免疫学2019第7期

Size: px

Start display at page:

Download "免疫学2019第7期"

卜窦
4 years ago
Views:

1 599 论著 [ 文章编号 ] (2019) ;[DOI] /j.cnki.immunol.j S100A8/A9 和 S100A12 在系统性红斑狼疮患者血清中的表达水平及临床意义杜明, 陶李, 王昱斌, 李光迪 * [ 摘要 ] 目的探讨 S100A8/A9 和 S100A12 在系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus,sle) 发病机制中的作用, 以及其与 SLE 实验室相关指标临床疾病活动度的关系方法采用酶联免疫法吸附试验 (ELISA) 检测 74 例 SLE 患者及 44 名健康者血清 S100A8/A9 和 S100A12 水平同时收集 SLE 患者 ESR CRP C3 C4 anti-dsdna WBC 24 h-upro 等各项临床实验室指标血清水平, 统计学分析 S100A8/A9 和 S100A12 与 SLE 疾病活动度及 SLE 相关检验指标的关系结果 1)SLE 患者血清 S100A8/ A9 S100A12 的表达水平均显著高于健康对照组, 差异具有统计学意义 (P<0.05); 活动组患者血清 S100A8/A9 S100A12 表达水平显著高于稳定组 (P<0.05), 但稳定组患者血清 S100A8/A9 S100A12 表达水平与健康组比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) 2)Spearman 相关性分析显示,SLE 患者血清 S100A8/A9 表达水平与其 SLEDAI 评分 (r=0.465,p=0.015) 24 小时尿蛋白定量 (r= 0.373,P=0.031) CRP(r=0.306,P=0.023) ESR(r=0.339,P=0.018) 均呈正相关, 与补体 C3(r=-0.335,P=0.041) 呈负相关 ;SLE 患者血清 S100A12 表达水平与 CRP(r=0.602,P=0.011) ESR(r=0.565,P=0.01) 呈正相关 3)SLE 活动组患者治疗后血清 S100A8/ A9 水平较治疗前明显降低, 差异具有统计学意义 (P<0.05), 但 S100A12 水平较治疗前降低无统计学意义 (P>0.05); 治疗后 SLE 活动组患者血清中 S100A8/A9 S100A12 水平仍高于健康者, 差异具有统计学意义 (P<0.05) 结论 S100A8/A9 和 S100A12 在 SLE 的发病机制中扮演着重要角色, 可以作为疾病活动的参考指标, 有助于指导疾病治疗和预后评估, 并可能为 SLE 的治疗带来更多靶点 [ 关键词 ] 系统性红斑狼疮 ;S100A8/A9;S100A12 [ 中图分类号 ] R [ 文献标识码 ] A The expression levels and clinical significance of S100A8 / A9 and S100A12 in serum of patients with systemic lupus erythematosus DU Ming 1, 2, TAO Li 2, WANG Yubing 2, LI Guangdi 2, * 1. Department of Clinical Laboratory, Third People s Hospital of Gansu, Lanzhou , China; 2. Department of Clinical Laboratory, Lanzhou University Second Hospital, Lanzhou , China *Corresponding Author: LI Guangdi, @163.com [Abstract] This study was performed to investigate the roles of S100A8/A9 and S100A12 in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE), and their relationship with SLE laboratory indicators and disease-activity indexes. Serum levels of S100A8/A9 and S100A12 in 74 SLE patients and 44 healthy controls were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA); serum levels of clinical laboratory indicators such as ESR, CRP, C3, C4, anti-dsdna, WBC, and 24h-UPRO were measured, and their correlation to S100A8 / A9 or S100A12 was analyzed. Data showed that the expression levels of serum S100A8/A9 and S100A12 were elevated in patients with SLE, as compared to the healthy controls (P<0.05). The expression levels of serum S100A8/A9 and S100A12 in SLE 作者单位 : 兰州, 甘肃省第三人民医院检验科 ( 杜明 ); , 兰州大学第二医院检验中心 ( 杜明, 陶李, 王昱斌, 李光迪 ) * 通信作者 : 李光迪, @163.com active group were higher than those in SLE inactive group (P<0.05). However, there was no difference of serum S100A8 / A9 or S100A12 levels between the inactive group and the healthy group (P>0.05).

2 600 Spearman correlation analysis showed that the expression level of serum S100A8/A9 in SLE patients was positively correlated with SLEDAI score (r=0.465, P=0.015), 24-hour urine protein quantitation (r=0.373, P=0.031), CRP (r= 0.306, P=0.023), and ESR (r=0.339, P=0.018), but negatively correlated with serum level of C3 (r= , P= 0.041); the expression level of serum S100A12 in SLE patients was positively correlated with CRP (r=0.602, P= 0.011) and ESR (r=0.565, P=0.01). After treatment, the level of serum S100A8 / A9 in the active group were downregulated significantly(p<0.05), but the level of S100A12 did not change significantly (P>0.05). And the levels of S100A8/A9 and S100A12 in the active group post-treatment were still higher than in the healthy controls (P< 0.05). The present study demonstrates that S100A8/A9 and S100A12 may play critical roles in the pathogenesis of SLE, of which dynamic monitoring can be used as reference indexes of disease activity, thus contributing to the treatment and prognosis guide of disease, and lead to more therapeutics for this disease. [Key words] Systemic lupus erythematosus; S100A8/A9;S100A12 S100 蛋白最初是由 Moore 等人从牛脑浸液中分离出的一种低分子质量高度酸性钙结合蛋白, 因可 [1] 在中性饱和硫酸铵溶液中 100% 溶解而得名其相对分子质量较小 (M r 9 000~M r ), 氨基酸序列高度保守, 具有特征性的 EF 手型结构, 且只在脊椎动物中表达目前已发现 25 种 S100 蛋白家族成员, 它们具有广泛的细胞内和细胞外功能, 在调控细胞凋亡增殖分化迁移能量代谢钙平衡蛋白质磷酸 [2-3] 化和炎症等中发挥作用其中 S100A8/A9 主要由中性粒细胞和单核细胞表达在炎症期间,S100A8/ A9 主动释放并通过刺激白细胞募集和诱导细胞因子分泌在调节炎症反应中发挥关键作用近年许多研究发现 S100A8/A9 在自身免疫性疾病的进程中起到关键作用, 如类风湿性关节炎 (rheumatoid arthritis, RA) [4] 系统性硬化症 (systemic sclerosis,ssc) [5] 等疾病但有关 S100A8/A9 与 SLE 临床表现及实验室指标的意义的相关报道较少, 因此探讨 S100A8/A9 与疾病活动度及实验室指标的相关性具有重要意义 S100A12 和 S100A8/A9 属于同一家族 S100 蛋白家族, 其基因定位于 S100A8 和 S100A9 之间, 但 S100A12 与 S100A8/A9 不一致, 其并不与任何蛋白形成复合体, [6] 独立发挥作用但与 S100A8/A9 功能相近, 也是主要与晚期糖基化终产物受体 (the receptor of advanced glycation end-products,rage) 结合, 发挥其促炎抗炎的生理作用其作为一种炎性因子, 国内外对 S100A12 在自身免疫性疾病的研究也较为少见我们通过检测 SLE 患者和健康者血清中 S100A8/ A9 S100A12 的水平, 分析两者与疾病活动度及部分实验室资料的相关性, 探究 S100A8/A9 S100A12 在 SLE 的发展过程中所起的作用, 了解它们的临床意义 1 材料与方法 1.1 临床资料收集 2016 年 9 月至 2017 年 3 月在兰州大学第二医院住院的 SLE 患者 74 例, 男性 10 例, 女性 64 例 ; 年龄 (23~68) 岁, 平均 (45.91±15.24) 岁, 病程 1~20 年, 平均 (9.80±3.20) 年 SLE 患者均符合 1997 年美国风湿病学会 (American College Rheumatology, [7] ACR) 修订的 SLE 分类标准, 同时均排除感染心脏病高血压糖尿病肿瘤其他结缔组织病 ; 妊娠期哺乳期妇女 ; 凝血功能异常者以及其它自身免疫性疾病根据 SLE 患者系统性红斑狼疮疾病活动度评分 (SLEDAI) 标准, 将患者分为活动组 54 例 (SLEDAI 10 分 ) 和稳定组 20 例 (SLEDAI<10 分 ); 再根据狼疮肾炎 (LN) 诊断标准 : 确诊为 SLE 的患者, 伴有持续性蛋白尿 (24 h 尿蛋白 >0.5 g) 或管型 ( 可为红细胞白细胞颗粒管型或混合型 ) 或经肾活检病理证实为狼疮肾炎, 将其分为狼疮肾炎组 28 例 (LN 组 ) 和非狼疮肾炎组 46 例 (NLN 组 ) 选取健康对照者 44 例, 为同期来自本医院健康体检中心的健康体检人群, 男性 16 例, 女性 28 例, 年龄 (20~70) 岁, 平均 (48.32±10.62) 岁 SLE 患者组和健康对照组在年龄性别构成等方面的差异无统计学意义 1.2 标本采集通过桡静脉抽取 SLE 患者外周血 3 ml,1 500 r/min 离心 10 min, 分离血清并冻存于 -80 超低温冰箱测定血清 S100A8/A9 S100A12 前将血清标本置于室温进行复融其中活动组 SLE 患者在治疗前采集第 1 次血样, 连续给予糖皮质激素

3 601 及免疫抑制剂治疗 3 月后进行第 2 次采样 1.3 S100A8/A9 S100A12 水平检测运用酶联免疫吸附试验 (ELISA) 检测 SLE 患者血清中 S100A8/A9 和 S100A12 的质量浓度 ( 单位 :ng/ml), 严格按照试剂盒说明书操作 S100A8 / A9 S100A12 蛋白检测 ELISA 试剂盒分别购自美国 Alpco 公司和美国 RayBiotech 公司 1.4 SLE 患者常规实验室指标的测定红细胞沉降率 (erythrocyte sedimentation rate,esr) 采用魏氏法检测,C 反应蛋白 (C-reactive protein,crp) 采用速率散射比浊法检测, 抗双链 DNA 抗体 (ds-dna 抗体 ) 采用间接免疫荧光法检测, 补体 C3 C4 采用免疫散射比浊法检测,24 h 尿蛋白定量 (24 h-upro) 采用邻苯三酚红钼比色法检测, 白细胞总数 (white blood cell,wbc) 由 Sysmex 公司的 XE-5000 全自动血细胞分析仪检测 1.5 统计学分析采用 SPSS23.0 进行数据统计分析对符合正态分布的资料用均数 ± 标准差进行统计描述,2 组间比较采用 Mann-Whitney U 检验, 多组间首先采用 Kruskal-Wallis H 检验, 再进行两两独立样本非参数秩和检验 ; 变量间相关分析采用 Spearman 相关系数分析,P<0.05 认为差异有统计学意义 2 结果 2.1 SLE 组与健康组血清 S100A8/A9 S100A12 表达水平的比较血清 S100A8/A9 S100A12 在 SLE 患者中的表达水平明显高于健康者, 差异均具有统计学意义 (P<0.05);SLE 活动组患者血清 S100A8/A9 S100A12 表达水平高于稳定组及健康组, 差异均具有统计学意义 (P<0.05), 但 SLE 稳定组患者血清 S100A8/A9 S100A12 表达水平与健康组比较差异均无统计学意义 (P>0.05) 结果见表 1, 图 1 表 1 血清 S100A8/A9 S100A12 在健康组及 SLE 各组别表达水平的比较 Tab 1 Comparison of serum S100A8/A9 and S100A12 between healthy and SLE groups Group SLE group Healthy group Active group Inactive group n S100A8/A9/(ng ml -1 ) 1808± ± ± ±203 S100A12/(ng ml -1 ) 584± ± ± ±125 a) comparison with the healthy group; b) comparison with the activity group; c) comparison with the inactivity group. P <0.05 a <0.05 b <0.05 c >0.05 a a) Comparison of serum S100A8/ A9 levels between SLE and healthy groups; b) comparison of serum S100A12 levels between SLE and healthy groups; c) comparison of serum S100A8/A9 levels between active, inactive and healthy groups; d) comparison of serum S100A12 levels between active, inactive and healthy groups. 图 1 SLE 患者血清 S100A8/A9 S100A12 在健康组及 SLE 各组别表达水平的比较 Fig 1 Comparison of serum S100A8/A9 and S100A12 between healthy individuals and SLE patients

4 LN 组与 NLN 组血清 S100A8/A9 S100A12 的表达水平比较血清 S100A8/A9 在 LN 组中的表达水平明显高于 NLN 组, 差异具有统计学意义 (P<0.05); 血清 S100A12 在 LN 组中的表达水平与 NLN 组比较差异无统计学意义 (P>0.05) 结果见表 2, 图 2 表 2 的比较 Tab 2 血清 S100A8/A9 S100A12 在 LN 组和 NLN 组中表达水平 Comparison of serum S100A8/A9 and S100A12 between LN and NLN groups Group Nephritis group No nephritis group n S100A8/A9/ (ng ml -1 ) 2701± ±637 P=0.02 S100A12/ (ng ml -1 ) 601± ±289 P=0.41 (r=0.565,p=0.001) 呈正相关 S100A8/A9 与 WBC C4 ds-dna 抗体 malb,s100a12 与 SLEDAI 评分 WBC C3 C4 ds-dna 抗体 malb 24 h 尿蛋白定量未见相关性, 而 S100A8/A9 与 S100A12 呈正相关 (r= 0.333,P=0.039), 详见图 SLE 活动组治疗前后血清 S100A8/A9 S100A12 水平的比较 SLE 患者活动组治疗后血清 S100A8/ A9 水平较治疗前降低, 差异均有统计学意义 (P< 0.05);SLE 患者活动组治疗后血清 S100A12 水平较治疗前降低, 但差异无统计学意义 (P>0.05);SLE 患者活动组治疗后血清 S100A8/A9 S100A12 水平仍高于健康组 (P<0.05) 结果见表 3, 图 4 表 3 SLE 活动组治疗前后清 S100A8/A9 和 S100A12 表达水平的比较 Tab 3 Comparison of the serum S100A8 / A9 and S100A12 levels before and after treatment in active SLE Group n S100A8/A9/ (ng ml -1 ) S100A12/ (ng ml -1 ) Before treatment ± ±294 After treatment ±544 ab 571±444 b Healthy group ± ±111 a) P<0.05, vs before treatment; b) P<0.05, vs healthy group. 3 讨论图 2 SLE 患者血清 S100A8/A9(a) S100A12(b) 在 LN 组和 NLN 组中表达水平的比较 Fig 2 Comparison of serum S100A8/A9 (a) and S100A12 (b) between LN and NLN groups in SLE patients 2.3 SLE 患者血清 S100A8/A9 S100A12 与临床实验室指标的相关性分析 SLE 患者血清 S100A8/A9 表达水平与其 SLEDAI 评分 (r=0.544,p=0.015) 24 h 尿蛋白定量 (r=0.572,p=0.013) CRP(r=0.306,P= 0.023) ESR(r=0.339,P=0.018) 均呈正相关, 与补体 C3(r= ,P=0.044) 呈负相关 ;SLE 患者血清 S100A12 表达水平与 CRP(r=0.602,P=0.011) ESR 系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus, SLE) 是一种自身免疫介导的, 以慢性免疫性炎症为突出表现的炎症性结缔组织病研究显示目前 SLE 发病机制的重点是多种细胞因子的异常增高以及相 [8] 应免疫细胞的异常活化, 其与 SLE 的发生发展过程严重程度疾病预后密切相关 S100A8 和 S100A9, 也分别称为钙粒蛋白 A 和 B, 或移动抑制因子相关蛋白 (migration inhibitory factor-related protein)mrp8 和 MRP14, 是属于 S100 家族的钙结合蛋白它们通常以异二聚体的形式存在, 而同源二聚体由于稳定性不足而存在很少有研究表明,S100A8/A9 通过 NF-κB 信号通路刺激巨噬细胞分泌 TNF-α 和 IL-6 [8-9] [10] Ma 等人发现使用阻断抗体抑制 Toll 样受体 4(TLR4) 和晚期糖基化终产物 (RAGE) 受体, 可以分别显着降低 S100A8/A9 对 TNF-α 和 IL-6 的分泌促进作用国内外已有大量文献说明 TLR4 和 RAGE 受体通过调节巨噬细胞参与了

603 a-h) The orrelation of serum S100A8/A9 levels with the SLEDAI scores, 24 h-upro, the serum levels of CRP, ESR, C3, C4, anti-dsdna, or WBC; i-p) the correlation of serum S100A12 levels with the

5 603 a-h) The orrelation of serum S100A8/A9 levels with the SLEDAI scores, 24 h-upro, the serum levels of CRP, ESR, C3, C4, anti-dsdna, or WBC; i-p) the correlation of serum S100A12 levels with the SLEDAI scores, 24 h-upro, the serum levels of CRP, ESR, C3, C4, anti-dsdna, or WBC; q) the correlation of serum S100A8/A9 levels with serum S100A12. 图 3 SLE 患者血清 S100A8/A9 S100A12 与临床实验指标之间的相关性分析 Fig 3 Correlation analysis of serum S100A8/A9 and S100A12 levels with the clinical laboratory indexes in SLE patients

6 604 Fig 4 图 4 SLE 活动组治疗前后血清 S100A8/A9(a) 和 S100A12(b) 表达水平的比较 Comparison of the serum S100A8/A9 (a) and S100A12 (b) levels before and after treatment in active SLE patients [11-14] [15] SLE 的发病国内徐萍报道 S100A8/A9 在活动性 SLE 患者血清中高表达, 在 LN 组中 S100A8/A9 血清表达水平较 NLN 组高, 且与补体 C3 水平呈负相关, 与抗 ds DNA 抗体定量 24 h 尿蛋白 SLEDAI 评分呈正 [16] 相关 Tyden 等研究也发现 S100A8/A9 水平升高尤其见于抗 dsdna 抗体阳性和肾小球肾炎的患者, 免疫抑制治疗后患者 S100A8/A9 血清水平降低本研究结果显示 SLE 患者血清 S100A8/A9 水平明显高于健康组,SLE 活动组血清 S100A8/A9 水平高于稳定组,LN 组血清 S100A8/A9 水平高于 NLN 组, 活动组治疗后 S100A8/A9 水平较治疗前降低, 并且无论治疗前后 S100A8/A9 水平均高于健康组, 同时 S100A8/A9 与 SLEDAI 评分 24 h 尿蛋白定量 CRP ESR 呈正相关, 与补体 C3 呈负相关这与上述观点较为一致, 符合我们的预期推测但是本研究结果显示血清 S100A8/A9 水平与抗 dsdna 抗体无相关性, 这与上述 [17] 文献结果不一致, 但这与 Soyfoo 等的研究结果相同抗 ds-dna 抗体是诊断 SLE 的标记抗体之一, 其可分为致病性抗体和非致病性抗体, 致病性抗 ds- DNA 抗体主要为 IgG 型, 其亚型分为 IgG1 IgG2 IgG3 [18] 和 IgG4 国内有研究显示活动期 SLE 患者血清中抗 ds-dna 抗体主要是 IgG2 型明显升高本研究与 [16] Tyden 等的研究均未检测抗 ds-dna 抗体的亚型, 并且由于 SLE 患者临床表现多样,SLEDAI 评分对疾病活动程度的反应受限, 并不能完全反映疾病活动性 ; 另外两实验样本数量均为小样本, 存在个体差异, 故可能出现统计学上的差异同时本实验结果首次发现 S100A8/A9 与 CRP ESR 呈正相关, 说明 S100A8/A9 与疾病活动密切相关血清 S100A8/A9 水平在 SLE 活动患者治疗前后的变化, 在 LN 组与 NLN 组的表达差异, 都说明 S100A8/A9 血清水平升高可用于监测 SLE 患者的疾病活动性和对治疗的反应, 尤其是对狼疮肾炎患者而言 S100A12 也是 S100 家族的钙结合蛋白中的一员, 又称为钙粒蛋白 C MRP6 或 EN-RAGE( 细胞外的晚期糖基化终产物结合蛋白受体 ) S100A12 在人体中几乎完全由中性粒细胞表达, 虽然证实了单 [19] 核细胞也部分表达, 但其远低于中性粒细胞 S100A12 主要位于中性粒细胞的胞质中, 但在与钙相互作用后可易位至膜和细胞骨架当细胞外分泌时,S100A12 参与固有免疫反应 S100A12 的活性包括趋化活性和细胞内信号级联激活, 导致细胞因子 [20-21] 的产生和氧化应激的诱导 S100A12 主要与 RAGE 受体结合, 激活细胞内 NF-κB 信号通路, 产生促炎细胞因子 TNF-α IL-1β IL-6 IL-8 以及细胞间黏附分子 (ICAM-1) 和血管细胞黏附分子 (VCAM- 1), 增强淋巴细胞, 内皮细胞, 中性粒细胞和单核吞 [20] 噬细胞的促炎作用目前国内外对 S100A12 在 SLE 的研究较少国内报道多研究于 S100A12 在炎症性肠病关节炎心血管疾病等疾病中发挥着重要 [22-24] [25] 作用国外有研究显示,S100A12 血清水平升高和非活动性系统性红斑狼疮患者的心血管疾病有 [26] 关 Turnier 等发现尿液中的 S100A12 表达水平与狼疮肾炎活动性增加有关, 而血清 S100A12 水平与

7 605 疾病活动性无关本研究的结果显示 S100A12 在活动性 SLE 患者血清中高表达, 其与 CRP ESR 呈正相关, 说明 S100A12 也可部分反映疾病的活动情况但是以上各文献报道结果都不尽相同, 其可能是由于 S100A12 参与 SLE 发病发展的机制更为复杂, 影响的器官组织也更为多样, 造成了实验结果的不一致鉴于本研究的限制性, 样本量较小, 很难建立明确的因果关系, 有待更多的研究实验进一步证实同时, 我们研究还发现,S100A8/A9 和 S100A12 的功能结构相近, 其在 SLE 患者血清中表达趋势类似, 但也存在着明显不同通过相关性分析发现, S100A8/A9 与 S100A12 虽然呈正相关, 然而相关性程度较低 (r=0.333), 两者在 SLE 患者反映疾病累及肾脏等器官和药物治疗疗效等方面存在明显差异狼疮肾炎患者血清 S100A8/A9 表达量明显高于未累及肾脏病变患者, 而且相关性分析还显示 S100A8/A9 和 24 小时尿蛋白定量呈正相关, 与补体 C3 呈负相关我们有理由推断,S100A8/A9 可能诱导补体 C3 的激活, 参与狼疮肾炎的发病过程, 致使肾脏功能受损, 产生病理性蛋白尿而在 SLE 患者进行药物治疗后, 血清 S100A8/A9 含量降低, 表明 S100A8/A9 有可能成为一种评价药物疗效的敏感性指标, 有助于帮助临床医师判断预后 S100A12 表达水平与 CRP ESR 呈正相关, 且 S100A12 与 CRP(r=0.602) ESR(r=0.565) 的相关性明显高于 S100A8/A9 与 CRP(r=0.306) ESR(r=0.339), 表明 S100A12 有可能是一种较好反映 SLE 患者疾病活动性的实验室指标但是,S100A12 不论疾病是否累及其他脏器及是否进行药物治疗, 其均无明显变化, 说明 S100A12 蛋白对 SLE 的临床价值可能不及 S100A8/A9 蛋白然而, 也由于其在 SLE 各种各样病理变化中的稳定性, 使其有可能成为一种较为理想的 SLE 诊断标记物, 特别是在不典型表现多样化的 SLE 患者中, 当然, 这需要进一步大样本的研究综上所述, 血清 S100A8/A9 S100A12 均参与了 SLE 患者的发病机制, 并与疾病活动度相关, 可能成为预测 SLE 患者疾病活动度的新的血清学标记物, 并与其他常规实验室指标进行综合分析, 有助于监测疾病的病情和预后评估, 从而做到及时的调节治疗方案鉴于 S100A8/A9 S100A12 在 SLE 发病中作用机制复杂, 需更多研究的深入探讨参考文献 [1] Moore BW. A soluble protein characteristic of the nervous system[j]. Biochem Biophys Res Commun, 1965, 19(6): [2] Donato R, Cannon BR, Sorci G, et al. Functions of S100 proteins[j]. Curr Mol Med, 2013, 13(1): [3] Sunahori K, Yamamura M, Yamana J, et al. The S100A8/ A9 heterodimer amplifies proinflammatory cytokine production by macrophages via activation of nuclear factor kappa B and p38 mitogen-activated protein kinase in rheumatoid arthritis[j]. Arthritis Res Ther, 2006, 8(3): R69. [4] Xu X, Wu WY, Tu WZ, et al. Increased expression of S100A8 and S100A9 in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis. A correlation with organ involvement and immunological abnormalities[j]. Clin Rheumatol, 2013, 32(10): [5] Rose T, Dorner T. Drivers of the immunopathogenesis in systemic lupus erythematosus[j]. Best Pract Res Clin Rheumatol, 2017, 31(3): [6] Pietzsch J, Hoppmann S. Human S100A12: a novel key player in inflammation?[j]. Amino Acids, 2009, 36(3): [7] Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology Revised Criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[j]. Arthritis Rheum, 1997, 40(9): [8] Vogl T, Tenbrock K, Ludwig S, et al. Mrp8 and Mrp14 are endogenous activators of Toll-like receptor 4, promoting lethal, endotoxin-induced shock[j]. Nat Med, 2007, 13(9): [9] Nishikawa Y, Kajiura Y, Lew JH, et al. Calprotectin induces IL-6 and MCP-1 production via Toll-like receptor 4 signaling in human gingival fibroblasts[j]. J Cell Physiol, 2017, 232(7): [10] Ma L, Sun P, Zhang JC, et al. Proinflammatory effects of S100A8 / A9 via TLR4 and RAGE signaling pathways in BV-2 microglial cells[j]. Int J Mol Med, 2017, 40(1): [11] Zhang H, Fu R, Guo C, et al. Anti-dsDNA antibodies bind to TLR4 and activate NLRP3 inflammasome in lupus monocytes/macrophages[j]. J Transl Med, 2016, 14(1): 156. [12] 张文兰, 胡同平, 王永福, 等. Toll 样受体 4 与系统性红斑狼疮的研究进展 [J]. 中国药物与临床, 2014, 14(9): 1221-

8 [13] Lu M, Yu S, Xu W, et al. HMGB1 promotes systemic lupus erythematosus by enhancing macrophage inflammatory response[j]. J Immunol Res, 2015, 2015: [14] 李娜, 石宛鑫, 隋满姝. HMGB1 与狼疮性肾炎 [J]. 中国中西医结合肾病杂志, 2018, 19(2): [15] 徐萍. S100A8/A9 与系统性红斑狼疮及其肾损害的相关性研究 [D]. 天津 : 天津医科大学研究生学院, 2017: [16] Tyden H, Lood C, Gullstrand B, et al. Pro-inflammatory S100 proteins are associated with glomerulonephritis and anti-dsdna antibodies in systemic lupus erythematosus[j]. Lupus, 2017, 26(2): [17] Soyfoo MS, Roth J, Vogl T, et al. Phagocyte-specific S100A8 / A9 protein levels during disease exacerbations and infections in systemic lupus erythematosus[j]. J Rheumatol, 2009, 36(10): [18] 王茜. IgG 型抗 dsdna 抗体和钙网蛋白在狼疮肾炎中的作用 [D]. 合肥 : 安徽医科大学公共卫生学院, 2008: [19] Guignard F, Mauel J, Markert M. Identification and characterization of a novel human neutrophil protein related to the S100 family[j]. Biochem J, 1995, 309(Pt2): [20] Yang Z, Yan WX, Cai H, et al. S100A12 provokes mast cell activation: a potential amplification pathway in asthma and innate immunity[j]. J Allergy Clin Immunol, 2007, 119(1): [21] Yilmaz Y, Yonal O, Eren F, et al. Serum levels of soluble receptor for advanced glycation endproducts(srage) are higher in ulcerative colitis and correlate with disease activity[j]. J Crohns Colitis, 2011, 5(5): [22] 郑海涵, 吴正祥, 杨枫, 等. 炎症性肠病中 S100A12 抗体的表达及临床意义 [J]. 安徽医科大学学报, 2012, 47(3): [23] 陈荣国, 代凤雷, 欧先锋, 等. 血清和关节液中钙结合蛋白 (S100A12) 的水平与膝关节骨关节炎严重程度的相关性分析 [J]. 中国骨质疏松杂志, 2016, 22(8): [24] 刘亚洋, 李鹤. 不同剂量阿托伐他汀钙对稳定型心绞痛患者 S100A12 hs -CRP 的影响 [J]. 实用药物与临床, 2017, 20(1): [25] Tyden H, Lood C, Gullstrand B, et al. Increased serum levels of S100A8/ A9 and S100A12 are associated with cardiovascular disease in patients with inactive systemic lupus erythematosus[j]. Rheumatology(Oxford), 2013, 52(11): [26] Turnier JL, Fall N, Thornton S, et al. Urine S100 proteins as potential biomarkers of lupus nephritis activity[j]. Arthritis Res Ther, 2017, 19(1): 242. ( 收稿日期 : ; 修回日期 : ) ( 编辑李海鸥 ) 联系我们网站 : 或邮箱地址 :myxzz@tmmu.edu.cn 邮政编码 : 地址 : 重庆市沙坪坝区高滩岩正街 30 号第三军医大学免疫学杂志编辑部联系电话 : ,

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲