<4D F736F F D20CFB8B0FBD0C5BAC5B4ABB5BCCDA8C2B72E646F63>

Size: px

Start display at page:

Download "<4D F736F F D20CFB8B0FBD0C5BAC5B4ABB5BCCDA8C2B72E646F63>"

漩应
5 years ago
Views:

细胞信号传导通路 1. 信息传导通路的基本组成人体细胞之间的信息转导可通过相邻细胞的直接接触来实现, 但更重要的也是更为普遍的则是通过细胞分泌各种化学物质来调节自身和其他细胞的代谢和功能, 因此在人体中, 信息传导通路通常是由分泌释放信息物质的特定细胞信息物质 ( 包含细胞间与细胞内的信息物质和运载体运输路径等 ) 以及靶细胞 ( 包含特异受体等 ) 等构成 2.

1 细胞信号传导通路 1. 信息传导通路的基本组成人体细胞之间的信息转导可通过相邻细胞的直接接触来实现, 但更重要的也是更为普遍的则是通过细胞分泌各种化学物质来调节自身和其他细胞的代谢和功能, 因此在人体中, 信息传导通路通常是由分泌释放信息物质的特定细胞信息物质 ( 包含细胞间与细胞内的信息物质和运载体运输路径等 ) 以及靶细胞 ( 包含特异受体等 ) 等构成 2. 信号转导的基本步骤信号转导通常包括以下步骤 : 特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞传导通路示意图内信使系统靶细胞产生生物学效应 1 通过这一系列的过程, 生物体对外界刺激作出反应 3. 信息物质及其分类信息物质可分为细胞间信息物质与细胞内信息分子凡由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质统称为细胞间信息物质, 即第一信使, 按照细胞分泌信息物质的方式又可将细胞间信息物质分为神经递质内分泌激素局部化学介质和气体信号分子在细胞内传递细胞调控信号的化学物质称为细胞内信息物质, 其组成多样化通常将 Ca2+ camp cgmp DAG IP3 Cer 花生四烯酸及其代谢物等这类在细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使责细胞核内外信息传递的物质称为第三信使, 能与靶基因特异序列结合, 发挥着转录因子或转录调节因子的作用研究发现一些信息物质能与位于分泌细胞自身的受体结合而起调节作用, 称为自分泌信号如肝癌细胞能分泌多种血管生成因子, 其中 VEGF 是目前发现的刺激肿瘤血管形成最重要的促进因子, 研究表示, 肿瘤细胞分泌的 VEGF 除选择性作用于肿瘤血管内皮细胞上的特异性 VEGF 受体 (Flt-1 和 KDR), 通过酪氨酸激酶介导的信号转导, 调控内皮细胞分化和血管形成外, 肿瘤细胞自身也有 VEGF 受体的表达, 而且针对 VEGF 及其受体的干预措施可以改变这些肿瘤细胞的体外增殖活性和其他生物学特征, 这些研究表示肿瘤中存在 VEGF 的自分泌机制 2 自分泌所产生的信息物质也具有其独特而重要的生理功能 4. 受体分类及与受体相关的信息转导途径受体是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结合的成分, 他能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部, 进而引起生物学效应存在于细胞质膜上的受体称为膜受体, 化学本质绝大部分是糖镶嵌蛋白 ; 位于胞液和细胞核中的受体称为胞内受体, 它们

2 全部为 DNA 结合蛋白 4.1 膜受体 ( 一 ) 环状受体指配体依赖性离子通道神经递质与这类受体结合后, 可使离子通道打开或关闭, 从而改变膜的通透性受体在神经冲动的快速传递中发挥重要作用, 参与快速而精确的神经反射调节 ( 二 )G 蛋白耦联受体 G 蛋白耦联受体及其所介导的信息转导途径在人体中发挥着至关重要的作用 1) G 蛋白耦联受体的结构及分类 G 蛋白耦联受体 (GPCRs), 又称七个 α 螺旋跨膜蛋白受体, 是体内最大的蛋白质超家族, 迄今已报道了近 2000 种不同的 GPCRs 3 该类受体对多种激素和神经递质作出应答, 配体主要包括生物胺感觉刺激 ( 如光和气味等 ) 脂类衍生物肽类糖蛋白核苷酸离子和蛋白酶等 GPCRs 因能结合和调节 G 蛋白活性而得名大多数的 GPCRs 的确是通过 G 蛋白来调节细胞内的信号传递, 但也有研究发现有些 GPCRs 通过酪氨酸激酶 Src Stat3 等途径来传递信息, 与细胞增殖细胞转化有关 4 GPCRs 的肽链由 N 末端,7 个跨膜 α 螺旋 (TM1 TM7),C 末端,3 个胞外环 (ECL1 ECL3) 及 3~4 个胞内环 (ICL1 ICL4) 组成 N 端在胞外,C 端在胞内,7 个跨膜的 α 螺旋反复穿过细胞膜的脂双层, 每个 TM 由 20~27 个疏水氨基酸组成,N 端有 7~595 个氨基酸残基,C 端有 12~359 个氨基酸残基,ECL ICL 各有 5~230 个氨基酸残基 3 至于 GPCRs 高分辨率的空间结构目前尚未阐明按 G 蛋白耦联受体一级结构的同源性, 将 GPCRs 主要分为 A B C3 族 5 三族的 GPCRs 都具有各自的结构特征, 而结构的特异性也就决定了功能上的独特性, 各族受体都具有各自特有的配体群一般认为 GPCRs 功能是通过其单体而实现的, 近年的研究表明 GPCRs 存在二聚体及多聚体形式, 特别对二聚体的研究得到广泛关注两个单体可能是共价连接 ( 例如二硫键 ) 也可能是非共价连接 ( 例如跨膜螺旋的疏水作用力 ), 或者两者兼而有之近来, 人们对 GPCRs 的二聚化功能研究取得了一定的进展, 主要有以下方面 :1 二聚化对受体转运起着作用 ;2 二聚化可以扩展药理多样性, 不同受体产生的异二聚体可能有着比单体更多的药理学功能 ;3 二聚化可以影响受体的活性和调控等 6 2) 与受体耦联的 G 蛋白的结构与分类 G 蛋白是一类与 GTP 或 GDP 结合的具有 GTP 酶活性位于细胞膜胞浆面的外周蛋白它由三个亚基组成, 分别是 α 亚基 (45kD) β 亚基 (35kD) γ 亚基 (7kD) 总分子质量为 100kD 左右 G 蛋白示意图 G 蛋白有两种构像, 一种是以 αβγ 三聚体存在并与 GDP 结合, 为非活化型 ; 另一种构象是 α 亚基与 GTP 结合并导致 βγ 二聚体的脱落, 此为活化型不同种类的 G 蛋白

3 有相应的基因编码, 在各种 G 蛋白亚基中,α 亚基差别最大, 常将其作为一个区别不同 G 蛋白的标志 G 蛋白有很多种, 常见的有激动型 G 蛋白 (Gs) 抑制型 G 蛋白 (Gi) 和磷脂酶 C 型 G 蛋白 (Gp) 不同的 G 蛋白能特异地将受体和与之相适应的效应酶耦联起来 1 G 蛋白在结构上尽管没有跨膜蛋白的特点, 但它们可以通过其亚基氨基酸残基的脂化修饰锚定在细胞膜上目前已把 G 蛋白结构氨基酸序列及进化的相似性与功能等结合起来作为分类的依据, 主要包括四类, 其中至少含有 21 种不同的 α 亚基 5 种不同的 β 亚基和 8 种 γ 亚基 6 3) G 蛋白耦联受体的信号转导机制 G 蛋白通过与受体的耦联, 在信息转导过程中常发挥着分子开关的作用其跨膜信号转导一般分为以下几步 :(1) 当外部没有信号或没有受外部刺激时, 受体不与配体结合,G 蛋白处于关闭 ( 失活 ) 状态, 以异源三聚体形式存在, 即 α 亚基与 GDP 紧密结合,βγ 亚基与 α 亚基 GDP 的结合较为疏松 ;(2) 当外部有信号时,G 蛋白受体与其相应的配体结合, 随之诱导 G 蛋白的 α 亚基构象变化, 并使 αβγ 三个亚基形成紧密结合的复合物, 从而使 GDP 与 GTP 交换, 但是与 GTP 的结合导致 α 亚基与 βγ 亚基分开,α 亚基被激活, 即处于所谓的开启状态, 随后作用于效应器, 产生细胞内信号并进行一系列的转导过程, 从而引起细胞的各种反应 (3)G 蛋白的 α 亚基具有 GDPase 的活性, 在 Mg2+ 存在的条件下可以水解 GTP,α 亚基与 GDP 复合物重新与 βγ 亚基结合, 使 G 蛋白失活, 处于关闭状态以上三个过程依次循环完成信号地传递 6 G 蛋白在信号转导的过程中主要发挥了分子开关作用与信号放大作用, 通过 G 蛋白的激活与失活的循环, 将信息精确无误地传到细胞并引起一系列的细胞内反应 4) G 蛋白主要的效应器及相关信息的转导途径介绍 ( 一 ) 腺苷酸环化酶 (AC) 系统腺苷酸环化酶系统主要介导 camp- 蛋白激酶 A 途径, 是激素调节物质代谢的主要途径胰高血糖素肾上腺素和促肾上腺皮质激素等与靶细胞质膜上的特异性受体结合, 形成激素受体复合物而激活受体活化的受体催化 G 蛋白形成 αs-gtp 释放的 αs-gtp 能激活腺苷酸环化酶, 催化 ATP 转化成 camp, 使细胞内 camp 浓度升高,cAMP 能进一步激活 PKA( 蛋白激酶 A),PKA 再通过一系列化学反应 ( 如磷酸化其他蛋白质的丝 / 苏氨酸 ) 将信号进一步传递, 达到信号转导的目的腺苷酸环化酶 (AC) 由 GS 激活而被 Gi 抑制这种环化酶的同工酶中,AC2 和 AC4 是被 Gβγ 和 Gα 亚基共同激活 ; AC1 型被 Gα 亚基激活而被 Gβγ 抑制, 因此不能被 G 蛋白活化 ; AC3,AC5,AC6 和 AC9 不能与 Gβγ 直接作用 6 ( 二 ) 磷脂酶 C(PLC) 系统是由 G 蛋白耦联受体介导的一个重要的信息转导途径促甲状腺素释放激素去甲肾上腺素和抗利尿激素等与靶细胞膜上特异性受体结合后, 活化的 G 蛋白直接作用于 PLCB, 经 PLCB 调节蛋白转导, 可激活磷脂酰肌醇特异性磷脂酶 C(PI-PLC), 后者催化膜内侧组分磷脂酰肌醇 4,5- 二磷酸 (PIP2) 水解产生肌醇三磷酸 ( IP3 ) 与二酯酰甘油 (DAG) 后两者都可作为第二信使发挥作用 DAG 生成后仍留在质膜上, 在磷脂酰丝氨酸和 Ca 离

4 子的配合下激活蛋白激酶 C(PKC), 蛋白激酶 C 也能通过磷酸化一系列靶蛋白的丝 / 苏氨酸残基来达到进一步转导信息的目的 ( 三 ) 相关离子通道的调节 GαS 亚基在重组系统中被证明可调节至少两种离子通道 : 即骨骼肌细胞中的 Ca 离子通道和心肌中的 Na 离子通道 ;Gαi 也能抑制 Ca 离子通道而激活 K 离子通道在心肌 K 离子通道的激活能力上 Gβγ 比 Gαi 更有效 6 通过 G 蛋白, 调节相关离子通道的开放来达到信息的转导也是 G 蛋白耦联受体介导的一种有效调控方式 5) G 蛋白耦联受体传导通路的研究展望近年来, 人们在 G 蛋白耦联受体传导通路的研究上取得了不少进展, 但是, 仍然存在很多机制上不清楚的地方, 主要有以下方面 : (1)GPCRs 显然不仅仅是简单的开关装置, 而是高度动态的结构, 处于非活性和活性构象的平衡之中, 那么 GPCRs 活化的具体机制是什么, 还有对 GPCRs 的各种调节机制特别是受体的失敏和内吞机制仍不十分清楚, 是今后的重要研究方向 7 ; (2) 在 G 蛋白的研究上也还存在着一些问题, 如 G 蛋白仅提供了不同的受体信号相互整合以及将不同的信号分送到不同的效应系统的最初机会, 不同的效应系统通过完全不同的方式传递信号, 诱发生理功能, 而有关效应系统之间的联系研究很少 ; 关于活化 G 蛋白和效应应答之间的联系, 目前了解得很少 ; 另外, 通过一些实验, 如 GTP 结合试验免疫反应分离纯化以及分子生物学和生理实验发现在植物中存在 G 蛋白的类似物, 但其结构是否与动物 G 蛋白相同还不清楚等 8 ; (3)G 蛋白在细胞内转导信息的过程中, 有很多的路径与相关的效应器, 对这些效应器作用机制仍然缺乏一个全面清晰的了解, 因此对具体作用机制的研究也是一个极为重要的方向 ( 三 ) 单个 α 螺旋受体这类受体主要有酪氨酸激酶受体型和非酪氨酸激酶受体型, 介导的传递途径包括体内传递信息的重要路径酪氨酸蛋白激酶体系等, 此处从略 ( 四 ) 具有鸟氨酸环化酶活性的受体 4.2 胞内受体胞内受体多为反式作用因子, 当与相应配体结合后, 能与 DNA 的顺式作用元件结合, 调节基因转录能与该型受体结合的信息物质有类固醇激素甲状腺激素和维甲酸等参考资料 [1] 生物化学, 周爱儒主编, 人民卫生出版社,P331 [2] 王宏光, 陈训如, 李开宗, 等. 肝癌细胞中血管内皮生长因子的内分泌及其意义. 中国癌症杂志,2004,14(2):157~160. [3] Ji TH et al. Diversity of receptor-ligand interactions[j]. J Biol Chem,1998, 273(28): [4] 赵玉华. G 蛋白耦联受体的研究进展. 国外医学分子生物学分册, 2002,24(5): 302.

5 [5] Gether U. Uncovering molecular mechanisms involved in activation of G protein-coupled receptors[j]. Endocrine Reviews, 2000, 21(1): 90. [6] 王竞鹏. G 蛋白 G 蛋白耦联受体及信号传导途径研究进展. 医学研究杂志, 2006, 35(8):92. [7] 段红英, 卢龙斗, 高武军. G 蛋白及其在细胞信号转导中的作用. 生物技术通报, 2002, 3: 11. [8] 潘国庆. G 蛋白耦联受体研究进展. 青海师范大学学报 ( 自然科学版 ), 2005,3: 57.

1. 细胞概述

1. 细胞概述第二节细胞通讯与信号传递 1 细胞通讯的一般过程信号分子的产生本节内容 : 信号分子细胞的通讯与细胞识别细胞识别 (Cell recognition) 信号传递受体蛋白信号传递网络信号转导 (Signal transduction) 胞内信号特定基因表达应答反应细胞通讯与信号传递引起的反应酶活性的变化基因表达的变化细胞骨架构型通透性的变化 DNA 合成活性的变化细胞死亡程序的变化等