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1 应激 (stress) 北京大学医学部病理生理教研室 向若兰 1

2 应激多来源于日常生活事件 : 恋爱 人际关系 经济问题 工作环境 事业和学业问题 2

3 3

4 临近考试时, 我就泻肚子了 在考试前, 我感到烦躁, 脾气变坏 在考试前, 我常做关于考试的梦 当听到开始考试的铃声响了, 我的心马上紧张地急跳起来 在考试中, 我的手会变得冰凉 考试中, 我想上厕所的次数比平时多些 考试时, 即使不热, 我也会浑身出汗 在进行重要的考试时, 我的头就会痛起来 4

5 5

6 6

7 7

8 I m stressed and I want to break something! 8

9 1. 脸上长痘 2. 反复口腔溃疡 3. 嘴唇起泡 4. 咽痛发干 5. 便秘 6. 9

10 10

11 11

12 12

13 812 天津爆炸 13

14 19 世纪末 Claud Bernard 1929 年 Cannon

15 20 世纪 30 年代末 20 世纪 60 年代

16 20 世纪 70 年代

17 stress 应激是指机体在各种内外环境因素 ( 客观存在的和虚幻的 ) 刺激下所出现的全身性的非特异性适应性反应称为应激或应激反应 17

18 烧伤手术感染缺氧强光噪音 一定强度 stimulate 焦虑 特异性反应 非特异性适应反应 Stress 恐惧 分布 血液重 心率 增加 组织坏死 化脓 酸中毒 与刺激因素性质无直接 18 关系

19 内外环境因素 机体 刺激 非特异性全身反应 19

20 1 泛化性及非特异性 : 不同的刺激可以引起相同的反应 2 非均衡性 : 1) 相同的刺激在不同的个体未必都导致类似的反应 2) 同样的刺激作用于同一个体在不同的时间未必都引起相似的反应 20

21 效应的双重性 良性应激 (eustress): 导致机体对应激原增强适应力和免疫力的应激反应 劣性应激 ( distress): 导致机体生理功能紊乱 损伤甚至疾病的应激反应 21

22 精神创伤性应激障碍 (psychotraumaticstressdisorder, PTSD) 22

23 stressor 特点 : 一定强度限制性 个体 时空差异性 作用双重性 23

24 数量 : 过多不利, 缺乏引起无聊 厌烦 程度 : 应激原的强度越大对人的影响也越重 持续时间 : 应激原对个体的作用时间越长, 个体越难以维持内环境的平衡 个人感知 : 个人对应激原的看法和认识 以往的经历 : 应对成功的应激原对个体 影响会减小 24

25 个人本身内环境是否安定 应激因素的剌激强度及频度 25

26 一个应激原可以引起多个应激反应多个应激原可以引起一种应激反应几乎所有的人对极端的应激原如地震 火灾等灾难性事件的反应都是相同的大多数人都能避免一般性的应激原来自应激原的挑战, 在一定情况下是有益的人们对同一应激原的反应可以是各种各样的 26

27 生命所必需 适度有利 过度有害 27

28 28

29 应激的全身性反应 29

30 1 神经 - 内分泌反应 2 急性期反应 30

31 1 神经 - 内分泌反应 31

32 1 蓝斑 - 去甲肾上腺素能神经元 / 交感 - 肾上腺髓质系统 (LC/NE) 蓝斑 : 位于桥脑与中脑交界处后侧的核团, 含约 20,000 去甲肾上腺素能神经元

33 情绪反应 社会心理应激 躯体刺激 CRH 脑桥蓝斑 ACTH 肾上腺髓质 GC 儿茶酚胺 33

34 应激原 兰斑兴奋 交感神经系统兴奋 肾上腺髓质兴奋 去甲肾上腺素肾上腺素 急性应激反应 Fight-or-Flight Response 34

35 基本效应 中枢效应 1 兴奋 警觉 紧张 焦虑 2 应激启动 HPA 轴的关键 外周效应 儿茶酚胺浓度升高 35

36 基本效应 心功能增强 血液重分布 支气管扩张 组织供血 保证心 脑 骨骼肌的供血 供氧量 36

37 基本效应 糖元 脂肪分解 能量供应 促进多种激素的分泌 胰高血糖素 胰岛素 37

38 心肌耗氧量 外周血管持续收缩 分解代谢 应激性心功能异常 应激性高血压, 组织缺血 能量过度消耗 血小板数目 粘附聚集 诱发 DIC 38

39 2 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质系统 HPA 39

40 情绪反应 社会心理应激 躯体刺激 CRH 脑桥蓝斑 ACTH 肾上腺髓质 GC 儿茶酚胺 40

41 CRH 基本效应 中枢效应 焦虑 抑郁和食欲不振等 外周效应 1 GC 分泌量增多, 对抗有害刺激, 发挥对机体广泛的保护作用 2 GC 持续过量对机体产生不利影响 41

42 The Nobel Prize i n Physiology or Medicine 1950 Edward Calvin Kendall ( ) Tadeus Reichs tein ( ) Philip Showalter Hench ( ) for their discoveries relatin g to the hormones of the ad renal cortex, their structure and biological effects In 1849 Thomas Addison of Scotl and discovered the connection bet ween the adrenal glands and Addis on's disease. In 1894, an English p hysician raised his own son's bloo d pressure by means of watery extr acts from adrenal glands. During th e early 1930's, Edward C. Kendall s uccessfully isolated 5 different co mpounds from the adrenal cortex. I n 1936, Thadeus Reichstein isolate d as many as 7 substances. On Apr il 29, 1948, Kendall produced a few grams of compound E. Philip S. He nch joined with Kendall at this poin t, and together they discovered tha t compound E could be successfull y used to treat patients with rheum atoid arthritis. The wonder drug ha d finally arrived and it was christen ed "cortisone" on July 1, In 1 950, Kendall, Reichstein and Hench were awarded the Nobel Prize. 42

43 43 Nobel Award Ceremony, Dec 10 at 4 pm annually

44 GC 的有利作用 对机体有广 泛的保护作用 对心血管对儿茶酚胺的反应起容许作用促进蛋白质的糖异生, 对儿茶酚胺, 胰高血糖素的脂动员起容许作用抑制炎性介质与细胞因子的生成与释放, 减轻炎症反应稳定溶酶体膜 44

45 GC 的不利影响 慢性应激 45

46 3 其他内分泌反应 胰高血糖素和胰岛素 胰高血糖素, 胰岛素 血糖 调节水盐代谢的激素 肾素, 血管紧张素 Ⅱ, 醛固酮 及 ADH 维持血容量及 BP

47 全身适应综合征 (GAS) 应激原持续作用于机体, 应激表现为动态的连续过程, 并最终导致内环境紊乱和疾病 被称为全身适应综合征 47

48 警觉期 Alarm stage Characteristic 反应出现迅速, 持续时间短以交感 肾上腺髓质兴奋为主 Significance 机体处于 临战状态 保护防御机制的快速动员期 抵抗期 Resistance stage 交感 肾上腺髓质反应逐渐减弱, 肾上腺皮质激素分泌逐渐增多 机体的防御储备能力逐渐被消耗 衰竭期 Exhaustion stage 再度出现警告反应期的症状 ; 皮质激素分泌持续增高 ; 出现明显的内环境紊乱 机体抵抗能力耗竭 48

49 2 急性期反应 49

50 Acute phase response 许多疾病, 尤其是传染性疾病 外伤性疾病 炎症和免疫性疾病时, 于短时间内 ( 数小时至数天 ), 机体发生的以防御反应为主的非特异性反应 Acute phase protein 急性期反应时血浆中某些蛋白质浓度迅速升高, 称为 AP 负急性期反应蛋白 少数蛋白在急性期反应时减少, 如白蛋白 前白蛋白 运铁蛋白等, 称为负急性期反应蛋白 50

51 AP 的构成 50%: 铜蓝蛋白, 补体 C3, 补体 C4 <5 倍 : 纤维蛋白原, 纤溶酶原激活物抑制物 蛋白酶抑制剂, 1- 抗糜蛋白酶结合珠蛋白 倍 : 甘露糖结合蛋白, 脂多糖结合蛋白 >1000 倍 :C 反应蛋白, 血清淀粉样 A 蛋白

52 52

53 AP 的来源 主要由肝细胞合成 少量在单核吞噬细胞 成纤维细胞产生 53

54 AP 的功能 抑制蛋白酶, 避免组织的过度损伤 ( 蛋白酶抑制剂 ) 清除异物和坏死组织 (C 反应蛋白 ) 抗感染 抗损伤 ( 补体 ) 结合与运输功能 ( 血红素结合蛋白 )

55 细胞应激反应 55

56 热休克蛋白 (HSP) 应激反应时细胞新合成或合成增 加的一类高度保守的蛋白质, 在细胞 内发挥作用, 属非分泌型蛋白 56

57 分类 HSP:HSP110 HSP90 HSP70 HSP60 小分子 HSP HSP10 和泛素等

58 组成和功能 结构性HSP 为细胞的结构蛋白,正常时即存在于细胞内 帮助新生的蛋白质进行正确的折叠 移位 降解 称为 Molecular chaperone 诱生性HSP 由各种应激原诱导生成 参与受损蛋白质 的修复或移除 保护细胞免受严重损伤 加速 修复 提高细胞对应激原的耐受性

59 59

60 结构 ATP 酶结构域 ( 高度保守 ) 基质识别区域 ( 可变区 ) N- 450 氨基酸残基 200 氨基酸残基 -C 蛋白酶敏感位点 N 端 : 具有 ATP 酶活性的高度保守序列 ; C 端 : 具有相对可变的基质识别序列, 与受损蛋白的疏水区结合 消耗 ATP 受损蛋白恢复正确折叠 60

61 诱导与调节的机制 DNA 正常 应激 HSF HSF HSF HSF HSE HSP HSP HSP 合成 Pr HSP 基因 增强机体对多种应激原的耐受能力 细胞内大量增加的非稳定蛋白或变异蛋白以及新生和转移蛋白前体 HSF: 热休克转录因子 HSE: 热休克元件 61

62 机体代谢和功能的变化 62

63 1 代谢变化 特点 : 分解增加合成减少代谢率明显升高

64 应激原 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质 糖皮质激素 交感 - 肾上腺髓质 儿茶酚胺 促蛋白分解 促糖异生 胰岛素 胰高血糖素 生长激素 葡萄糖利用 糖原分解 脂肪分解 负氮平衡 应激性高血糖应激性糖尿 应激时糖 脂肪及蛋白质代谢变化 血浆脂肪酸及酮体 64

65 2 中枢神经系统 去甲肾上腺素 HPA 兴奋 适度 过度 适度 过度或不足 紧张, 专注程度升高 焦虑 害怕 愤怒维持良好的认知学习能力和良好的情绪 抑郁 厌食 自杀倾向 65

66 心理 精神障碍 ( 心理性反应异常 ) 认知能力 : 识记 情绪过度 ( 感受 ): 抑郁 厌食 自杀社会行为不和谐 : 冷漠 敌意 攻击 精神创伤性应激障碍 (psychotraumatic stress disorder, PTSD): 一种强烈伤害性刺激后出现的心理精神障碍 66

67 3 免疫系统 急性应激 过强过久或慢性应激 外周吞噬细胞, 补体, C 反应蛋白 GC 和儿茶酚胺抑制免疫功能, 诱发自身免疫病 67

68 良性应激劣性应激 : 免疫功能的抑制和紊乱 (1) 自身免疫病 : 系统性红斑性狼疮 哮喘 类风湿 (2) 免疫抑制病 : 感冒 结核 肿瘤

69 4 心血管系统

70 基本变化 HR, 心肌收缩力, 心输出量,BP 机制交感 - 肾上腺髓质系统兴奋, 儿茶酚胺释放 代偿意义维持循环血量和 BP, 保证心, 脑等重要器官的血液供应 70

71 5 消化系统 胃肠道系统的功能变化 血管收缩血流量降 食欲下降或厌食 黏膜糜烂 溃疡 出血以及胃肠运动改变

72 食欲 缺血性损伤 腹泻 / 便秘 食欲 消化功能 72

73 6 血液系统 急性应激 外周血象改变 WBC Plt 数目, 血液凝固性 黏度, 血沉 有利 : 抗感染 抗损伤 抗出血 不利 : 促进血栓 DIC 发生 慢性应激 贫血

74 7 泌尿生殖系统 交感 - 肾上腺髓质兴奋 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统激活 ADH 肾血管收缩肾小球滤过率 重吸收水 少尿

75 特点 : 尿少 尿比重升高 尿钠浓度降低

76 下丘脑 : 促肾上腺皮质激素释放激素 促性腺激素释放激素分泌 垂体 : 糖皮质激素 黄体生成素 卵巢 : 糖皮质激素 雌激素 黄体酮 月经紊乱或闭经, 哺乳期乳汁分泌

77 应激与疾病 77

78 应激性疾病 : 应激起主要致病作用 应激相关疾病 : 应激在其发生发展中是一个重要的原因或诱因 78

79 1 应激性溃疡 指患者在遭受各类重伤及大手术 重病或其它应激情况下, 出现胃 十二指肠粘膜的急性病变 表现为粘膜糜烂 浅表溃疡 渗血等, 少数溃疡可发生穿孔 79

80 特点 : 一般无溃疡病史急性溃疡多发性 \ 浅表性愈合快 80

81 机制 : 交感 - 肾上腺髓质系统兴奋 H + 反向弥散 HCO3-- 粘液层 H + 胃腔 H + H + H + H + H + 粘膜上皮 H + H + 粘膜血流 H + H + H + H +

82 胃 十二指肠粘膜缺血 胃腔内 H + 向粘膜内的反向弥散 最基本条件 必要条件 应激 H + 反向弥散 HCO 3- - 粘液层粘膜缺血 H + H + 胃腔 H + H + H + 溃疡 H + H + H + H + H + H + H + 粘膜再生能力差 粘膜 H + 积聚 H + 血流量减少

83 糖皮质激素分泌增多 酸中毒 胆汁返流

84 2 心血管疾病 原发性高血压 冠心病 心律失常 84

85 原发性高血压发生的机制 : 交感 - 肾上腺髓质系统兴奋 GC 持续增高使胆固醇升高 GC 使平滑肌细胞对升压因素更敏感高血压遗传易感性的激活 85

86 致死性心律紊乱发生的机制 LC/NE 的强烈兴奋, 导致心肌纤维断裂, 心 肌细胞功能损伤或凋亡 坏死 ; 外周血管强烈收缩, 加剧心肌缺血 86

87 准大学生被骗光学费之后猝死, 伤心真的会绝命吗? 87

88 准大学生被骗光学费之后猝死, 伤心真的会绝命吗? 心碎综合征, 学名 :Takotsubo 心肌病 (TCM), 又称应激性心肌病 心尖球状心肌病等 由日本学者在 1990 年首次报道, 由于本病发作时心尖呈气球样与传统日本渔民捕获章鱼的壶状陷阱圆形底部和窄口相似而命名 (Takotsubo 就是章鱼壶 ) 这是一种突发的非缺血性短暂心肌收缩异常疾病, 其中有大约 2/3 患者在经历了重大情绪事件 ( 如爱人身亡 离婚 分手等等负面影响, 也有太过于 Happy 导致发病的情况 ) 后发病, 并进而导致急性心衰 恶性心律失常 心室破裂等等 女性患者高达 90% 88

89 3 内分泌功能障碍 生长激素 急性应激 : 生长激素 慢性应激 : CRH 生长抑素 生长激素 甲状腺素 急性应激 : 甲状腺素 慢性应激 : 生长抑素 TSH 甲状腺素抑 制 T4 转化为 T3 性激素 89

90 4 心理精神障碍 影响因素 生活事件和生活处境 社会文化特点 个体人格特点 教育程度 智力水平 生活态度 信念及当时的躯体功能状况等 90

91 常在强烈的精神刺激之后数分钟至数小时起病大多历时短暂, 可在几天至一周内恢复, 预后良好一般在一个月内未缓解者, 不做此诊断 91

92 临床表现 ( 一 ) 意识障碍 定向障碍言语缺乏条理有自发言语动作杂乱无目的性对周围感知不真切人格和现实解体偶见冲动行为事后部分遗忘 92

93 ( 二 ) 精神运动性兴奋与抑制 表现为不协调的精神运动性兴奋 激越, 喊叫, 过度乱动或情感爆发 话多, 内容常涉及心因与个人经历 部分病人表现为运动性抑制, 情感迟钝 麻木, 行为退缩, 少语少动, 近亚木僵状态 93

94 诊断与鉴别诊断 有一个异乎寻常而严重的应激事件作诱因 精神症状的发生与应激事件有时间上的紧密联系 症状特点 : 病程一般在一周以内且缓解良好 短暂性精神障碍发作 : 如妄想阵发, 旅途精神病等, 此类病人病前常无重大心因, 有其特殊的临床表现 ( 如精神病性症状 ) 94

95 创伤后应激障碍 (post-traumatic stress disorder,ptsd) 应激源往往具有异常惊恐或灾难性质 : 如残酷的战争 地震 凶杀等, 常引起个体极度恐惧 害怕 无助之感 人格特征 个人经历 社会支持 躯体心理素质等是影响病程迁延的因素 发病多数在遭受创伤后数日至半年内出现 95

96 临床表现 ( 一 ) 反复重现创伤性体验 控制不住地回想受创伤的经历反复出现创伤性内容的噩梦反复发生错觉或幻觉或幻想形式的创伤性事件重演的生动体验 ( 症状闪回,flashback) 当面临类似情绪或目睹死者遗物, 旧地重游, 纪念日时, 又产生 触景生情 式的精神痛苦 96

97 ( 二 ) 持续性的警觉性增高 难于人睡或易惊醒 注意集中困难 激惹性增高 过分的心惊肉跳, 坐立不安 遇到与创伤事件多少有些相似的场合或事件时, 产生明显的生理反应, 如心跳加快, 出汗, 面色苍白等 97

98 ( 三 ) 持续回避 表现为极力不去想有关创伤性经历的事 避免参加或去能引起痛苦回忆的活动或场所 对周围环境的普通刺激反应迟钝 情感麻木, 与人疏远, 不亲切, 对亲人情感变淡 社会性退缩, 兴趣爱好变窄 对未来缺乏思考和计划, 对创伤经历中的重要情节遗忘等 98

99 防治基础 99

100 尽快消除或撤离主要致病应激原避免给病人新的应激刺激恰当的心理治疗 护理及时识别 治疗应激性损伤 100

101 杨吉春老师讲课评估 101

102 谢谢! 102

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