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坛司
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1 应激 (stress) 北京大学医学部病理生理学教研室刘利梅 1

2 2

3 学业临近考试时, 我就泻肚子了在考试前, 我感到烦躁, 脾气变坏在考试前, 我常做关于考试的梦当听到开始考试的铃声响了, 我的心马上紧张地急跳起来在考试中, 我的手会变得冰凉考试中, 我想上厕所的次数比平时多些考试时, 即使不热, 我也会浑身出汗在进行重要的考试时, 我的头就会痛起来 3

4 4

5 求职 5

6 求职 6

7 工作 I m stressed and I want to break something! 7

8 1. 脸上长痘 2. 反复口腔溃疡 3. 嘴唇起泡 4. 咽痛发干 5. 便秘 6. 8

9 生活环境 9

10 社会事件 2013 年, 美国波士顿马拉松爆炸案 2014 年, 马航失联事件 10

11 Stress 60% 40% 11

12 第一节概述 Introduction 12

13 19 世纪末 Claud Bernard 20 世纪 20~30 年代 Cannon 13

14 20 世纪 30~40 年代 Selye 20 世纪 60 年代 14

15 20 世纪 70 年代 15

16 一概念指机体在受到内外环境因素及社会心理因素刺激时所出现的全身性的非特异性适应性反应, 称为应激 (Stress) 或应激反应 16

17 烧伤手术感染缺氧强光噪音一定强度非特异性适应性反应焦虑恐惧增加心率重分布特异性反应血液组织坏死炎症反应酸中毒与刺激因素性质无直接关系 17

18 1 泛化性及非特异性 : 不同的刺激可以引起相同的反应 2 非均衡性 : 1) 相同的刺激在不同的个体未必都导致类似的反应 2) 同样的刺激作用于同一个体在不同的时间未必都引起相似的反应 18

19 3 效应的双重性良性应激 (Eustress): 导致机体适应力和免疫力增强的应激劣性应激 (Distress): 导致机体生理功能紊乱损伤甚至疾病的应激 19

20 生命所必需应激的生物学意义适度有利过度有害 20

21 二应激原 (Stressor) 强度足够引起应激反应的任何刺激特点一定强度限制性个体时空差异性作用双重性 21

22 数量 : 过多不利, 缺乏引起无聊厌烦程度 : 应激原的强度越大对人的影响也越重持续时间 : 应激原对个体的作用时间越长, 个体越难以维持内环境的平衡个人感知 : 个人对应激原的看法和认识以往的经历 : 应对成功的应激原对个体影响会减小 22

23 外环境因素 (external factors) 高温, 严寒, 低氧, 创伤等内环境因素 (internal factors) 器官功能紊乱, 心律失常, 低血糖等心理社会环境因素 (psychosocial factors) 职业竞争, 沮丧, 恐惧, 激怒, 惊喜等 23

24 个人本身内环境是否安定应激因素的剌激强度及频度 24

25 第二节应激反应的基本表现 Manifestations of stress response 25

26 一神经 - 内分泌反应二细胞水平的应激反应三机体的功能代谢反应 26

27 一神经 - 内分泌反应 (Neuroendocrine responses in stress) 27

28 ( 一 ) 蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质系统 LC/NE 边缘系统 : 情绪认知行为蓝斑 : 位于脑桥与中脑交界处后侧的核团, 含约 20,000 个去甲肾上腺素能神经元 4~6 倍 10~45 倍 28

29 情绪反应下丘脑 CRH 垂体 ACTH 社会心理应激躯体刺激脑桥蓝斑肾上腺髓质 GC 儿茶酚胺 CRH: 促肾上腺皮质释放激素 ACTH: 促肾上腺皮质激素 GC: 肾上腺糖皮质激素 29

30 应激原蓝斑兴奋交感神经系统兴奋肾上腺素去甲肾上腺素急性应激反应 Fight-or-Flight Response 30

31 基本效应中枢效应 1 兴奋警觉紧张焦虑 2 应激启动 HPA 轴的关键外周效应儿茶酚胺浓度升高 31

32 代偿意义心功能增强血液重分布支气管扩张心输出量增加保证心脑骨骼肌的供血供氧量 32

33 代偿意义糖原脂肪分解促进多种激素的分泌能量供应生长激素促红细胞生成素 33

34 心肌耗氧量外周血管持续收缩分解代谢应激性心功能异常应激性高血压, 组织缺血能量过度消耗血小板数目粘附聚集诱发 DIC 34

35 LC/NE 系统作用小结交感 - 肾上腺髓质系统防御作用心率血压心输出量血液重分布胃肠肾等血管收缩 ; 心脑血管扩张消极作用心血管应激性损伤胃肠肾缺血性损伤糖原脂肪分解影响激素分泌 : 胰岛素胰高血糖素能量消耗过度应激性高血糖 35

36 ( 二 ) 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质系统 HPA 基本组成 : 下丘脑的室旁核腺垂体和肾上腺皮质室旁核 : 中枢位点 36

37 ( 二 ) 下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质系统 HPA Pain, fear Infection Hemorrage Hypoglycemia Central nervous system Hypothalamus CRH (ng) GC (mg) Adrenal gland Anterior pituitary ACTH (mg) CRH: 促肾上腺皮质释放激素 ACTH: 促肾上腺皮质激素 GC: glucocorticoid, 糖皮质激素 37

38 基本效应中枢效应焦虑抑郁和食欲不振等外周效应 1 GC 分泌量增多, 对抗有害刺激, 发挥对机体广泛的保护作用 2 GC 持续过量对机体产生不利影响 38

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1950

ein (1897-1996) Philip Showalter Hench (1896-1965)

the adrenal cortex, their structure and biological

若不采取必要的措施, 必将衰竭死亡医生用牛犊的肾上腺皮质提取液挽救了这位患者的生命

39 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1950 Edward Calvin Kendall ( ) Tadeus Reichst ein ( ) Philip Showalter Hench ( ) for their discoveries relating to the hormones of the adrenal cortex, their structure and biological effects 发现了肾上腺皮质激素的结构和生理作用 1930 年, 一位名叫哈托曼的人患了阿狄森病, 若不采取必要的措施, 必将衰竭死亡医生用牛犊的肾上腺皮质提取液挽救了这位患者的生命人们给这种提取液中的有效成分取名为皮质激素肯德尔看到这篇报道后, 马上着手进行分离提纯皮质激素的试验, 他们一共用了近 3 万公斤的副肾 39

40 GC 的有利作用对机体有广泛的保护作用促进蛋白质分解及糖异生保证儿茶酚胺及胰高血糖素的脂肪动员作用维持循环系统对儿茶酚胺的反应性稳定细胞膜及溶酶体膜抑制炎性介质与细胞因子的生成与释放, 具有强大的抗炎作用 40

41 GC 的不利影响抑制生长激素释放使靶细胞对胰岛素样生长因子耐受生长发育抑制促性腺素释放激素与黄体生成释放性功能抑制促甲状腺激素的分泌, 抑制 T4 向 T3 转化血脂血糖胰岛素抵抗 41

42 HPA 系统作用小结防御作用心血管敏感性消极作用心血管应激性损伤 HPA 系统分解代谢增强负氮平衡稳定溶酶体膜抗炎抗过敏抑制免疫功能抑制激素分泌 42

43 ( 三 ) 其他内分泌反应胰高血糖素和胰岛素胰高血糖素, 胰岛素血糖调节水盐代谢的激素肾素, 血管紧张素 Ⅱ, 醛固酮及 ADH 维持血容量及 BP 43

44 二细胞水平的应激反应 (Cellular responses in stress) HSP Stressors Cell AP Enzymes Cytokines 44

45 ( 一 ) 热休克蛋白 (Heat shock protein, HSP) 应激反应时细胞新合成或合成增加的一类高度保守的蛋白质, 在细胞内发挥功能, 属非分泌型蛋白 45

46 热休克蛋白是一个具有多个成员的大家族名称分子量定位可能的功能 HSP 胞浆 / 核热耐受 HSP90 家族 HSP90 胞浆糖皮质激素受体, 维持蛋白质的无活性状态, 帮助其转运 Grp94 内质网帮助分泌蛋白质的折叠 HSP70 家族 HSC70( 结构性 HSP) 胞浆帮助新生蛋白质的成熟和移位 Grp78(Bip) 内质网帮助新生蛋白质的成熟 Grp75 线粒体帮助新生蛋白质的移位 HSP 线粒体帮助新生蛋白质折叠低分子量 HSP 20000~30000 胞浆 / 核细胞骨架肌动蛋白的调节者 HSP 线粒体 HSP60 的辅助因子泛素 (Ubiquitin) 8000 胞浆 / 核辅助蛋白的非溶酶体降解 46

47 组成和功能结构性 HSP 细胞的结构蛋白, 正常时即存在于细胞内, 帮助新生的蛋白质进行正确的折叠移位降解 ; 称为 Molecular chaperone 47

48 组成和功能诱生性 HSP 由各种应激原诱导生成, 参与受损蛋白质的修复或移除, 保护细胞免受严重损伤, 加速修复 ; 提高细胞对应激原的耐受性 48

49 诱导与调节的机制 DNA 正常应激 HSF HSF HSF HSF HSE HSP HSP HSP 合成 Pr HSP 基因增强机体对多种应激原的耐受能力细胞内大量增加的非稳定蛋白或变异蛋白以及新生和转移蛋白前体 HSF: 热休克转录因子 HSE: 热休克元件 49

50 ( 二 ) 急性期反应蛋白 (Acute phrase protein, AP) 应激时由于感染炎症或组织损伤等原因, 在急性期反应时血浆中某些蛋白质浓度迅速升高, 称为 AP 50

51 Acute phase response 许多疾病, 尤其是传染性疾病外伤性疾病炎症和免疫性疾病时, 在短时间内 ( 数小时至数天 ), 机体发生的以防御反应为主的非特异性反应负急性期反应蛋白少数蛋白在急性期反应时减少, 如白蛋白前白蛋白运铁蛋白等, 称为负急性期反应蛋白 51

AP 的构成 50%: 铜蓝蛋白, 补体 C3, 补体 C4 <5 倍 : 纤维蛋白原, 纤溶酶原激活物抑制物 -1 1- 蛋白酶抑制剂,

52 AP 的构成 50%: 铜蓝蛋白, 补体 C3, 补体 C4 <5 倍 : 纤维蛋白原, 纤溶酶原激活物抑制物蛋白酶抑制剂, 1- 抗糜蛋白酶结合珠蛋白倍 : 甘露糖结合蛋白, 脂多糖结合蛋白 >1000 倍 :C 反应蛋白, 血清淀粉样 A 蛋白 52

53 53 53

54 AP 的来源主要由肝细胞合成少量在单核吞噬细胞成纤维细胞产生 54

55 AP 的功能抑制蛋白酶, 避免组织的过度损伤清除异物和坏死组织抗感染抗损伤结合与运输功能 55

56 三机体的功能代谢反应 (Functional and metabolic responses in stress) 56

57 When you are stressed, you eat more ice cream, chocolate, and sweets. YOU KNOW WHY? 57

58 1 代谢变化特点 : 分解增加合成减少代谢率明显升高 58

59 应激原下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质糖皮质激素交感 - 肾上腺髓质儿茶酚胺促蛋白分解促糖异生胰岛素胰高血糖素生长激素葡萄糖利用糖原分解脂肪分解负氮平衡应激性高血糖应激性糖尿血浆脂肪酸及酮体应激时糖脂肪及蛋白质代谢变化 59

60 2 中枢神经系统应激反应的调控中心去甲肾上腺素 HPA 兴奋适度过度适度过度或不足紧张, 专注程度升高焦虑害怕愤怒维持良好的认知学习能力和良好的情绪抑郁厌食自杀倾向 60

61 士兵负重行军 20 km ( 应激实验 ) A 组 : 事先告知行军距离为 20 km, 每走 5 km 就将已走的公里数告诉士兵 ; B 组 : 行军前及途中均不告诉任何关于行军距离的信息 ; C 组 : 事先告知行军距离为 15 km, 走到 5 km 和 10 km 时告诉已走的公里数, 当走到 14 km 时, 突然告诉士兵还要走 6 km 糖皮质激素的水平 B > C > A 61

62 心理精神障碍 ( 心理性反应异常 ) 认知能力 : 识记情绪过度 ( 感受 ): 抑郁厌食自杀社会行为不和谐 : 冷漠敌意攻击精神创伤性应激障碍 (psychotraumatic stress disorder, PTSD): 一种强烈伤害性刺激后出现的心理精神障碍 62

63 3 免疫系统急性应激过强过久或慢性应激外周吞噬细胞, 补体, C 反应蛋白 GC 和儿茶酚胺抑制免疫功能, 诱发自身免疫病 63

64 良性应激劣性应激 : 免疫功能的抑制和紊乱 (1) 自身免疫病 : 系统性红斑性狼疮哮喘类风湿 (2) 免疫抑制病 : 感冒结核肿瘤 64

65 4 心血管系统应激原交感 - 肾上腺髓质系统兴奋心脏收缩功能加强心率加快血流速度加快周围小血管收缩外周阻力增高心脑骨骼肌血管扩张心输出量增加血压上升血流重分布 65

66 基本变化 HR, 心肌收缩力, 心输出量,BP 机制交感 - 肾上腺髓质系统兴奋, 儿茶酚胺释放代偿意义维持循环血量和 BP, 保证心, 脑等重要器官的血液供应 66

67 5 消化系统胃肠道系统的功能变化血管收缩血流量减少食欲下降或厌食黏膜糜烂溃疡出血以及胃肠运动改变 67

68 食欲缺血性损伤腹泻 / 便秘食欲消化功能 68

69 6 血液系统急性应激外周血象改变 WBC Plt 数目, 血液凝固性黏度, 血沉有利 : 抗感染抗损伤抗出血不利 : 促进血栓 DIC 发生慢性应激贫血 69

70 7 泌尿生殖系统交感 - 肾上腺髓质兴奋肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统激活 ADH 肾血管收缩肾小球滤过率重吸收水 70 少尿

71 下丘脑 : 促肾上腺皮质激素释放激素促性腺激素释放激素分泌垂体 : 糖皮质激素黄体生成素卵巢 : 糖皮质激素雌激素黄体酮月经紊乱或闭经, 哺乳期乳汁分泌 71

72 第三节应激损伤与应激相关疾病 Stress-related injuries and diseases 72

73 应激性疾病 : 应激起主要致病作用应激相关疾病 : 以应激作为条件或诱因, 在应激状态下加重或加速发生发展的疾病 73

74 ( 一 ) 全身适应综合征 (General adaptation syndrome, GAS) 应激原持续作用于机体, 应激表现为动态的连续过程, 并最终导致内环境紊乱和疾病, 称为全身适应综合征 74

75 警觉期 Alarm stage Characteristic 反应出现迅速, 持续时间短以交感肾上腺髓质兴奋为主 Significance 机体处于临战状态保护防御机制的快速动员期抵抗期 Resistance stage 交感肾上腺髓质反应逐渐减弱, 肾上腺皮质激素分泌逐渐增多机体的防御储备能力逐渐被消耗衰竭期 Exhaustion stage 再度出现警告反应期的症状 ; 皮质激素分泌持续增高 ; 出现明显的内环境紊乱机体抵抗能力耗竭 75

76 ( 二 ) 应激性溃疡 (Stress ulcer) 指患者在遭受各类重伤及大手术重病或其它应激情况下, 出现胃十二指肠粘膜的急性病变表现为粘膜糜烂浅表溃疡渗血等, 少数溃疡可发生穿孔 76

77 特点 : 一般无溃疡病史急性溃疡多发性 / 浅表性愈合快 77

78 少数溃疡可较深或穿孔, 当溃疡发展侵蚀大血管时可引起大出血重症患者合并应激性溃疡大出血, 死亡率可达 50% 以上 78

79 H + 反向弥散 HCO 3- - 粘液层 H + 胃腔 H + H + H + H + H + 粘膜上皮 H + H + H + H + 粘膜血流 H + H + 79

80 机制 : 胃十二指肠粘膜缺血胃腔内 H + 向粘膜内的反向弥散最基本条件必要条件应激 H + 反向弥散 HCO 3- - 粘液层粘膜缺血 H + H + 胃腔 H + H + H + 溃疡 H + H + H + H + H + H + H + 粘膜再生能力差粘膜 H + 积聚 H + 血流量减少 80

81 机制 : 糖皮质激素分泌增多酸中毒胆汁返流 81

82 ( 三 ) 应激与心血管疾病 (Stress and cardiovascular diseases) 原发性高血压冠心病心律失常 82

83 原发性高血压发生发展的机制 : 交感 - 肾上腺髓质系统兴奋 GC 持续增高使胆固醇升高 GC 使平滑肌细胞对升压因素更敏感高血压遗传易感性的激活 83

84 致死性心律失常发生的机制 : 儿茶酚胺兴奋受体心室纤颤的阈值儿茶酚胺兴奋受体使冠脉收缩痉挛心肌电活动异常交感激活血液粘度血栓形成心肌缺血 84

85 ( 四 ) 应激与内分泌功能障碍 (Disorders of endocrinicfunction with stress) 生长激素急性应激 : 生长激素慢性应激 :CRH 生长抑素生长激素甲状腺素急性应激 : 甲状腺素慢性应激 : 生长抑素 TSH 甲状腺素抑制 T4 转化为 T3 性激素 85

86 ( 五 ) 应激相关心理精神障碍影响因素生活事件和生活处境社会文化特点个体人格特点教育程度智力水平生活态度信念及当时的躯体功能状况等 86

87 常在强烈的精神刺激之后数分钟至数小时起病大多历时短暂, 可在几天至一周内恢复, 预后良好一般在一个月内未缓解者, 不做此诊断 87

88 创伤后应激障碍 (post-traumatic stress disorder) 应激原往往具有异常惊恐或灾难性质 : 如残酷的战争地震凶杀等, 常引起个体极度恐惧害怕无助之感人格特征个人经历社会支持躯体心理素质等是影响病程迁延的因素发病多数在遭受创伤后数日至半年内出现 88

89 汶川志愿者的煎熬惠夫, 在川服务 2 周, 症状 : 乱发脾气, 破坏性增强记者访问 : 心情很复杂, 很烦躁, 很想打人, 很容易激动整天呆在家中, 只睡几小时, 写博客, 回忆细节泣不成声对妻子的关心很反感 89

90 第四节防治的病理生理基础 Pathophysiological basis of prevention and treatment of stress-related diseases 90

91 尽快消除或撤离主要致病应激原避免给病人新的应激刺激恰当的心理治疗护理及时识别治疗应激性损伤 91

92 谢谢办公室 : 生理楼 102 电子信箱 :hmucn@163.com 92

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PowerPoint 프레젠테이션 应激 (stress) 北京大学医学部病理生理教研室向若兰 1 应激多来源于日常生活事件 : 恋爱人际关系经济问题工作环境事业和学业问题 2 3 临近考试时, 我就泻肚子了在考试前, 我感到烦躁, 脾气变坏在考试前, 我常做关于考试的梦当听到开始考试的铃声响了, 我的心马上紧张地急跳起来在考试中, 我的手会变得冰凉考试中, 我想上厕所的次数比平时多些考试时, 即使不热, 我也会浑身出汗