析, 中位生存时间 3.4 个月 ( 图 2A); 小细胞癌 大细胞神经内分泌癌和类癌中位生存时间 (26.7 个月 vs 3.4 个月 vs 未达到 ) 差异无统计学意义 ( P=.39)( 图 2B); 小细胞癌分期和基因状态差异具有统计学意义 ( P<.5), 而性别 年龄 吸烟史和改变差异无统计学意义 ( P>.5, 图 2C,D); 大细胞神经内分泌癌 和类癌的基因状态改变差异具有统计学意义 ( P<.5, 图 2D), 而性别 年龄 吸烟史 基因状态改变和分期差异无统计学意义 ( P>.5, 表 3) 2.4 预后多因素分析应用 COX 风险比例回归模型分析对肺神经内分泌癌的性别 年龄 吸烟史 基因状态改变和分期进行分析, 结果显示未找到肺神经内分泌癌独立的预后因素 ( 表 4) A 1 1 Survival proportions of os B 1 1 Survival proportions of subtype SCLC PLCNC Carcinoid C 1 1 Survival proportions of SCLC stage IA IB IIA IIB IIIA D 1 1 Survival proportions of SCLC stage EGFR PIK3CA Pan negative 图 2 各类型生存率分析 Figure 2 Overall survival rate of different types (A) 肺神经内分泌癌患者 ;(B) 肺神经内分泌癌各亚型患者 ;(C) 小细胞癌各分期患者 ;(D) 基因突变与泛阴性肺神经内分泌癌患者 (A) Pulmonary neuroendocrine carcinoma; (B) Subtype of pulmonary neuroendocrine carcinoma patients (P=.39); (C) Difference stages of small cell carcinoma patients (P<.1); (D) Gene mutation and pan negative pulmonary neuroendocrine carcinoma patients (P=.26).

5 手术切除肺神经内分泌癌的临床特征与预后因素庄武, 等 1663 表 3 65 例神经内分泌癌预后的单因素分析 Table 3 Univariate factor analysis for prognosis of 65 cases of pulmonary neuroendocrine carcinoma 小细胞癌 大细胞神经内分泌癌 类癌 因素中位总生中位总生中位总生 95%CI P 95%CI P 存 / 月存 / 月存 / 月 95%CI P 性别 ~ ~ 女 ~ ~ 年龄 / 岁 < ~ ~ ~ ~ 吸烟史 ~ ~ ~ 基因状态改变 <.1 < ~ ~ 分期 < I ~46. II ~21.5 IIIA 11.3 表 4 65 例肺神经内分泌癌预后的多因素分析 Table 4 Multivariate factor analysis on prognosis of 65 cases of pulmonary neuroendocrine carcinoma 类型 指标 自由度 B SE Wald Exp(B) P 95% CI SCLC 分期 ~ 讨论神经内分泌癌一类可分泌各种激素或激素类似物的肿瘤, 在临床各类肿瘤中相对少见, 肺神经内分泌癌即为其中的一种, 临床上分为肺大细胞神经内分泌癌 小细胞癌和类癌, 其中以小细胞癌最为常见, 占肺癌的 1%~15% [5] 目前临床表现上与其他肺癌鉴别困难, 虽然部分患者具有重度吸烟 稀释性低钠血症 多为中央型 早期转移等症状 等总体上临床特征不显著, 多依赖病理检查诊断 本研究中无论小细胞癌 大细胞神经内分泌癌还类癌, 性别 年龄 吸烟史和分期方面差异均无统计学意义 基因检测方面目前国际上一些单中心少量样本的研究主要集中在单基因状态改变上 [6-8] 但仍未有明确的分子标志物的报道 类癌通常手术治疗, 小细胞癌一般以放化疗同步为主 [9-11], 大多 数非转移性肺大细胞神经内分泌癌通常以手术为 主, 而且肺神经内分泌癌缺乏标准治疗共识和预 后不定 [12] Lou 等研究发现肺神经内分泌癌中常见的 驱动基因 (EGFR,ALK,ROS1,RET,PIK3CA, BRAF,KRAS 和 NRAS) 的频率为 11.11%(12/18); 本研究中驱动基因的频率 11.36%(5/44), 肺神 经内分泌癌中一些基因被检测, 但主要集中在 小细胞癌上 [13] [14] Wakuda 等研究发现 15%(9/6) 的小细胞癌患者存在 PIK3CA 基因扩增 Bordi [15] 等研究发现 113 例小细胞癌中 EGFR 基因突变 的发生率为 1.77%(2/113), MET 基因突变发生率 为 4.42%(5/113) 肺神经内分泌癌常见基因频率 与肺腺癌不同, 常见的驱动基因 (EGFR, ALK, ROS1,RET,PIK3CA,BRAF,KRAS 和 NRAS) 在 肺大细胞神经内分泌癌中要比小细胞癌和类癌中 发生更频繁, 通过二代测序发现肺大细胞神经内

6 1664 临床与病理杂志, 217, 37(8) 分泌癌分子表达谱与非小细胞肺癌类似 [16] 因此 尽管这些常见的驱动基因低频发生, 但对于肺大 细胞神经内分泌癌, 而不小细胞癌来说, 基因 检测需要的 至今, 肺神经内分泌癌基因状态改变与临床 [12] 病理特征之间研究较少,Lou 等研究发现肺腺癌 中高频发生的 EGFR 基因突变和 ALK 融合基因在肺 神经内分泌癌中低频发生, 而且基因状态改变与 临床病理特征关系不大 总之, 肺神经内分泌癌基因状态改变少见, 肺神经内分泌癌分子表达谱种类丰富且不同亚型 表达谱不同, 类癌生存明显高于肺大细胞神经内 分泌癌和小细胞癌, 肺大细胞神经内分泌癌和小 细胞癌生存差异性不显著, 因此今后我们需要大 样本深入了解肺神经内分泌癌以便更好地指导临 床实践 参考文献 1. Derks JL, Hendriks LE, Buikhuisen WA, et al. Clinical features of large cell neuroendocrine carcinoma: a population-based overview[ J]. Eur Respir J, 216, 47(2): 许春伟, 张博, 林冬梅. WHO(215) 肺肿瘤组织学分类 [ J]. 诊断 病理学杂志, 215, 22(12): XU Chunwei, ZHANG Bo, LIN Dongmei. WHO (215) Classification of tumours of the lung[ J]. Chinese Journal of Diagnostic Pathology, 215, 22(12): 方三高, 许春伟, 肖华亮, 等. 解读 215 年 WHO 肺 胸膜 胸腺 及心脏肿瘤分类 ( 肺 )[ J]. 重庆医学, 217, 46(1): FANG Sangao, XU Chunwei, XIAO Hualiang, et al. Interpretation of WHO (215) classification of tumours of the lung, pleural, thymus and Cardiac tumors (Lung)[ J]. Chongqing Medicine, 217, 46(1): 许春伟, 王海艳, 吴永芳, 等 例肺肿瘤临床病理特征分 析 [ J]. 临床与病理杂志, 216, 36(2): XU Chunwei, WANG Haiyan, WU Yongfang, et al cases of clinicopathological analysis of pulmonary neoplasm[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 216, 36(2): 吕亚莉, 邵云, 钟梅, 等. 肺神经内分泌癌 FHIT 蛋白表达及其临 床病理意义的研究 [ J]. 中华肿瘤防治杂志, 28, 15(4): LÜ Yali, SHAO Yun, ZHONG Mei, et al. Clinicopathological significance of expression of fragile histidine triad protein in neuroendocrine lung carcinoma[ J]. Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment, 28, 15(4): Araki J, Okamoto I, Suto R, et al. Efficacy of the tyrosine kinase inhibitor gefitinib in a patient with metastatic small cell lung cancer[ J]. Lung Cancer, 25, 48(1): Okamoto I, Araki J, Suto R, et al. EGFR mutation in gefitinibresponsive small-cell lung cancer[ J]. Ann Oncol, 26, 17(6): Hiroshima K, Iyoda A, Shida T, et al. Distinction of pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma from small cell lung carcinoma: a morphological, immunohistochemical, and molecular analysis[ J]. Mod Pathol, 26, 19(1): Okereke IC, Taber AM, Griffith RC, et al. Outcomes after surgical resection of pulmonary carcinoid tumors[ J]. J Cardiothorac Surg, 216, 11: Koinis F, Kotsakis A, Georgoulias V, et al. Small cell lung cancer (SCLC): no treatment advances in recent years[ J]. Transl Lung Cancer Res, 216, 5(1): Shi Y, Xing P, Fan Y, et al. Current small cell lung cancer treatment in China[ J]. Thorac Cancer, 215, 6(3): Lou G, Yu X, Song Z, et al. Molecular profiling and survival of completely resected primary pulmonary neuroendocrine carcinoma[ J]. Clin Lung Cancer, 217, 18(3): e197-e Santarpia M, Daffina MG, Karachaliou N, et al. Targeted drugs in smallcell lung cancer[ J]. Transl Lung Cancer Res, 216, 5(1): Wakuda K, Kenmotsu H, Serizawa M, et al. Molecular profiling of small cell lung cancer in a Japanese cohort[ J]. Lung Cancer, 214, 84(2): Bordi P, Tiseo M, Barbieri F, et al. Gene mutations in small-cell lung cancer (SCLC): results of a panel of 6 genes in a cohort of Italian patients[ J]. Lung Cancer, 214, 86(3): Rekhtman N, Pietanza MC, Hellmann MD, et al. Next-generation sequencing of pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma reveals small cell carcinoma-like and non-small cell carcinoma-like subsets[ J]. Clin Cancer Res, 216, 22(14): 本文引用 : 庄武, 王文娴, 黄章洲, 黄韵坚, 许春伟, 方美玉, 朱有才, 杜开齐, 陈刚. 手术切除肺神经内分泌癌的临床特征与预后因素 [ J]. 临床与病理杂志, 217, 37(8): doi: / j.issn Cite this article as: ZHUANG Wu, WANG Wenxian, HUANG Zhangzhou, HUANG Yunjian, XU Chunwei, FANG Meiyu, ZHU Youcai, DU Kaiqi, CHEN Gang. Clinical features and prognostic factors of surgical resected pulmonary neuroendocrine carcinoma[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 217, 37(8): doi: / j.issn

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