通化东宝基本面分析专题报告大股东东宝实业集团重组人血清白蛋白项目作者 : 明月楼主雪球账号 :webjie

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1 通化东宝基本面分析专题报告大股东东宝实业集团重组人血清白蛋白项目作者 : 明月楼主雪球账号 :webjie

2 摘要研究报告从东宝实业集团投资 6 亿元的年产重组人血白蛋白 120 万瓶项目环评信息出发, 查询了国家版权局工商局等数据库, 披露了该项目研发人员, 核心专利, 重要文献, 上海安睿特生物医药科技有限公司和通化安睿特生物制药有限公司股权结构, 世界唯一注射级重组人血白蛋白上市及召回情况最后给出了该项目的模糊估值

3 目录 1 质疑项目概况研发现状三菱田边制药项目质疑项目发展释疑研发人员专利文献股权结构临床试验估值产品研究行业现状竞争格局行业特征市场容量模糊估值...25 附录 : 诺维信公司...27

4 1 质疑投资从质疑开始, 独立思考, 不盲从权威正如盲人摸象, 每个人从自己所处的角度了解的事实得出的结论都是真相, 但分歧巨大, 只有站在更高的维度, 纵览全局, 全面分析才能理清事实千里马常有而伯乐不常有, 答案就在那里, 缺乏只是发现的眼光事物不是一成不变的, 时间是检验一切的标准 1.1 项目概况通化东宝的投资者, 资深的小股东们都知道,2012 年 05 月 18 日中国吉林网刊登了发表在吉林日报上的一篇文章科学发展加快振兴全省各地认真贯彻落实省十次党代会精神, 文中提到目前, 东宝集团投资 6 亿元的年产重组人血白蛋白 120 万瓶项目和投资 4.03 亿元的基因重组人胰岛素注射剂三期工程等 10 多项生物制药项目, 已开工建设 ( 年 8 月 15 日, 环评爱好者网站发布了东宝实业集团有限公司通化生物科技园重组人血清白蛋白项目环评公示 ( 公示中披露的建设项目概况如下 : 本项目位于通化县快大茂镇东安村, 该项目总投资为万元, 项目占地面积 m2 生产规模为年产重组人血白蛋白注射剂 120 万瓶一石激起千层浪, 由于华北制药子公司在重组人血清白蛋白上已经研发十多年, 备受资本市场关注因此, 该项目立即引起了东宝股东们的兴趣, 随之而来的是强烈的质疑 1.2 研发现状通过查看华北制药重组人血清白蛋白研发的资料, 目前重组人血白蛋白产品主要分为三个等级 : 培养基级 ( 培养基级原则上不需审批, 但下游使用单位需报国家药监局备案 ), 药用辅料级 ( 临床试验不分期, 要求不少于 500 个病例 ), 药用注射级到目前为止国内尚无注射级重组人血清白蛋白的任何临床信息, 更不要说有产品上市, 而放眼全球, 当前竟然也没有产品正在销售的信息原来注射级重组人血清白蛋白药品研发和生产难度之高, 被称为代表当今生物制药大规模生产制造技术水平皇冠上的明珠

5 查看了一下近几年来重组人血白蛋白所有临床申请信息如下表所示 : 表 1 CFDA 重组人血白蛋白临床试验申请受理情况受理号适应症申报日期状态企业名称 CXFL 重组人血白蛋白, 药用辅料, 新药已完成华北制药股份有限公司 CXFL 重组人血白蛋白, 药用辅料, 新药已完成华北制药股份有限公司 CXSL 重组人血白蛋白治疗用生物制品, 新药已撤销浙江海正药业股份有限公司 CXFL 重组人血白蛋白, 药用辅料, 新药已撤销浙江海正药业股份有限公司 JXFL 重组人血白蛋白, 药用辅料, 新药在审评诺维信生物医药英国有限公司 CXFL 重组人血白蛋白, 药用辅料, 新药在审评浙江海正药业股份有限公司 CXSL 重组人血白蛋白, 治疗用生物制品, 新药在审评浙江海正药业股份有限公司 2015 年 3 月 30 日, 华北制药表示, 公司重组人血白蛋白安全性和耐受性临床试验已完成, 下一步将作为药用辅料与疫苗组合开展临床试验现在临床方案已基本完成, 即将启动临床, 预计能够在年底前完成临床试验国内研发时间最长的华北制药子公司仍然处于药用辅料级研发阶段海正药业基于重组人血白蛋白的复杂性, 经与相关专家反复讨论后, 为进一步降低临床使用风险, 拟提高质量标准, 于 2013 年已经主动撤审, 并组织相关研发人员对该产品进行深入研究和质量优化, 在 2015 年重新申报临床试验 1.3 三菱田边制药日本三菱田边制药株式会社于 1998 年在北海道千叶县投资建厂,2000 年完成, 总投资 1.34 亿美元,4 80 吨发酵罐, 全自动纯化流水线, 采用 GE 公司 StreamLine 固液分离系统,I 期年产 12.5 吨 (100 万瓶 )

6 2006 年, 日本绿十字株式会社与三菱制药整合,2007 年 10 月 1 日, 田边制药株式会社与三菱制药公司正式合并, 成为日本第六大制药公司目前, 田边三菱制药为三菱化学控股公司旗下子公司, 在去年的全球制药企业排名中位居第 31 位日本三菱田边制药株式会社 ( 原日本绿十字株式会社 ) 从 1992 年开始, 历经 15 年, 超过了 6000 例临床试验, 于 2008 年全球首次上市基因重组人血白蛋白 ( 商品名 MEDWAY ) 田边三菱制药和子公司在取得制剂批准之时, 由于篡改了实验数据等, 厚生劳动省根据药事法对两家公司下达了停止业务的命令被命令停止业务的位于大阪市的田边三菱制药和位于北海道千岁市的子公司 bipha 据厚生劳动省透露, 在申请批准制造和销售 2 家共同开发的人体血清白蛋白制剂 Medway 注射剂 ( 重组人血白蛋白注射剂 ) 时, 除篡改多项检查数据外, 还篡改了产品的质量管理数据 Medway 注射剂 ( 重组人血白蛋白注射剂 ) 于 2009 年 3 月自行召回厚生劳动省于 13 日以严重妨害医药品的安全性的原因, 向田边三菱制药和 bipha 公司下达了停止制造业务的命令作为与生命相关产业的医药品企业, 受到如此严重的行政处分, 深表歉意关于这次的行政处分,2 家公司在向患者和医疗相关人员道歉的同时, 还表示将努力防止再次发生同类事件和恢复信任公司官方报告 :Issue of the Exchange of Data for Medway Injections 公司官方报告数据造假并采取召回措施 : 项目质疑质疑观点 : 东宝实业集团不可能生产出注射级重组人血清白蛋白主要集中在以下几点 : 1) 人才谁研发了注射级重组人血清白蛋白? 东宝实业集团位于吉林省通化市通化县, 什么样的人能研发出具有世界级水平的药品?

7 2) 专利这么重大的发明, 不可能没有专利查询了中国专利数据库, 没有看到东宝实业集团及其子公司申请相关专利 3) 临床试验注射级是作为药品给病人使用, 不可能不经过临床试验但是查询中国临床试验数据库, 没有东宝实业集团及子公司临床试验登记记录因此, 有资深投资者钟兄笑称, 东宝集团的注射级重组人血清白蛋白项目就是一个世界级的笑话 1.5 项目发展 2013 年 6 月网上交流会, 将此问题向李聪总经理咨询时, 没有得到答复然而, 随着时间的推移, 东宝实业集团注射级重组人血清白蛋白项目的进展信息却越来越多 2014 年 5 月 18 日, 东宝实业集团有限公司又发布了招标工程项目编号为 : THXZB 的招标信息, 东宝实业集团有限公司通化生物科技园重组人血清白蛋白辅助设施建设项目, 计划开工日期为 2014 年 6 月 10 日, 计划竣工日期为 2014 年 10 月 31 日, 工期 144 日历天东宝集团网站发布的东宝集团召开 2015 年经济工作会议一文, ( 在谈到东宝的人血白蛋白以及人参产业时, 李总更是满怀信心, 目前这个产品已经被列入国家重大科技创新项目, 我们产品的纯度非常高, 今年有望进行工业化大生产, 并准备 5 年内将这个公司打造为一个上市公司 2015 年 5 月网上交流会, 针对此问题, 本人和其他投资者与管理层进行了沟通交流问 : 集团公司基因重组人血白蛋白究竟是培养基级还是药用辅料级, 注射级全世界还没有大规模工业化生产, 是否是公司自主研发? 这方面与重组人胰岛素有相同的核心技术吗? 是否要进行 1-3 期临床试验? 冷春生回答 : 集团研发的是注射级别的产品, 并拥有核心技术问 : 东宝集团召开 2015 年经济工作会议中提到人血白蛋白, 已经被列入国家重大科技创新项目, 产品的纯度非常高, 今年有望进行工业化大生产? 请问是基因重组人血白蛋白还是普通白蛋白? 没有临床试验就能生产? 冷春生回答 : 是重组白蛋白, 正在做临床前的工艺研究

8 花羽问 : 集团白蛋白是否己完成三期临床? 今年规模生产后是否考虑注入上市公司? 王君业回答 : 白蛋白还没有进入临床还没有计划注入上市公司 2015 年 5 月 19 日电话调研 : 问 : 基因重组人血白蛋白项目是不是走华北制药的路线, 从培养基级到药用辅料级再到注射级? 答 : 不是根据会议中的说法, 是直接用于危重病人等目前已经在申报注射级临床试验该项目也是自主研发, 历经多年不会注入的上市公司公司接待的调研人员对该项目也有质疑 2 释疑柠檬草兄不断的跟踪, 搜集资料终于从股权结构及专利检索为突破口, 揭开了东宝实业集团注射级重组人血清白蛋白项目的神秘面纱 2.1 研发人员关于基因重组人血清白蛋白项目的产业化迄今为止, 国内只有两个项目 1) 上海欣瑞特生物医药技术有限公司 2012 年 10 月 22 日中华人民共和国科学技术部网站刊发了题为注射级基因重组人血清白蛋白入孵上海张江的文章 ( 近日, 上海市生物医药科技产业促进中心签约上海欣瑞特生物医药技术有限公司, 在张江生物医药中试孵化基地正式启动注射级基因重组人血清白蛋白的产业化服务人血白蛋白是大宗临床一线用药在我国全年用量 ( 含进口量 ) 约在 200 至 250 吨, 随着人民生活水平的提高及国家对血液制品原料及生产的严格要求, 血浆供应量长期不足, 白蛋白市场的供需矛盾较为明显近年来, 利用基因重组技术生产人血清白蛋白替代血源产品的研究已成为一种国际性行业发展趋势, 特别是注射级重组人血清白蛋白药品生产项目, 被称为代表当今生物制药大规模生产制造技术水平皇冠上的明珠, 也是我国十二五生物医药产业重大专项计划中生产技术难度最高, 质量控制要求最高的重中之重技术产品目前国际上仅有日本三菱制药集团公司生产第一代重组白蛋白注射级产品

9 上海欣瑞特生物医药技术有限公司自主开发了生产基因重组白蛋白药品的新型高效表达菌株, 同时创新拥有了新型大规模化的高效高纯度纯化工艺新型特异性分析诊断技术等系列多项达到国际领先水平的产品生产独特新工艺与新检测方法, 自主开发成功纯度高达 % 的第二代重组白蛋白药物技术产品, 与日本已上市的第一代重组白蛋白药品相比, 在产品质量和安全性水平上实现了极大的突破 ( 实际超过日本药品的纯度达 10 倍以上, 大幅度领先于同类其它非药物产品的生产技术水平 ) 成为我国唯一承担国家十二五重大新药创制科技重大专项生物技术药三重 ( 重大产品重要需求重点问题 ) 中注射级重组人血白蛋白药品任务的企业上海市卫生局局长徐建光指出, 注射级基因重组白蛋白药品的中试孵化, 将加快基因重组白蛋白药品的产业化进程, 提升我国基因工程表达技术的创新药物水平, 实现基因工程发酵纯化和制剂生产规模化一体化的综合技术研究开发与产业化生产制造的创新应用, 填补我国目前对注射级基因重组白蛋白产品的重大技术空白, 带来生物医药领域的次技术革命同时将可以实现从产品源头上杜绝血浆白蛋白 ( 血液制品 ) 始终长期存在的病毒污染问题, 从根本上解决国内血液制品的短缺供应和必须长期依赖从国外进口的被动不利局面对有效保证人民群众的正常用药需求和安全用药水平, 保障国家的长期公共卫生战略安全和战备供应, 具有十分举足轻重的直接影响与深远意义上海市科委副主任徐祖信和上海市张江高新技术开发区常务副主任曹振全表示, 重组白蛋白产业化项目入孵张江, 充分证明了张江高新技术园区对高新企业的强劲引力, 同时, 一个已经具有明确的良好市场前景的国家重大新药创制专项的产业化, 也对实现上海生物医药产业创新驱动能级提升具有十分重要的示范意义, 希望签约各方协作创新, 共同发展, 使该项目能顺利推进 2) 武汉禾元生物科技有限公司 2014 年 2 月 14 日荆楚网刊登了 : 人造血清白蛋白今年将在光谷量产一文昨日, 楚天金报从总部位于光谷的武汉禾元生物科技有限公司 ( 简称 : 禾元生物 ) 获悉, 该公司研制的植物源重组人血清白蛋白, 已成功完成临床前的动物实验, 这意味着该产品离药物申报又近了一步, 产业化前景值得期待救命药今年可产 1 吨

10 不出意外的话, 杨代常和他的伙伴们离成功越来越近今年产量可以达到 1 吨谈及自己的宝贝, 已是花甲之年的杨代常显得有点激动, 目前, 正在积极向国家药监局申报药准字号就在不久前, 禾元生物和武汉大学联合申报的这项技术, 已荣获 2013 年度国家科学技术发明二等奖资料显示, 人血清白蛋白 (HSA) 是人体内一种重要的蛋白质, 被广泛地用于治疗失血创伤及烧伤等外科手术前后血浆容量不足引起的休克, 以及肾病综合征等引起的低蛋白血症, 在临床上被称为救命药我们提取的人血清白蛋白纯度达到六个 9 ( %), 已经达到医用级的标准指着一瓶样品, 杨代常告诉记者, 人血清白蛋白能大量补充战场外科手术以及意外事故中的大量失血国内一半需求靠进口技术背后是强大的现实需求国内人血清白蛋白一直是供不应求光谷生物城相关负责人告诉记者, 长期以来, 由于技术等方面原因, 人血清白蛋白一直只能从血液中提取如此一来, 如何量产就成为各国科学家关注的焦点历时 8 年, 禾元生物最终实现在水稻胚乳细胞中大规模生产重组人血清白蛋白的技术体系及其工艺流程, 一亩水稻提取量, 按照人均献血 200 毫升计算, 相当于 275 人据杨代常介绍, 通过自主研发的核心技术, 将水稻变成一座蛋白质生产工厂, 可以源源不断地生产和人体内完全一样的人血清白蛋白公开资料显示, 人血清白蛋白是全球使用量最大的血液制剂目前, 我国每年临床对人血清白蛋白的需求量在 210 吨左右, 其中有一半是依靠进口 2013 年 5 月 8 日武汉市环保局公示了武汉禾元生物科技有限公司的植物源重组人血清白蛋白研发基地项目租用武汉市东湖开发区高新大道 666 号 D3-2 栋, 项目总投资 :8000 万元, 总用地面积 m2, 总建筑面积 m2, 主要包括地上一栋地上 3 层的厂房及地下一层的辅助用房年产植物源重组人血清白蛋白 100ml/ 瓶 20 万瓶, 其中植物源重组人血清白蛋白含量为 5g/100ml 其中含植物源重组人血清白蛋白 1 吨

11 2.2 专利文献查询国家知识产权局中国专利信息数据库, 前述两家公司的专利信息如表 2 和表 3 所示表 2 上海安睿特生物医药科技有限公司专利公开 ( 公告 ) 号发明名称 IPC 分类号发明人摘要本发明涉及一种高效表达人血清白蛋白的方法本发明人在综合考虑各种影响表 CN A 一种高效表达人血清白蛋白的方法 C12N15/81; C12N15/14; C12R1/84; C07K14/765; C12N1/19 项炜 ; 孙九如 ; 陈忠 ; 达的因素后, 优化了人血清白蛋白 cdna 序列, 采用菜豆凝集素信号肽编码序列和人血清白蛋白信号肽编码序列构建成的人血清白蛋白表达盒, 表达人血清白蛋白本发明的方法大幅度地提高了蛋白表达的效率本发明的方法表达的蛋白接近天然, 且操作简单成本低廉本发明涉及一种高效表达人血清白蛋白 CN A 一种高效表达人血清白蛋白的方法 C12P21/02; C12R1/84; C12N1/19; C12N15/81 项炜 ; 孙九如 ; 朱威 ; 陈忠 ; 的方法本发明首次用两个不同类型的启动子在同一细胞内驱动表达人血清白蛋白, 大幅度地提高了蛋白表达的效率本发明的方法表达的蛋白接近天然, 且操作简单成本低廉本发明涉及一种纯化重组人血白蛋白 CN A 一种纯化重组人血白蛋白的方法 C07K14/765; C07K1/22; C07K1/16; C07K1/18; C07K1/20 项炜 ; 朱威 ; 陈忠 ; (rhsa) 的方法该方法包括将发酵液不经处理, 直接用扩张床阴离子柱一步层析达到固液分离浓缩和初步纯化的三个层析纯化作用再经过加热疏水层析阳离子交换超滤螯合沉淀等步骤获得超高纯度的重组人血白蛋白注 : 一种纯化重组人血白蛋白的方法, 原专利权人为 : 上海欣瑞特生物医药技术有限公司 ; 变更为 : 上海安睿特生物医药科技有限公司

12 表 3 武汉禾元生物科技有限公司专利公开号发明名称 IPC 分类号 C12N15/11; C12N15/27; C12N15/82; 一种转基 A01H1/00; 因水稻制剂 A61P7/00; CN1012 的制备方法 A61K36/ A 和用途 ; A61K9/20; A61K9/48; A61K9/14; A01H5/12 发明人杨代常摘要本发明公开了一种转基因水稻制剂的制备方法和用途, 其步骤是 :A. 水稻特异性启动子及信号肽的获得 ;B. 获得水稻遗传密码子的人 GM-CSF 基因 ;C. 水稻基因遗传转化和高表达转基因植株的筛选 ;D. 转基因水稻种子的加工一种转基因水稻种子作为制备治疗或预防白细胞减少症的的药物中的应用方法简单, 成本低廉, 安全性能好, 疗效好, 无副作用由于重组 rhgm-csf 在水稻米粉中储藏, 又是人类的主要食物, 制成的口服片剂不需要纯化步骤, 不含任何人类的病原菌和病毒, 安全可靠利用该片剂具有刺激白细胞增殖, 提高体内免疫能力, 恢复因癌症的化疗和放疗导致白细胞减少而引起的免疫能力下降的作用本发明提供了一种从转基因水稻中提取重组人血清白蛋白的方法, 包括步骤 :1) 将含有重组人血清白蛋白的稻米研磨至目, 与提取缓冲液按 1 5 混合, 在 55~ CN A CN B 一种从水稻种子中提取重组人血清白蛋白的方法 C07K14/765 杨代常 ; 何洋 ; 李光飞 ; 60 提取 1~3 小时, 得混合物 I; 所述提取缓冲液包含 10~30mM 磷酸盐缓冲液 10~20mM 醋酸钠 15~30mM 硫酸铵与 5~20mM 辛酸钠, 其 ph 为 6.5~8;2) 将混合物 I 的 ph 调节至 4.0~4.5, 室温沉淀 3~12 小时, 得混合物 II;3) 过滤混合物 II, 收集滤液, 获得含有高浓度重组人血清白蛋白的溶液所得溶液中重组人血清白蛋白的浓度可以达到 650~660μg/ml, 比改进前方法的提取量提高了 1.15 倍并且杂蛋白减少了 2.46 倍, 为下一步人血清白蛋白的纯化提供了基础本发明提供了一种从转基因水稻中分离纯化重组人血清 CN A 一种从水稻种子中分离纯化重组人血清白蛋白的方法 C07K14/765 ; C07K1/18 杨代常 ; 何洋 ; 李光飞白蛋白的方法, 依次包括步骤 :1) 将重组人血清白蛋白粗提取物进行阳离子交换层析, 得到初级产物 I;2) 将初级产物 I 进行阴离子交换层析, 得到中级产物 II;3) 将中级产物 II 进行疏水层析, 得到纯化的重组人血清白蛋白该方法成本低, 易于操作, 并且获得的 rhsa 达到 99% 以上的 HPLC 纯度本发明公开了一种分离纯化高纯度重组人血清白蛋白的 CN A 一种分离纯化高纯度重组人血清白蛋白的层析方法 C07K14/765 ; C07K1/18; C07K1/20 杨代常 ; 施波 ; 施倩妮 ; 欧吉权 ; 刘静茹层析方法, 包括将重组人血清白蛋白粗提取物经阳离子交换层析, 在缓冲液中加入乙醇以去除内毒素, 得到初级产物 I; 在结合条件下, 将初级产物 I 经阴离子 / 疏水复合填料的交换层析, 得到中级产物 II; 将中级产物 II 经疏水层析, 得到纯化的高纯度重组人血清白蛋白目标物用本发明的层析方法分离纯化后得到的重组人血清白蛋白纯度达 %, 内毒素含量达到我国药典规定的标准

13 华北制药集团新药研究开发有限责任公司, 任华景等, 在科技视界发表的论文重组人血白蛋白的纯化研究指出 : rhsa 的纯化不同于 phsa 等血浆蛋白及其它的重组蛋白, 主要在于 : 1) 纯化体系复杂 rhsa 是通过酵母发酵生产的, 由于发酵液中含有大量的酵母细胞组分和分泌物, 如蛋白酶, 杂蛋白, 脂肪酸, 核酸, 多糖, 色素, 热原物质等 [14] 另外如果不及时去除发酵液中的蛋白酶,rHSA 就会被降解终 ; 产物中如果含有酵母细胞组分, 哪怕只有很少很少的含量, 输入人体内转化为抗原, 对于这种不同物种之间的相互作用, 会对人体产生很大的危害 2) 常用剂量大, 纯度要求非常之高对于像疫苗这样需要微量输入的重组蛋白质来说, % 的纯度已经足够, 但对于 rhsa 达到这样的纯度程度还是不够的, 即使有很微量的有害杂质将可能产生致命的危险 3)HSA 单位成本低需求量大要想在市场上立足 rhsa 的成本必须低于 phsa 才行其中 rhsa 的纯化成本占生产总成本的大部分所以要实现大规模生产, 降低纯化成本是根本由此可见,rHSA 走向工业化并商业化的两大难点 -- 成本和质量 ( 即纯度 ) 将是对 rhsa 纯化技术需解决的问题上海安睿特生物医药科技有限公司, 项炜在中国输血杂志 2010 年 10 月第 23 卷第 10 期发表的重组人血白蛋白的产业化实现方法 rhsa 实现产业化的关键点和解决方法 1) 人血白蛋白的结构与生理药理特点决定了纯化的难度由于临床使用剂量为 (5 12.5)g/ 瓶, 远远大于所有的重组蛋白, 极其微量的百分比不纯物质, 在单一剂量中就是微克甚至毫克级的, 所以要求 rhsa 的纯度要大于 > % 白蛋白具有广泛的结合能力, 能结合许多内源性和外源性物质 ( 脂肪酸胆红素乙酰胆碱药物染料及金属离子等 ), 能结合大中小分子的化合物, 也能同难溶于水和溶于水的物质相结合, 具有重要的生理意义和临床意义白蛋白能与许多化合物结合, 白蛋白的广谱结合能力意味着白蛋白自身结合了在发酵和纯化过程中有可能出现的未知杂质这种结合分 2 个部分, 一个是范德华力的结合, 另一个是 HSA 存在的自由巯基结合的其他蛋白或自身的聚合体以往的重组蛋白发酵和纯化中考虑的提高宿主细胞的表达量和去除发酵

14 液中的有关杂质, 而 rhsa 不仅仅要去除发酵液中的有关杂质, 最难解决的是要去除 rhsa 结合和聚合的杂质这是贯穿 rhsa 发酵纯化工艺的核心要素 2)rHSA 发酵纯化的解决方案 rhsa 发酵纯化的难点在于结合和聚合的杂质在生产的实践中发现, 毕赤酵母产生的色素非常牢固地结合在 rhsa 上, 采用了各种方法都很难除去而难以检测的酵母小分子肽聚合 rhsa, 是影响纯度的检测不到的物质迄今为止, 国内申报辅料和培养基 rhsa 的颜色为深棕色, 也没有针对性去除酵母小分子肽聚合 rhsa 我们在吸收日本绿十字株式会社技术的基础上, 创新出一整套专利技术该技术从 4 个方面解决了这个问题首先, 从源头上解决问题, 改构毕赤酵母, 减少毕赤酵母分泌色素和杂质的量 ; 其次, 采用 25 低温发酵, 减少色素分泌和色素的结合能力 ; 第三, 在纯化中采用了半解聚与活性位点替换封闭法, 替换出色素和杂质, 封闭活性位点, 阻止杂质和色素的再次结合与聚合 ; 最后, 采用一种特殊的混合大孔树脂彻底清除极其微量的结合杂蛋白与色素, 该混合大孔树脂的特点是 rhsa 在通过一种大孔树脂表面时能够轻微解聚 rhsa, 另外几种大孔树脂将各种杂质 ( 色素微量酵母蛋白微量多糖类物质和金属离子 ) 牢牢地吸附住 3) 质控是 rhsa 成功上市的关键因素由于 rhsa 对纯度要求的特殊性, 质控的分析方法是 rhsa 合格产品的关键因素日本上市产品的质量标准如下 : ( 以 250 m g / m l 为浓度为准 ) 色度 A 3 50 / A 280 < ( ); 宿主蛋白含量 EIA 测定, 检测出宿主蛋白 < 0. 1 n g / m l; 多糖含量 ( 结合 ) < 1 n g / m l ( C o n A 亲和色谱法 ); 多糖含量 ( 游离 ) < 1 μ g / m l ( 硫酸苯酚法 ); 宿主残留 D N A 4p g; 脂肪酸 0. 1 m o l / m o lrhsa 在 rhsa 的质量标准中最难分析的是酵母宿主蛋白, 目前国内申报 rhsa 分析使用的是美国 Cygnus 公司的 PichiaPastorisHCPELISAkit, 其检测限是 0.1ng/ml 但是 Cygnus 的抗原是混合毕赤酵母, 并非 rhsa 的专属毕赤酵母, 其检测的结果在检测限附近没有意义我们研制的双抗 EIA 专属毕赤酵母的分析检测限是 0.1ng/ml, 已经符合日本上市产品的要求, 但是我们考虑到即使在 0.1ng/ml 也不能完全满足 rhsa 的纯度要求, 换句话说, 纯度在 % 的产品在临床中仍然会出现少量的发热皮疹等过敏症状为此, 我们发明了适配子法分析 rhsa 杂质, 一次性分析出所有 DNA 糖类和宿主蛋白等杂质该方法不仅仅将杂质的检测限提高到 0.01ng/m l, 而且还能分析出这些杂质的种类, 关键是包括

15 了对动物不产生抗原性的物质 (EIA 分析不出的物质 ) 采用我们发明的方法, 进一步提高了日本 rhsa 的质量标准, 这将在临床中大大减少副作用的发生, 增加安全性 4) 日本规模生产 rhsa 的特点日本三菱田边制药株式会社于 1998 年在北海道千叶县投资建厂,2000 年完成, 总投资 1.34 亿美元,4 80 吨发酵罐, 全自动纯化流水线, 采用 GE 公司 Streamline 固液分离系统,I 期年产 12.5 吨 ( 100 万瓶 ) 5) 国内外 rhsa 研究的进展除了日本三菱田边制药株式会社已经上市 rhsa 注射液以外, 英国的诺维信公司已经上市了酿酒酵母 rhsa 的培养基级辅料级和人干细胞培养级 3 个产品日本的血清疗法研究所的 rhsa 进入 II 期临床国内华药的研究进度较快, 已经申报培养基级和辅料级的 rhsa(cxfl , CXFL 重组人血白蛋白药用辅料新药 ), 并在石家庄开发区建设了年产 15 吨规模的生产线海正制药的速度较慢, 预计在 2012 年申报培养基级和辅料级的 rhsa 华药和海正等企业未能注册注射用的 rhsa 的原因就是没有解决如上所述的关键性技术 6) 结论 rhsa 是重组蛋白生产中最难产业化的产品, 其难点涉及到上游构建发酵纯化分析以及规模生产的方法等等上海安睿特生物医药科技有限公司融入了最新的科技手段, 创新出一套完整的自有知识产权的生产制造 rhsa 的产业化方法, 该方法不仅仅提高了注射用 rhsa 的产品质量, 还使得产品的成本控制在 10 元人民币 /g 以下 ( 包括了折旧和生产成本等 ) 在近期内实现注射用 rhsa 的产业化 2.3 股权结构上海欣瑞特生物医药技术有限公司将专利变更至上海安睿特生物医药科技有限公司, 二者是何关系? 与东宝实业集团之间又有何关系? 经过仔细分析工商登记数据库中的股权信息股权结构如下图 :

16 陈统辉陈忠出资 1 万出资 100 万中国医疗器械有限公司上海万特医药科技有限公司注册资本万 131 万 1129 万上海医药血液技术产业发展有限公司注册资本万徐敏 40 万 70 万邱澄 90 万上海沸亚医药科技有限公司注册资本万查锡明 250 万杨维平 700 万 6360 万 ( 货币知识产权 ) 15 万陈忠合计持有 87% 股权东宝实业集团有限公司上海安睿特生物医药科技有限公司 ( 专利权 ) 注册资本 7325 万出资比例未披露 4500 万 ( 知识产权 ) 杨芳 1000 万 ( 实缴 500 万 ) 北京希力药业有限公司 500 万 ( 实缴 200 万 ) 陈洪波 1000 万 ( 实缴 500 万 ) 通化安睿特生物制药有限公司注册资本万上海欣瑞特生物医药技术有限公司注册资本 7000 万图 1 通化安睿特生物制药有限公司 ( 注册资本 7 亿元 ) 股权结构图注 : 东宝实业集团有限公司出资比例未披露, 有消息称出资比例 >50%, 有待进一步确认表 4 通化安睿特生物制药有限公司主要人员信息序号姓名职务序号姓名职务 1 程建秋董事长 2 程春红董事 3 冷春生董事 4 曹福波监事 5 杨维平董事 6 项炜其他人员 7 颜晓文董事 8 陈忠董事

一盘棋两个眼就活了, 重大生物新药研发的两个关键点就是研发和工艺上海安睿特生物医药科技有限公司研发出纯度高达 99.

4 临床试验回到 2012 年东宝实业集团开工建设的基因重组人血清白蛋白项目, 现在不难理解该项目的建设就是为了临床试验的需要药品注册管理办法 ( 试行 ) 规定临床试验用药物应当在符合 GMP 的车间制备, 制备过程应严格遵循 GMP 的要求但在具体执行过程中, 对尚未取得 GMP 认证证书的车间是否符合

17 一盘棋两个眼就活了, 重大生物新药研发的两个关键点就是研发和工艺上海安睿特生物医药科技有限公司研发出纯度高达 % 的注射级基因重组人血清白蛋白而东宝实业集团则具有吨级大规模发酵工艺技术, 其子公司通化东宝具有 3 吨级的基因重组人胰岛素大规模工业化量产技术冷春生项炜通化东宝与甘李药业合作也是采取这一模式所以, 东宝实业集团的规划是五年内再打造一个上市公司 2.4 临床试验回到 2012 年东宝实业集团开工建设的基因重组人血清白蛋白项目, 现在不难理解该项目的建设就是为了临床试验的需要药品注册管理办法 ( 试行 ) 规定临床试验用药物应当在符合 GMP 的车间制备, 制备过程应严格遵循 GMP 的要求但在具体执行过程中, 对尚未取得 GMP 认证证书的车间是否符合 GMP 要求难以确认, 不同生产企业和个人的理解有偏差, 考虑到创新药早期临床试验的制备规模较小, 建议对创新药早期临床试验药物和其他阶段临床试验用药物制备车间的 GMP 资质要求分类管理 : 表 5 临床试验生产车间 GMP 资质要求不同注册类别及研究阶段生产车间 GMP 资质要求临床试验用药物创新药 Ⅰ 期 Ⅱ 期临床试验创新药 Ⅲ 期及其他新药注册类别的确证期临床试验至少在符合 GMP 条件的车间制备 1) 在取得 GMP 认证证书的生产车间制备 ; 2) 新开办企业新建车间和新建生产线的, 可在符合 GMP 条件的生产车间制备

仿制药普通改剂型品种的临床试验在取得 GMP 认证证书的生产车间制备 ; Ⅳ 期临床试验及上市后临床评价在取得 GMP 认证证书的生产车间制备 ; 进口注册临床试验生产车间符合生产商所在国的 GMP 要求 3 估值对于基因重组人血清白蛋白项目的估值, 还需要回到源头, 分析现有产品的特点, 供求状况, 市场容量, 竞争格局, 行业特点, 发展趋势等 3.

18 仿制药普通改剂型品种的临床试验在取得 GMP 认证证书的生产车间制备 ; Ⅳ 期临床试验及上市后临床评价在取得 GMP 认证证书的生产车间制备 ; 进口注册临床试验生产车间符合生产商所在国的 GMP 要求 3 估值对于基因重组人血清白蛋白项目的估值, 还需要回到源头, 分析现有产品的特点, 供求状况, 市场容量, 竞争格局, 行业特点, 发展趋势等 3.1 产品研究人血清白蛋白 (Human Serum Albumin, 简称 HSA) 是人血浆中的蛋白质, 其非糖基化的单链多肽包含 585 个氨基酸, 分子量为 66kD 在血浆中其浓度为 42g/L, 约占血浆总蛋白的 60% 在体液中人血清白蛋白可以运输脂肪酸胆色素氨基酸类固醇激素金属离子和许多治疗分子等 : 同时维持血液正常的渗透压在临床上人血清白蛋白可用于治疗休克与烧伤, 用于补充因手术意外事故或大出血所致的血液丢失, 也可以作为血浆增容剂适用于癌症化疗或放疗患者低蛋白血症烧伤失血创伤引起的休克, 肝病糖尿病患者, 可用于心肺分流术血液透析的辅助治疗和成人呼吸窘迫综合症人体血液主要由血浆 (50%) 红细胞(42%) 白细胞和血小板(8%) 三大部分组成, 其中血浆组成部分包括水 (90%) 蛋白质(7%) 糖类电解质(3%) 血液制品是从血浆中 7% 的蛋白质分离提纯而成的物质, 其成分主要包括 : 白蛋白 (60%) 免疫球蛋白(15%) 凝血因子(<1%) 其他蛋白成分(24%)

19 按照功能和结构的不同, 血液制品可分为白蛋白免疫球蛋白和凝血因子等三大类产品白蛋白是血浆中含量最多的蛋白, 也是目前国内用量最大的血液制品, 广泛用于肿瘤肝病糖尿病等患者, 由于多种原因, 国内白蛋白一度严重紧缺, 被称为黄金救命药 ; 免疫球蛋白主要指血液中原有的免疫球蛋白和接受特异免疫原刺激产生的特异性免疫球蛋白, 多用于免疫性疾病的治疗和传染性疾病的被动免疫和治疗等, 特异性免疫球蛋白的种类有越来越多的趋势 ; 凝血因子在血液中含量最少, 凝血因子类产品主要用于止血, 提取难度较大, 目前国内只有部分企业能从血液中提取凝血因子类产品人源白蛋白制品的缺点主要集中在以下 2 个方面 : 1) 产量低, 价格高鉴于人血大量供应有困难, 所以产量无法大规模提高, 无法完全满足市场需求 ; 2 ) 血源污染与之相比, 采用基因工程生产出来的人血清白蛋白 ( 重组人血清白蛋白,recombin ant HSA,rHSA) 除了生物活性可以与人源白蛋白相同, 还具有可以大规模生产, 产品不会受病原体的污染等优点所以,rHSA 的市场前景将十分广阔 3.2 行业现状由于国家从 2001 年起不再新批血制品企业, 血制品企业牌照成为稀缺资源, 国家对血液制品行业高度监管, 不断提高行业进入门槛, 加之血液制品需求量快速增长, 血液制品行业维持较高的景气度, 使得血制品供需日益紧张国内虽有 33 家血液制品生产企业, 但仅有 20 多家正常生产批签发, 且血制品行业是限制外资投资领域, 目前仅允许人血白蛋白和重组人凝血因子进口, 竞争压力不大, 与欧美发达国家相比, 人均消费量有巨大提升空间, 随着人民生活水平的提高和医疗水平的发展, 使得医生临床用药习惯逐步发生改变, 血制品消费结构性调整推动行业发展血制品行业始终处于供不求应状态, 但受到价格管制, 以及近年来采浆成本上升, 挤压了企业利润若药品价格改革方案推出发改委放开价格管制, 血液制品企业将直接获益近年来, 随着医疗水平的提高和医疗保障体系的完善, 血液制品的临床使用量不断增加, 市场容量呈现不断增长的态势, 目前我国人均血液制品用量仍远低于国际水平, 特别是静注人免疫球蛋白和凝血因子类产品人均使用量与国外有较大差距 WFH 调研的数据显示 : 高收入国家, 居民人均使用量超过 4IU; 而中低收入国家, 由于国家财力和个人收入较低, 凝血因子类产品供应受限, 居民人均使用量低于 0.5IU,

20 根据我们测算 :2010 年中国人均使用量约为 0.16IU,2013 年约为 0.22IU 按 2014 年批签发数据测算, 国内静丙消费量 13.6g/1000 人, 远低于欧美发达国家水平 (>100g/1000 人 ) 随着人民生活水平的提高及老龄化的趋势, 未来血液制品的需求量仍将保持持续稳定增长然而受制于浆站数量与血浆采集量的限制, 我国血液制品存在巨大的市场缺口, 目前整个行业投浆量为 5000 多吨 / 年的水平, 市场需求缺口巨大, 产品供不应求成就了血液制品较高的景气度同时, 企业可通过投入资源, 研发产品, 提高血浆利用率等扩大经营杠杆, 未来在市场需求, 价格调整和经营杠杆放大的多重作用下, 血制品企业将以更好的现金流支持企业的发展壮大 1) 国际市场概况国外血液制品行业集中度非常高, 属于寡头垄断的产业格局, 全球原来最早的血液制品行业有 102 家企业, 随着世界范围内政府和民众对血液制品安全性的重视程度不断提高, 各国政府对血液制品行业的监管逐步加强, 加上企业的兼并重组行动升级, 目前全球仅剩下不到 20 家企业 ( 不含中国 ), 其中美国 5 家, 欧洲 8 家, 而贝林百特拜耳基立福奥克特珐玛几家大型企业的产品就占了血液制品市场份额的 80%-85% 2) 国际市场容量得益于产品安全性提高技术进步和人口老龄化等多种因素,2005 年来血液制品全球市场呈现供需两旺的良好态势,2008 年市场总规模约 69 亿美元, 供给与需求呈双增长, 需求增长略快于供给目前血液制品主要市场仍为美国和欧洲, 但中国巴西等发展中国家在过去几年的进口成为白蛋白和凝血因子 Ⅷ 增长的主要推动力, 预计未来全球血液制品市场仍将保持良好发展态势 3) 国际市场产品销售结构目前, 国际血液制品市场年投浆量 30,000 吨左右, 所生产的产品中凝血因子类产品占主导地位, 按产值比例计算约占 50% 左右, 其余为免疫球蛋白和人血白蛋白, 约各占 25% 的比例 4) 国内市场近年来, 我国血液制品行业的销售收入总体保持较快增长趋势, 受国家对血液制品行业进行整顿等因素的影响,2007 年行业增长速度有所下降, 全行业实现销售收入

21 50.00 亿元, 同比增长为 14.16%;2008 年和 2009 年全行业平稳增长,2009 年全行业实现销售收入亿元在投浆量方面,2006 年以前我国血液制品行业的投浆量保持较快增长趋势, 当年投浆量达到历史高点 4,687 吨由于受浆站转制以及卫生部要求浆站进行 GMP 认证等因素的影响,2007 年一大批浆站处于停产或半停产的整顿状态, 导致当年血浆采集量大幅下降, 同比下降幅度约为 40% 2008 年, 一批经过规范的浆站开始投入使用, 加上原有浆站采浆能力的恢复, 采浆量同比增加了 20% 左右, 但由于受强制检疫期制度的影响, 当年投浆量只有 2,500 吨左右 2009 年投浆量恢复增长, 预计年能保持 15% 左右的增长率, 呈现持续增长趋势, 预计到 2012 年恢复到 2006 年的水平, 但市场上血液制品仍将处于供不应求的状态 5) 国内市场消费结构世界各国由于经济科技等方面的实力不同, 在血液制品的用药结构及水平上表现不同目前, 国际市场上凝血因子类产品已经进入用药主流, 其次是免疫球蛋白和人血白蛋白 ; 而在我国, 人血白蛋白仍居于主导地位, 其次才是免疫球蛋白和凝血因子类产品, 近几年虽然已经发生明显变化, 但与成熟市场的血液制品市场构成差别仍然很大按产值比例计算, 我国目前人血白蛋白免疫球蛋白和凝血因子所占的比例分别约为 50% 42% 和 8% 原料血浆的限制在短期内难以得到根本的改善, 血液制品供给难以大幅增长目前, 我国主要血液制品人血白蛋白和静注人免疫球蛋白的分离技术已经较为成熟,1 吨血浆平均大约可得到 2,500 瓶白蛋白和 1,700 瓶静注人免疫球蛋白, 提升空间有限, 血液制品的产量基本受制于投浆量, 而投浆量又受制于单采血浆站的数量和供血浆者的数量等因素基于保障血液制品安全的考虑, 我国对单采血浆站的管理越来越严格, 对新设浆站设定了严格的要求和条件, 新建单采血浆站的难度很大, 浆站数量增长十分缓慢浆站转制完成以后,2008 年全国浆站数量约为 140 余家, 截止目前全国浆站数量只有 144 家, 近年来新批浆站数量很少人血白蛋白保持平稳增长目前我国血液制品中人血白蛋白仍然占据重要地位, 原因主要有两个方面, 其一是刚性需求, 由于我国是肝病大国, 治疗肝炎需要使用白蛋白, 因而相当一段时间内人血白蛋白需求将持续旺盛 ; 其二人血白蛋白现已成为临床上不可缺少的品种, 随着医疗技

22 术水平的进一步提高, 外科手术水平的发展, 人血白蛋白适用范围还将逐步扩大, 进而推动人血白蛋白平稳增长 3.3 竞争格局自 2001 年起, 为了规范血液制品行业的无序竞争, 国家不再审批新的血液制品企业, 大大提高了血液制品行业的行政进入壁垒目前, 我国共有血液制品生产企业 32 家, 分布在全国 25 个省正常生产的仅 20 余家, 行业集中度不断提高 1) 行业来自国外企业的竞争压力不大在人血白蛋白方面, 由于国外原料血浆来源较为充足并且利用率较高, 且主流产品是静注人免疫球蛋白和凝血因子类产品, 因而人血白蛋白的售价较国内产品便宜或者基本相当, 人血白蛋白的进口在一定程度上压制了国产白蛋白的价格目前进口的人血白蛋白约占我国目前人血白蛋白批签发量的 40% 左右, 近年来占有率趋于稳定, 目前国内人血白蛋白需求依然旺盛, 对国产人血白蛋白仍然存在较大的需求 2) 国内血液制品企业竞争概况以中国生物华兰生物天坛生物上海莱士和四川蜀阳等为代表的企业浆站数量多, 投浆量大, 产品线较为丰富 ; 而以博雅生物等为代表的企业所拥有的浆站数量和产品线也比较多, 并且部分企业在所在区域还拥有浆源垄断优势, 在产品供不应求的大背景下, 这类公司目前经营状况也比较好, 发展进入良性循环 ; 另外的十余家企业则产品线较为单一, 浆站数量很少, 目前经营状况一般, 发展前景的不确定性相对较大中国生物 (CBPO) 控股山东泰邦生物贵阳黔峰生物, 参股西安回天等三个血液制品企业, 拥有 15 个单采血浆站华兰生物是国内血液制品企业中产品线最全综合利用率较高的企业目前拥有的产品品种是国内血液制品企业中最多的, 达到 11 个品种, 血浆综合利用率较高, 公司较大的血浆规模保证了产品较高的毛利率, 具有较强的市场竞争力其目前拥有 13 个单采血浆站, 是目前国内血液制品行业的龙头企业博雅生物目前全资控股 8 个单采血浆站公司完成海康生物 32% 股权收购的项目截至报告期末, 海康生物拥有 2 个单采血浆站我国血液制品行业起步较晚, 由于禁止设立新的血液制品企业, 国内的血液制品企业数量一直保持在 30 家左右, 单采血浆站数量在 150 家左右当前我国的血浆年需求

23 量约为 8000 吨,2013 年, 国内预计采浆在 4500 吨左右, 仍然存在 3500 吨的缺口近几年, 行业存量企业不断通过兼并收购行为抢占资源, 如天坛生物 (SH ) 收购成都蓉生 ; 甚至部分外行企业则直接收购血液制品企业进入, 如人福医药 (SH ) 收购中原瑞德沃生生物 (SZ ) 收购河北大安 2013 年, 血液制品企业并购愈演愈烈, 收购价格迭创新高, 上海莱士 (SZ ) 以 18 亿元的价格收购郑州邦和, 动态市盈率达倍, 创出行业新高表 6 血制品公司营业收入情况公司项目上海莱士人血白蛋白 504,649, ,163, ,536, 单采血浆站 28 家, 毛利率 37.14% 华兰生物人血白蛋白 435,461, ,944, ,050, 单采血浆站 16 家, 毛利率 60.75% 博雅生物人血白蛋白 129,549, ,915, ,140, 单采血浆站 8 家, 毛利率 53.49% 单采血浆站 16 家, 毛利率 51.63% 天坛生物 2009 年 11 月收购的成都血液制品 ( 分蓉生该公司目前共有 16 产品中未单 533,207, ,645, ,087, 个单采浆站, 独列出人血 2009 年总投浆量约为 260 白蛋白 ) 吨左右, 设计产能约为 700 吨左右, 目前能生产 7 种产品中国生物制品有限公司四川远大蜀阳药业股份有限公司 2009 年 12 月在纳斯达克交易所上市, 股票代码 CBPO, 控股山东泰邦贵阳黔峰和参股西安回天该公司目前共拥有 13 家单采血浆站,2009 年总投浆量在 560 吨左右, 设计产能为 1,300 吨左右, 目前能生产 6 种产品成立于 1985 年, 目前拥有单采浆站有 10 个,2009 年总投浆量约为 260 吨左右, 目前能生产 8 种产品 3.4 行业特征 1) 行业的现有技术水平目前国内外血液制品的生产大部分使用低温乙醇法对血浆进行分离得到各种不同蛋白组份, 经过后续工序提纯得到产成品国内外血液制品企业之间技术水平的差异主要体现在工艺控制和质量控制等方面, 不同的生产厂商, 其产成品种类以及成品收得率

24 有所不同相对于国外血液制品企业, 国内企业主要技术差距在于血浆提纯水平和综合利用水平较低 ; 其次, 国外血液制品企业基因工程重组血液制品开发比较成熟, 而国内企业尚未有成熟产品国外血液制品厂家一般可从血浆中提取 15 种以上血液制品, 血液制品巨头的分离能力能达到种国内厂商在技术方面相对落后, 目前最多能够提取的产品种类为 11 种, 较多企业只能分离 3-4 种产品 2) 行业的技术发展趋势目前, 国际血液制品巨头不断调整产业布局, 并加大新产品开发力度, 主要集中在特殊免疫球蛋白类和特殊凝血因子类产品方面, 同时加大对重组血液制品的开发重组血液制品是指通过基因工程手段将编码血浆蛋白的基因转入工程细胞株中表达生产的非血源性血液制品由于重组血液制品并非源于采集的血浆, 因而使用重组血液制品时感染病原微生物的可能性将大大降低 ; 而对于生产企业而言, 重组血液制品可以使生产企业在相关产品上摆脱对于血浆的依赖, 有效降低行业波动性, 获得稳定的利润来源国内企业目前的研发主要集中在如何提高血浆提纯水平和综合利用水平上, 因为在血液制品行业有一条很简单的逻辑产品线越丰富利润率越高, 生产血液制品的原料都是同一批血浆, 因而如果能从同一批血浆中提取更多种产品就能够有效地摊薄成本 3.5 市场容量查看博雅生物招股说明书根据国家规定, 血液制品在销售前均需取得批签发合格证, 因而批签发情况基本能代表血液制品的销售情况,2009 年公司主要产品的销售情况和当年全行业产品的批签发情况如下表所示 : 表年博雅生物的国内市场占有率情况产品国内总签发量 ( 万本公司销售量 ( 万占比瓶 ) 瓶 ) 人血白蛋白 1, % 静注人免疫球蛋白 % 人纤维蛋白原 % 查看博雅生物年年报

25 表年博雅生物产品批签发数量如下产品 2014 年数量合计 ( 瓶 ) 2013 人血白蛋白 485, ,128 静注人免疫球蛋白 208, ,539 查看相关报道 : 2013 年中国人血白蛋白进口态势预测一文 : 文中预计 2012 年 1-9 月中国人血白蛋白批签发量 1600 万瓶左右中国青年网刊发发改委药价管制 6 月放开药价改革仍面临多道坎 : 中商情报网发布的年中国血液制品行业研究报告指出, 由于中国血液制品市场需求旺盛,2013 年中国进口人血白蛋白批签发总量达到 1439 万瓶 ( 折合 10g/ 瓶 ), 同比增长 24.1%, 占同期人血白蛋白批签发总量的 53.4%(2012 年为 45.3%) 简单测算,2013 年我国人血白蛋白总需求为 :2694 万瓶 ( 折合 10g/ 瓶 ), 每瓶价格 450 元计算, 整个市场容量为 121 亿元血制品行业仍为供不应求的状况, 自 2015 年 6 月 1 日起价格取消管制后, 血制品的价格将稳定增长, 若价格更低的重组人血白蛋白的上市也会带来需求的增长 3.6 模糊估值 2015 年 06 月 05 日吉林日报报道 : 东宝实业集团基因重组人血清白蛋白项目设计能力为年产重组人血清白蛋白注射剂 120 万瓶占地面积 17.8 万平方米, 主要建设生产厂房综合办公楼以及相关附属

26 配套设施, 购进设备 460 台 ( 套 ) 总投资 6.1 亿元, 达产后预计年实现销售收入 9.6 亿元, 利润 3.38 亿元, 增值税及营业税金 1.48 亿元 2015 年 06 月 18 日吉林日报报道 : 239fb209f4 总投资 6.1 亿元的通化东宝生物科技园, 集科研中心中试基地生产车间药材种植和有机农业研究基地等 12 个单体建筑于一体, 项目设计年产重组人血清白蛋白注射剂 120 万瓶, 野山参培植根 30 吨, 项目达产后, 年可实现销售收入 50 亿元, 利税 20 亿元, 企业资产将突破百亿元, 形成再造一个东宝的喜人效能, 上缴利税也会再造一个通化县财政收入表年血制品上市公司市值公司 2015 年 6 月 18 日市值 ( 亿人民币 ) 上海莱士 831 华兰生物 310 博雅生物 86 天坛生物 228 泰邦生物 180 ( 中国生物制品有限公司 ) 2014 年博雅生物人血白蛋白销量为 48 万瓶, 营业收入 1.3 亿元公司实现营业总收入 437,792, 元, 较上年同期增长 78.49% ; 实现营业利润 129,392, 元, 较上年同期增长 37.90%; 实现归属于上市公司股东的净利润为 104,179, 元, 较上年同期增长 26.43% 若通化安睿特生物制药有限公司 120 万瓶全部销售, 按照每瓶 450 元, 则营业收入可达 5.4 亿元, 净利润 1.5 亿元左右, 则可比市值可以达到 90 亿元, 东宝实业集团占通化安睿特生物制药有限公司股权达到 50%, 则为 45 亿元

27 附录 : 诺维信公司诺维信公司是全球工业酶制剂和微生物制剂的主导企业, 拥有超过 40% 的世界市场份额 2001 年, 诺维信公司从丹麦著名的制药公司诺和诺德公司分离出来 ;2004 年, 诺维信公司全球销售收入达到 10 亿美金, 业务遍及 130 个国家迄今为止, 诺维信已经连续五年名列道琼斯可持续发展指数全球和欧洲医药 / 生物技术板块企业可持续发展第一名诺维信拥有 4,000 多项有效专利正在申请的专利和专利许可在研发工作中, 诺维信运用了传统微生物学现代生物化学和分子生物学领域的多项先进核心技术, 包括表达克隆重组技术蛋白工程和高通量筛选技术等, 力争为广大客户提供所需的各种酶类诺维信是丹麦在华最大投资企业之一, 自 1994 年起累计投资 2 亿美元, 在天津经济技术开发区建立了全球酶制剂生产基地, 在北京中关村科技园区设立了中国首家外资生物技术研发中心此外, 诺维信在江苏太仓建立了苏州宏达制酶有限公司 ; 在沈阳设立了微生物生产基地 ; 销售网络遍及全国 2000 年 : 诺维信与诺和诺德公司分立 2001 年 : 诺维信收购位于美国弗吉尼亚州的 Sybron 生化公司, 现为诺维信生物公司 2002 年 : 收购美国 George A. Jeffreys 公司和 Interbio 发酵公司此举加强了诺维信在工业微生物领域的地位这两家公司均归入诺维信生物公司 2002 年 : 诺维信收购瑞典 BioGaia 发酵公司 -- 现为诺维信生物制药公司此举标志着诺维信进军医药领域的第一步 2003 年 : 诺维信收购 Semco Bioscience 公司, 将其并入诺维信生物公司, 拓展微生物领域市场 2003 年 : 诺维信公司收购美国 Roots 公司, 拓展微生物制剂在草坪养护中的应用

2003 年 : 诺维信沈阳生物加工有限公司经过投资和改造, 成为诺维信生物公司在中国和亚太地区的微生物产品生产基地 2004 年 3 月 31 日诺维信推出去渍酶 Stainzyme, 可以在低温洗涤条件下去除不同污渍 2005 年 : 诺维信推出新型洗涤剂酶 Polarzyme, 在低温洗涤时表现卓越 2005 年 : 诺维信率先发现新型抗微生物肽 Plectasin,

28 2003 年 : 诺维信沈阳生物加工有限公司经过投资和改造, 成为诺维信生物公司在中国和亚太地区的微生物产品生产基地 2004 年 3 月 31 日诺维信推出去渍酶 Stainzyme, 可以在低温洗涤条件下去除不同污渍 2005 年 : 诺维信推出新型洗涤剂酶 Polarzyme, 在低温洗涤时表现卓越 2005 年 : 诺维信率先发现新型抗微生物肽 Plectasin, 可有效杀灭对传统抗生素耐药的感染性细菌 2005 年 10 月 13 日出版的科学期刊自然发布了这一突破性研究成果 2006 年 : 诺维信收购英国 Delta 生物技术公司, 掌握开发重组人血清蛋白 (rhsa) 作为细胞培养介质的重要专有技术 2006 年 : 诺维信推出新型强效酶 Liquanase, 可在低温条件下去除干燥血迹 2006 年 : 诺维信推出新型烘焙用脂肪酶 Lipopan Xtra, 适用于短时面包发酵工艺, 可取代化学成分的乳化剂, 降低面包生产成本 2006 年 : 诺维信收购澳大利亚 GroPep 生物技术有限公司, 继续拓展生物医药成分领域 2007 年 : 诺维信推出用于酿造工业的啤酒过滤酶 Ultraflo Max, 可通过降低麦芽汁浓度, 提升啤酒过滤效果, 降低成本明月楼主

23 国药准字 S 长春生物制品研究所国药准字 S 华兰生物工程 ( 苏州 ) 有限公司国药准字 S 南京华辰生物工程有限公司国药准字 S 河南省

23 国药准字 S 长春生物制品研究所国药准字 S 华兰生物工程 ( 苏州 ) 有限公司国药准字 S 南京华辰生物工程有限公司国药准字 S 河南省人血白蛋白来源 : 国药准字查询网网址 : https://www.yaozui.com/yaopin/791-renxiebaidanbai 剂型类别规格注射剂生物制品 2g/ 瓶 (10%,20ml) 批准文号 188 个 ID 批准文号厂家批准日期 1 国药准字 S20171002 华兰生物工程重庆有限公司 2017-05-17 2 国药准字 S20163004 武汉中原瑞德生物制品有限责任公司

通化东宝基本面分析专题报告 大股东东宝实业集团 重组人血清白蛋白项目 作者 : 明月楼主 雪球账号 :webjie

通化东宝基本面分析专题报告大股东东宝实业集团重组人血清白蛋白项目作者 : 明月楼主雪球账号 :webjie